Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico )

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1 Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico ) Questo CD contiene files riguardanti argomenti selezionati delle lezioni del corso di Farmacologia Generale e Farmacoterapia I. Si raccomanda agli studenti (come più volte sottolineato durante le lezioni) di usare questo materiale solo come aiuto/guida alla preparazione del relativo esame di Farmacologia Generale e Farmacoterapia I. Si rammenta, infatti, che l USO dei TESTI di Farmacologia consigliati (ad esclusiva scelta dello studente) è indispensabile per una corretta, utile e più facile preparazione della materia. Si precisa che il programma completo per la preparazione dell esame è sempre reperibile presso la segreteria della Sezione di Farmacologia. Gli studenti sono tenuti a svolgere tutti gli argomenti indicati nel programma anche se non compresi nel materiale didattico utilizzato a lezione. Infine, si mettono in guardia gli studenti dall uso di fotocopie di materiale didattico (presunte stampe delle lezioni contenute nel cd) ABUSIVAMENTE vendute presso le copisterie. Le figure utilizzate nelle lezioni sono quelle dei libri di testo consigliati o sono immagini copyright-free da siti web specializzati

2 ANTIARITMICI Farmaci utilizzati per trattare i disturbi del ritmo cardiaco e prevenire le ricorrenze aritmiche ARITMIE CARDIACHE Gravità Sede d insorgenza Tipo di alterazione Grado di compromissione della funzionalità cardiaca Cause Ischemia Valvulopatie Alterazioni neuroumorali o metaboliche Farmaci Congenite

3 Aritmie atriali * Fibrillazione atriale * Flutter atriale Extrasistolia atriale (Contrazione atriale prematura) Malattia del nodo del seno Aritmia sinusale Tachicardia sinusale * Tachicardia sopraventricolare (tachicardia atriale parossistica) Sindrome di Wolff-Parkinson-White (WPW) Aritmie ventricolari Battito ventricolare prematuro * Tachicardia ventricolare * Fibrillazione ventricolare * Richiedono TRATTAMENTO

4 FARMACI ANTIARITMICI Farmaci usati nel trattamento acuto e/o cronico di stati aritmici severi Numerosi ed ampi trials clinici ne hanno evidenziato i limiti e la pericolosità Diverse catagorie Utilizzazione empirica Numerose interazioni Efficacia non prevedibile e soggetta a variazioni individuali (nella fibrillazione atriale tra il 30 ed il 60%) Effetti pro-aritmici? Rapporto rischio/beneficio

5 Classificazione dei Farmaci Antiaritmici (Vaughan-Williams) Classe I: Bloccanti canale del Na Classe IA: Chinidina, Procainamide, Disopiramide Riduzione Vmax ed aumento durata PdA Classe IB: Lidocaina, Mexiletina, Tocainide, Moricizina Vmax invariata e riduzione durata PdA Classe IC: Flecainide, Propafenone Moderata riduzione Vmax, marcato rallentamento velocità di conduzione, allungamento del periodo refrattario Classe II: Beta Bloccanti: Propranololo, Metoprololo, Atenololo... Classe III: Bloccanti del canale del K + con rallentamento della ripolarizzazione Sotalolo, Amiodarone, Bretilio, Ibutilide, Dofetilide Classe IV: Calcio antagonisti: Verapamile e Diltiazem

6 FARMACI ANTIARITMICI: come agiscono? ARITMIA Farmaci antiaritmici Alterazione del PA cardiaco e dei parametri elettrofisiologici Alterazione funzione di: Canali ionici Trasportatori Recettori

7 Potenziale d azione cardiaco fase 1 fase 2 fase 0 fase 3 fase 4

8 POTENZIALE D AZIONE CARDIACO Le diverse correnti sono sostenute da specifici canali ionici diversamente espressi nei diversi distretti cardiaci

9 Potenziale d azione cardiaco Cellulare-specifico Propagazione dipendente dal raggiungimento del potenziale soglia Facilitata attraverso movimento ionico via gap junctions Risposte lente: nodi SA e AV Risposte rapide: fibre atriali, ventricolari e di Purkinje

10 ACCOPPIAMENTO ECCITO-CONTRATTILE NEL CARDIOMIOCITA L ingresso di calcio innesca il rilascio di calcio e la contrazione. La durata del potenziale d azione, definita principalmente dal plateau, regola il periodo refrattario della membrana durante la contrazione del cardiomiocita, impedendo che il muscolo cardiaco vada incontro ad una contrazione tetanica

11 Regolazione nervosa autonoma Sistema nervoso simpatico: Diversi recettori adrenergici sono espressi a livello cardiaco ma quelli che svolgono un ruolo fondamentale sono i Recettori b1 espressi a livello nodo SA e AV: la loro attivazione determina: Fosforilazione e attivazione canali al calcio L-type: Aumento ICa e della forza contrazione Attivazione If (corrente pace-maker) effetto batmotropo e cronotropo + Effetti su altre correnti (INa; ICl; IK.) Sistema parasimpatico: recettore muscarinico M2 (atrii) accoppiato ad una Gk che attiva direttamente un canale al potassio (IK Ach ) : iperpolarizzazione e accorciamento PA. Inibizione adenilato ciclasi via Gi: effetti opposti alla stimolazione adrenergica Recettore purinergico: A1 attivato da adenosina. Attiva la stessa Gk del recettore M2. Attiva corrente al potassio IK Ado

12 Parametri elettrofisiologici 1) Frequenza: Cellule batti-impulsi (pace-maker) Fase 4 e correnti If Potenziale di membrana Disponibilità dei canali del calcio di tipo L (recupero dall inattivazione)

13 Parametri elettrofisiologici 1) Frequenza: Cellule batti-impulsi (pace-maker) Fase 4 e correnti If Potenziale di membrana Disponibilità dei canali del Ca 2+ di tipo L (recupero dall inattivazione) 2) Responsività: Vmax fase 0 Potenziale di membrana che regola la disponibilità dei canali del Na + attivabili Il blocco dei canali al sodio riduce la responsività

14 Parametri elettrofisiologici 1) Frequenza: Cellule batti-impulsi (pace-maker) Fase 4 e correnti If Potenziale di membrana Disponibilità dei canali del Ca 2+ di tipo L (recupero dall inattivazione) 2) Responsività: Vmax fase 0 Potenziale di membrana che regola la disponibilità dei canali del Na + attivabili 3) Refrattarietà: Durata del Potenziale d azione Attività dei canali al potassio e recupero dall inattivazione dei canali al Ca 2+ (L) e al Na +

15 Parametri elettrofisiologici 1) Frequenza: Cellule batti-impulsi (pace-maker) Fase 4 e correnti If Potenziale di membrana Disponibilità dei canali del Ca 2+ di tipo L (recupero dall inattivazione) 2) Responsività: Vmax fase 0 Potenziale di membrana che regola la disponibilità dei canali del Na + attivabili 3) Refrattarietà: Durata del Potenziale d azione Attività dei canali al potassio e recupero dall inattivazione dei canali al Ca 2+ (L) e al Na + 4) Conduzione: velocità di propagazione del PA risultato dei fenomeni precedenti

16 Parametri elettrofisiologici 1) Frequenza: Cellule batti-impulsi (pace-maker) Fase 4 e correnti If Potenziale di membrana Disponibilità dei canali del Ca 2+ di tipo L (recupero dall inattivazione) 2) Responsività: Vmax fase 0 Potenziale di membrana che regola la disponibilità dei canali del Na + attivabili 3) Refrattarietà: Durata del Potenziale d azione Attività dei canali al potassio e recupero dall inattivazione dei canali al Ca 2+ (L) e al Na + 4) Conduzione: velocità di propagazione del PA risultato dei fenomeni precedenti Alterazione parametri Aritmia Effetto antiaritmico farmaci

17 FARMACI ANTIARTIMICI Alterazione parametri elettrofisiologici Frequenza Responsività Refrattarietà Conduzione Sede aritmia Tessuto miocardico sano Effetto terapeutico Effetto proaritmico Identificare i parametri vulnerabili che consentano un azione selettiva sul tessuto aritmico

18 Meccanismi cellulari aritmie cardiache Alterato automatismo Alterata conduzione Alterazioni ritmo tessuto nodale Aritmie da rientro Comparsa di automatismo anomalo Focus ectopico Attività innescata

19 Alterazioni nella formazione dell impulso Si verificano a livello cellulare Divisi in anormale automatismo e attività innescata (triggered activity) Tipica delle cellule che mostrano automatismo SA, AV node e fascio Hispurkinje (fase 4) In cellule di lavoro in seguito a depolarizzazione (ischemia) Esempi, tachicardia atriale, aritmie ventricolari post-infartuali, extrasistoli Parametri vulnerabili: RPM, If, correnti depolarizzanti

20 Attività triggered Oscillazioni del potenziale di membrana indotte da un precedente potenziale d azione Post-depolarizzazioni precoci EAD: durante la fase 3 Sindrome del tratto QT lungo (LQTS) acquisita o congenita Parametro vulnerabile durata PA Possono causare aritmie ventricolari severe torsades des pointes Post-depolarizzazioni tardive DAD: durante la fase 4 Instabilità del potenziale di membrana dovuto ad accumulo di calcio citosolico Tossicità da digitale, ischemia, etc Parametro vulnerabile Ca 2+ overload

21 Sindrome del tratto QT lungo normale LQT LQTS Congenite: Mutazioni dei geni che codificano per canali ionici Mutazioni in tre canali al potassio cardiaci (KCNQ1 [LQT1], HERG [LQT2], KCNJ2 [Kir2.1, LQT7]), Mutazioni in due regolatori di canali al potassio (KCNE1 [mink, LQT5], KCNE2 [MIRP1, LQT6]), Mutazione del gene del canale al sodio (SCN5A [LQT3]) Mutazioni del gene coinvolto del signaling intracellulare del calcio (ankyrin-b gene [LQT4]). Le mutazioni nei 7 dei geni LQT sono responsabili di circa il 60% delle forme note di LQTS.

22 Sindrome del tratto QT lungo Può essere causata da farmaci/condizioni metaboliche che riducono le correnti al potassio

23 Sindrome del tratto QT lungo Roden JCI 2005

24 Aritmie da rientro: Alterazioni della conduzione Si verifica a livello multicellulare o in strutture organizzate Difetto di conduzione (Blocco AV, Blocco sinusale) Formazione di un circuito di rientro Fibrillazione atriale, flutter, tachicardia polimorfa, tachicardia da rientro Parametri vulnerabili: eccitabilità, conduzione e periodo refrattario

25 Meccanismo aritmia Parametro vulnerabile Correnti ioniche AUTOMATISMO Esaltato fase 4 I f, I CaT, I CaL, I KAch Anormale RPM, fase 4 I Ki, I KAch, I f, I CaL, I Na Attività innescata Ead durata AP I K depolarizzazione I CaL, I Na DAD [Ca 2+ ] i I CaL, I Na depolarizzazione CONDUZIONE Aritmie da rientro Conduzione I Na, I K, I CaL Periodo refrattario

26 Classificazione dei Farmaci Antiaritmici (Vaugahn-Williams) Classe I: Bloccanti canale del Na Classe IA: Chinidina, Procainamide, Disopiramide Riduzione Vmax ed aumento durata PdA Classe IB: Lidocaina, Mexiletina, Tocainide, Moricizina Vmax invariata e riduzione durata PdA Classe IC: Flecainide, Propafenone Moderata riduzione Vmax, marcato rallentamento velocità di conduzione, allungamento del periodo refrattario Classe II: Beta Bloccanti: Propranololo, Metoprololo, Atenololo... Classe III: Bloccanti del canale del K + con rallentamento della ripolarizzazione Sotalolo, Amiodarone, Bretilio, Ibutilide, Dofetilide Classe IV: Calcio antagonisti: Verapamile e Diltiazem

27 Classificazione dei farmaci Anti-aritmici secondo VAUGHAN WILLIAMS

28 Bersagli: parametri vulnerabili Meccanismi d Azione degli Antiaritmici Obiettivi: Ridurre l anormale automatismo Prevenire l attività innescata Modificare la conduzione Prolungare il periodo refrattario

29 Classe I: Bloccanti del canale del Sodio IA Chinidina Procainamide Disopiramide IB Lidocaina Mexiletina Tocainide Fenitoina Moricizina IC Flecainide Propafenone Encainide EFFETTI ELETTROFISIOLOGICI ED ANTIARITMICI Rallentano la conduzione (IC>IA>IB) Deprimono l automatismo I farmaci della classe IC prolungano il periodo refrattario senza prolungare PA I farmaci della classe IA bloccano diversi tipi di canali al potassio e prolungano AP (aumento periodo refrattario relativo) Utili per le aritmie da rientro nel tessuto cardiaco sodio-dipendente

30 Classe I: Bloccanti del canale del Sodio Meccanismo d azione: Blocco stato-dipendente del canale rapido del Na+ voltaggio-dipendente La conduzione del PA è bloccata con efficacia maggiore ad elevate frequenze cardiache (blocco uso-dipendente e/o in presenza di depolarizzazione di membrana Selettività d azione sul tessuto aritmico Meccanismo complesso dovuto a: 1) Interazione farmaco-canale stato-dipendente 2) Accessibilità del sito di legame stato-dipendente

31 Classe I: Bloccanti del canale del Sodio Il sito di legame per I farmaci che bloccano I canali del sodio (farmaci ad attività anestetico-locale) si trova sul segmento S6 del dominio 4 Due aminoacidi aromatici Phe e Tyr sono direttamente coinvolti nel legame

32 Classe I: Bloccanti del canale del Sodio 1) MECCANISMO DI BLOCCO USO-DIPENDENTE: TEORIA DEL RECETTORE MODULATO Il recettore è parte integrante della proteina canale e cambia conformazione durante i cambiamenti di stato del canale, modificando la sua affinità per il farmaco Il farmaco si lega con maggiore affinità al canale quando questo si trova nello stato aperto o chiuso. Sul tessuto tachiartitmico o depolarizzato il canale si trova negli stati di massima affinità e questo spiega la maggiore potenza (comportamento uso-dipendente)

33 MECCANISMO DI BLOCCO USO-DIPENDENTE: TEORIA DEL RECETTORE MODULATO Il farmaco si lega al canale con affinità variabile in relazione agli stati conformazionali del canale stesso

34 2) TEORIA DEL RECETTORE PROTETTO CARATTERISTICHE CHIMICO-FISICHE ED ACCESSO AL RECETTORE DRUG DRUG + Ammine basiche Il farmaco può arrivare al sito attraverso: VIA IDROFOBA (membrana) oppure VIA IDROFILA (canale aperto dal lato intracellulare). La VIA IDROFOBA sarà sempre disponibile per i farmaci liposolubili e/o non ionizzati, la VIA IDROFILA sarà disponibile, durante le aperture del canale, per i farmaci idrofili o ionizzati. In questo caso la quantità di farmaco che arriva al canale dipenderà dal numero di aperture del canale DRUG + DRUG +

35 2) TEORIA DEL RECETTORE PROTETTO CARATTERISTICHE CHIMICO-FISICHE ED ACCESSO AL RECETTORE

36 LEGAME (stato A e I) EQUILIBRIO DINAMICO DISSOCIAZIONE (stato R) t costante di tempo di recupero dal blocco I farmaci di classe I si caratterizzano per la diversa affinità per il canale al sodio che può essere quantificata dal tempo necessario affinchè il canale legato possa recuperare dall inattivazione e quindi dal blocco, durante il passaggio da I ad R (durante l intervallo diastolico) IB t < 1s IA 1s < t <10s IC t > 10s I farmaci della classe IB determinano un blocco uso dipendente solo ad elevate frequenze cardiache A I R A I R A I R % blocco canali Na classe Ib classe Ia classe Ic

37 EFFETTI ELETTROFISIOLOGICI CLASSE I IA: OPEN CHANNEL BLOCKERS Intermedia velocità di dissociazione Vmax Correnti al potassio (IKr, IKs, Ito, IKi) Correnti al Calcio (ICaL) Antagonismo recettori M Antagonismo recettori a (ipotensione) Durata PA Refrattarietà Frequenza (+/-) conduzione IB: INACTIVATED CHANNEL BLOCKERS Rapida velocità dissociazione Vmax a potenziali depolarizzati INa plateau Correnti al Potassio (IKATP) (tessuti ischemici) Durata PA Refrattarietà Conduzione Tessuti ischemici IC: OPEN CHANNEL BLOCKERS Lenta velocità dissociazione ( Vmax) Stabilizzano il canale nello stato inattivato Refrattarietà Conduzione

38 USI CLINICI CLASSE I Post-depolarizzazioni precoci e tardive (IB) LQT3: mexiletina DAD da digitale: Lidocaina e.v. Aritmie da rientro causano blocco bidirezionale conduzione refrattarietà Atriali (fibrillazione e flutter) : IA e IC Ventricolari (fibrillazione, flutter, etc): IA,B e C Tachicardie ventricolari da Infarto Chirurgia a cuore aperto Riperfusione LIDOCAINA e.v.

39 EFFETTI COLLATERALI CLASSE I CARDIACI Insufficienza cardiaca (IA e C) Intervallo QT e torsioni di punta (2-8%) (IA) Aritmie da rientro (IC) Blocco conduzione AV (IC) Tachicardie ventricolari (IA) (effetto su sistema autonomo) effetti digitale (chinidina) Trials clinici CAST I e II : mortalità improvvisa post-infarto in pazienti trattati con IC SNC: Confusione, atassia, tremori, convulsioni (IB) Effetti ematologici: Tocainide- Fenitoina- Chinidina Effetti anticolinergici: Chinidina e disopiramide Effetti G.I.: Mexiletina- Tocainide Chinidina (30-50%) Sindrome lupoide: Procainamide (25-50% Cinconismo: Chinidina Ipotensione: Chinidina

40 FARMACOCINETICA CLASSE I Buona biodisponibilità per via orale tranne: Lidocaina Moricizina Metabolismo di 1 passaggio epatico Propafenone Metabolismo epatico a prodotti inattivi tranne: Procainamide N-acetilprocainamide (acecainide t1/2 10h) (t1/2 3-4h) Blocca canali K + Propafenone 5-OH propafenone Chinidina 3-OH chinidina Emivita: varia 120 min lidocaina h flecainde 7-42 h fenitoina Eliminazione Epatica e renale

41 Classe II: b-bloccanti Attivazione recettore b1 determina (via Gs e PKA) correnti Ca 2+ di tipo L If (corrente pace-maker) IK e Ito (correnti di ripolarizzazione) Effetti più marcati a livello dei nodi SA e AV FREQUENZA FORZA DI CONTRAZIONE I farmaci b-bloccanti si oppongono alle azioni cardiache delle catecolamine mediante la loro azione di antagonisti o agonisti parziali sui recettori b-adrenergici

42 Classe II: b-bloccanti Aselettivi (blocco recettori b1 e b2) Selettivi (blocco recettori b1) Inderal Lopresor Seloken Atenololo Visken Prent Sectral a e b bloccante: antiipertensivo

43 b-bloccanti: effetti farmacologici b1 b2 Carteololo: antiglaucoma

44 b-bloccanti: proprietà ancillari Attività simpaticomimetica intrinseca (ISA) Liposolubilità Azione su altri recettori Pindololo Carteololo (collirio) Oxprenololo Acebutololo (s) Propranololo Timololo Pindololo Metoprololo (s) Acebutololo (s) a e b1 bloccanti Labetalolo Carvedilolo Agonismo parziale b2 Celiprololo Minore rischio asma Minore depressione funzione cardiaca Maggiori effetti SNC Maggiore vasodilatazione Uso: antiipertensivi e antianginosi Azione anesteticolocale Propranololo Oxprenololo Acebutololo (s) Potenziamento azione antiaritmica??

45 Condizioni fisio-patologiche indotte da catecolamine Rischio di torsioni di punta Post-depolarizzazioni precoci (correnti depolarizzanti durante periodo refrattario relativo) Soggetti affetti da sindrome del tratto QT lungo Aritmie da post-depolarizzazioni tardive Aumento del calcio citosolico Crisi anginose Aumento di richiesta di O 2 per lavoro cardiaco durante stress ed attività fisica Aritmie da ipokaliemia Stress ed ischemia captazione K + nel muscolo scheletrico via b2

46 Aritmie da ipokaliemia Meccanismi multipli sia acuti che cronici e più severi in pazienti cardiopatici o in associazione a farmaci Osadchii, Fundamental and Clinical Pharmacology 2009

47 Aselettivi b-bloccanti: Antiaritmici (classe II) ed Antianginosi Propranololo Timololo Selettivi Effetti terapeutici ed usi clinici Atenololo Esmololo Acebutololo frequenza conduzione AV refrattarietà nodo AV ingresso di calcio post-depolarizzazioni ipokaliemia frequenza inotropismo pressione arteriosa Aritmie da rientro: tachicardia parossistica sopraventricolare, fibrillazione e flutter atriale Extrasistoli, tachicardie ventricolari; Sindrome da QT lungo congenito (stress fisico ed emotivo) richiesta O 2 in angina da sforzo (associati a nitrati e/o calcio antagonisti) b-bloccanti ed infarto del miocardio Infarto acuto: rischio di fibrillazione recidive angina Post-infarto: mortalità re-infarto

48 b-bloccanti EFFETTI COLLATERALI Crisi ipotensive Blocco AV o asistolia Inotropismo Asma (aselettivi) trigliceridi e HDL colesterolo (effetto su b3?) sintomi ipoglicemia Sindrome sospensione (up-regulation recettoriale) Effetti su SNC (affaticamento, disturbi del sonno, riduzione della libido, depressione) Controindicazioni Disfunzione del tessuto nodale Bradicardia (conduzione AV compromessa) Scompenso cardiaco Feocromocitoma (prevalenza del tono a adrenergico) Diabete Pazienti maschi giovani Pazienti anziani razza nera

49 b-bloccanti: Farmacocinetica T 1/2 : Propranololo 1-6 h Nadololo h

50 CLASSE III FARMACI CHE PROLUNGANO LA RIPOLARIZZAZIONE Blocco canali al potassio + altre azioni Sotalolo, Ibutilide, Dofetilide: inibizione I Kr Amiodarone: inibizione I Kr e I Ks Prolungamento Durata PA e aumento periodo refrattario Altri effetti: Sotalolo: beta-bloccante Amiodarone ha anche azioni della classe I, II, IV

51 Classe III: Bloccanti canali al potassio Gli effetti antiaritmici sono principalmente dovuti al rallentamento della conduzione per prolungamento del periodo refrattario L uso di questa classe è limitato alle artimie più severe dagli effetti proaritmici: prolungamento del tratto QT e rischio di torsioni di punta I bloccanti I Kr mostrano reverse use dependence (blocco delle correnti maggiore a basse frequenze cardiache) Elevato rischio di torsioni di punta (8%) Amiodarone meno pro-aritmico, forse per maggiore azione su I Ks e per azioni su altri canali

52 Classe III: Amiodarone Meccanismo d azione complesso che comprende effetti di tutte le quattro classi di antiaritmici Canali al potassio (Ik; Ito, Iki) Canali del sodio (Ib) Canali del Calcio (ICaL) recettori a e b (antagonismo non competitivo) Effetti elettrofisiologici Durata PA periodo refrattario effettivo frequenza conduzione Ampio spettro d azione antiaritmica e limitata incidenza di effetti pro-aritmici

53 Effetti collaterali Classe III: Amiodarone Severi e ad elevata incidenza ( ~ 80%) Tempo e Dose dipendenti (n.s. vs placebo a 300 mg/die) Fibrosi polmonare Epatopatia (> enzimi epatici) Cutanei (fotosensibilizzazione, colorazione bluastra) Microdepositi corneali Ipertiroidismo (1-2%) ipotiroidismo (2-4%) Disturbi gastroenterici Effetti SNC Bradiaritmie Tachiaritmie (eff. proaritmico raro)

54 Farmacocinetica Biodisponibilità: 40-70% Metabolismo epatico / Metabolita attivo: desetilamiodarone Accumulo in polmoni, fegato, tess. adiposo, cute, cornea... Concentrazione miocardica = volte quella plasmatica senza rapporti precisi tra di loro Eliminazione in due fasi: 50% del farmaco eliminato dai tessuti meglio perfusi entro 5-10 gg dalla sospensione gg. dagli altri tessuti Classe III: Amiodarone Posologia Per os Dose di carico: AMIODARIZZAZIONE mg/die x 1-3 settimane + Dose di mantenimento 300 mg/die aritmie severe < 200 mg /die Controlli ogni 1-3 gg. dell ECG nelle prime settimane /(ospedalizzazione) In assenza di carico: steady state in 256 gg! Per via e.v mg/kg in min + infusione continua

55 Classe III: Amiodarone USI CLINICI Tutte le tachiaritmie sopra- e ventricolari Cardioversione e profilassi delle recidive Prevenzione della morte improvvisa (effetto antifibrillatorio) Cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva Postinfarto (pz. non beta bloccati) (Insufficienza cardiaca) Cardiomiopatia dilatativa idiopatica (?) Nuovo derivato: DRONEDARONE L assenza di atomi di Iodio riduce i rischi di tossicità tiroidea Maggiore idrofilia e minore accumulo tissutale USI CLINICI: fibrillazione atriale N.B. rischi torsione di punta diarrea maggiore incidenza di recidive

56 Classe III: Sotalolo Canali al Potassio recettori b adrenergici: enantiomero L(-) (non selettivo) Effetti elettrofisiologici Automatismo Conduzione AV Inotropismo Durata PA Refrattarietà Effetti collaterali Torsioni di punta ( mortalità trial clinico) Crisi asmatiche Vasospasmo Classe III: altri farmaci Bretilio: blocco canali al potassio + ricaptazione na vescicole Ibutilide: blocco canali al potassio + correnti lente del sodio Tedisamil: blocco di diversi canali al potassio (IK, Ito, IKATP, IKur)

57 Classe IV: Calcio antagonisti Farmaci utilizzati clinicamente per il trattamento di diverse patologie cardio-vascolari: Ipertensione essenziale Aritmie cardiache Angina pectoris Efficaci inoltre per: Disturbi vascolari periferici Emicrania Deficit neurologici da ischemia Epilessie

58 Classificazione dei canali del calcio Alta soglia e cinetica lenta Bassa soglia e cinetica rapida

59 Canali del calcio voltaggio dipendenti R A I Cinetiche voltaggio e tempo dipendenti

60 STRUTTURE CHIMICHE DEI CALCIO ANTAGONISTI Fenilalchilamine Verapamil Diidropiridine Nifedipina Benzotiazepine Diltiazem I calcio-antagonisti hanno proprietà diverse che influenzano il profilo terapeutico: Si legano a siti distinti sulla subunità a1 Determinano il blocco del canale mediante meccanismi differenti Hanno diversa tessuto-selettività

61 Classe IV: Calcio antagonisti Tessuto-selettività Verapamil e Diltiazem : stessa affinità canali L del calcio di cuore e vasi Diidropiridine: maggiore selettività su canali vasali Nifedipina 10:1 Nicardipina Nitrendipina Felodipina 100:1 Nisoldipina 1000:1 La selettività vascolare può essere dovuta a: Differenze nella subunità a1 Differenze nel potenziale di membrana (più depolarizzato nella cellula muscolare liscia vasale)

62 Classe IV: Calcio antagonisti Siti di legame per i farmaci Fenilalchilamine Sito di legame sul segmento S6 del dominio 4: Accesso dal lato citoplasmatico quando il canale si apre ext int IV Ver III IV Nif Diidropiridine Sito di legame esterno sempre accessibile al farmaco ext int

63 Meccanismi di blocco del canale Classe IV: Calcio antagonisti Teoria del recettore modulato: affinità farmaco recettore dipendente dallo stato del canale A R Diidropiridine: Blocco voltaggio-dipendente Maggiore a potenziali depolarizzati Affinità per il canale inattivato I Verapamil > Diltiazem: Blocco frequenza-dipendente Maggiore durante depolarizzazioni a frequenze elevate Accesso al sito di legame quando il canale è aperto Rallentamento del recupero (tempo dipendente del canale dallo stato inattivato)

64 Classe IV: Calcio antagonisti A livello del tessuto nodale le risposte lente sono sostenute da correnti di calcio RITMO, VELOCITA DI CONDUZIONE e REFRATTARIETA sono regolati dal Recupero tempo dipendente del canale del Calcio dall inattivazione A livello delle fibre atriali e ventricolari i canali di tipo L regolano la durata del plateau e la quantità di calcio per la contrazione

65 Classe IV: Calcio antagonisti VERAPAMIL e DILTIAZEM Grazie alla capacità di determinare: Blocco frequenza-dipendente Rallentamento del recupero del canale dall inattivazione CRONOTROPISMO CONDUZIONE AV inotropismo USI CLINICI Aritmie da rientro Tachicardia parossistica sopraventricolare Flutter e fibrillazione atriale ( ritmo ventricolare) Post-depolarizzazioni tardive (meno)

66 Classe IV: Calcio antagonisti Effetti collaterali Insufficienza cardiaca congestizia Edemi periferici Blocco AV, asistolia (specie se associati a digossina) Ipotensione Tosse Stipsi Farmacocinetica Emivita circa 5h Biodisponibilità orale 20-40% Effetto di primo passaggio epatico Norverapamil Attivo T1/2 10 h Escrezione epatica (diltiazem) renale (verapamil) Deacetildiltiazem Attivo con lunga emivita Possibile saturazione enzimi metabolismo epatico in terapie croniche

67 Farmaci antiaritmici nuovi e/o non classificati secondo Vaughan Williams Ivabradina Atropina Adrenalina Isoproterenolo Digossina Adenosina Cloruro di calcio Cloruro di Magnesio Angina pectoris cronica (e tachicardia) Bradicardia del nodo del seno Arresto cardiaco Blocco cardiaco Fibrillazione atriale rapida Tachicardia sopraventricolare Tachicardia ventricolare da iperkaliemia Fibrillazione ventricolare, tossicità da digitale

68 Bloccanti corrente If: nuovi anti-ischemici ed antiaritmici Corrente If (funny) sostenuta da canali cationici HCN (K+ e Na+ ) che si attivano a potenziali inferiori di -45 mv HCN4 e HCN1 nel nodo SA HCN4 e HCN2 nel tessuto di conduzione Hyperpolarization-activated Cyclic Nucleotide-gated channels Brogioni et al., G. Ital. Cardiol. 2006

69 Bloccanti corrente If: nuovi anti-ischemici ed antiaritmici If: Ruolo chiave nel determinare la frequenza cardiaca: mutazioni HCN4 forme familiari di bradicardia. Tachicardia predispone a malattie coronariche ed eventi ischemici Brogioni et al., G. Ital. Cardiol Ivabradina Bloccante selettivo di If approvato recentemente per trattamento sintomatico di angina pectoris cronica in fase stabile (anche in Italia) Effetti: diminuzione pendenza depolarizzazione diastolica Riduzione frequenza cardiaca a riposo e sotto sforzo No modifiche di: contrattilità cardiaca conduzione atrioventricolare ripolarizzazione ventricolare Effetti collaterali: alterazioni visive (blocco corrente simile fotorecettori)

70 Adenosina Nucleoside endogeno Agonista del recettore A 1 dell Adenosina Attiva correnti al potassio uscenti I KAdo e causa iperpolarizzazione Inibisce le correnti ICaL Inibisce correnti pace-maker Rallenta il ritmo sinusale refrattarietà nodo AV DAD da catecolamine Aritmie sopraventricolari da rientro Bolo e.v. Effetti collaterali Asistolie Ostruzione vie aeree e dispnea Tutti gli effetti sono di BREVE durata per BREVE emivita: Adenosina captata da carrier e metabolismo via adenosina deaminasi

71 Digossina Inibisce la pompa Na + /K + ATPasi Aumenta i livelli intracellulari di Ca 2+ Aumenta il tono vagale Rallenta la conduzione AV Efficace nella fibrillazione atriale in presenza di insufficienza cardiaca congestizia Altamente tossica ed aritmogena

72 Antiaritmici Sicilian Gambit

73 Effetto proaritmico Aggravamento aritmia preesistente Induzione di nuova aritmia Modifica caratteristiche circuito di rientro Aumento della disomogeneità tra diverse aree di miocardio Induzione di postdepolarizzazioni Rischio di torsioni di punta: Classe IA e III Prolungamento della durata fase 3 (periodo refrattario relativo) del PA Rischio di aritmie da rientro: Classe IC Potente inibizione del fase 0 nelle fibre del sistema di conduzione e predisposizione a disomogeneità nella efficienza della conduzione

74 Alcuni dei farmaci che causano prolungamento dell intervallo QT e torsioni di punta (TdPs) Da Trattato di Farmacologia Annuziato-Di Renzo

75 FARMACOGENETICA E FARMACOGENOMICA A) Polimorfismi negli enzimi deputati a metabolismo e dei meccanismi coinvolti escrezione: aumento tossicità farmaci antiaritmici con ristretto intervallo terapeutico e che utilizzano una sola via di eliminazione Es: Sotalolo e Dofetilide B) Patologie genetiche e/o polimorfismi possono determinare un background tissutale in grado di aumentare disomogeneità funzionale e potenziare tossicità farmaci

76 POLIMORFISMI-MODULAZIONE ENZIMI METABOLISMO Enzimi di fase I CYP2D6 (5-10% popolazione caucasica e afro-americana omozigoti per perdita funzione metabolismo beta-bloccanti regola azione terapeutica / tossicità Utilizzato da altri farmaci interazioni con beta-bloccanti Inibito da propafenone e chinidina CYP2C9 Amiodarone inibisce l enzima e potenzia la tossicità warfarina CYP3A4/5 Coinvolti nel metabolismo di quasi tutti gli antiaritmici Inibiti da molti farmaci (antifungini, macrolidi, HIV inibitori proteasi, amiodarone, diltiazem, succo di pompelmo) Indotti da rifampicina, fenitoina, Erba di San Giovanni Enzimi fase II N-acetiltransferasi trasforma procainamide (classe I) in N-acetil-procainide (classe III)

77 Nuovi farmaci antiaritmici Identificazione di nuovi bersagli cellulari Miglioramento caratteristiche chimico-fisiche Adenosine receptor agonist Adenosine receptor agonist Inibizione canali KCNA5, responsabili di correnti IKur (ultrarapide), maggiormente espressi nel tessuto atriale Inibizione canali al calcio di tipo T (mibefradil, efonidipina) Modificata da Roden DM, Pace 26: , 2003