Generalità sul contesto normativo: cosa significa lavorare in GMP e in GLP

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1 Generalità sul contesto normativo: cosa significa lavorare in GMP e in GLP

2 Le aziende farmaceutiche operano in un ambiente molto regolamentato I prodotti farmaceutici sono progettati e sviluppati in modo da tener conto i requisiti delle GMPs e di altri sistemi di qualità ad esse correlati, come le GLP (Good Laboratory Practices) e le GCP (Good Clinical Practices)

3 Good Manufacturing Practice (GMP NBF) Parte di Quality Assurance che garantisce che i prodotti medicinali destinati all uomo siano fabbricati in modo riproducibile e controllati in funzione di standard di qualità appropriati al loro impiego Principi e linee-guida in Directive 2003/94/EC per medicinal products e per investigational medicinal products La guida per l interpretazione di questi requisiti si trova in Volume 4 of The rules governing medicinal products in the European Union, pubblicato dalla European Commission e relativi Annexes La fabbricazione di prodotti medicinali in EU richiede l ottenimento Manufacturing and Importation Authorization A seguito di una ispezione del sito produttivo, viene emesso per il fabbricante un certificato di Good Manufacturing Practice

4 Eudralex The Rules Governing Medicinal Products in the European Union Volume 4 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary use Introduction Part I - Basic Requirements for Medicinal Products Chapter 1 Quality Management Chapter 2 Personnel Chapter 3 Premise and Equipment Chapter 4 Documentation Chapter 5 Production Chapter 6 Quality Control Chapter 7 Contract Manufacture and Analysis Chapter 8 Complaints and Product Recall Chapter 9 Self inspection

5 Eudralex The Rules Governing Medicinal Products in the European Union Volume 4 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary use Part II - Basic Requirements for Active Substances used as Starting Materials Part III GMP related Documents include, tra l altro: Site Master File Q9 Quality Risk Management Q10 Note for Guidance on Pharmaceutical Quality System Annexes tra cui, ad esempio: Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products Annex 2 Manufacture of Biological Medicinal Products for Human Use Annex 13 Manufacture of Investigational Medicinal products Annex 15 Qualification and validation

6 Good Laboratory Practice (GLP) Buone Pratiche di Laboratorio (BPL) Serie di regole e criteri per un sistema di qualità che riguarda il processo organizzativo e le condizioni in cui gli studi non clinici sono pianificati, effettuati, monitorati, registrati, riportati e archiviati, allo scopo di ottenere dati di elevata qualità Entrano in vigore nel 1979 in USA in 21 Code of Federal Regulations (CFR) Part 58, per regolamentare la conduzione degli studi di safety, così da assicurare la qualità e l integrità dei dati sottoposti a FDA (conseguenza di molte carenze nella registrazione e conservazione dei dati, nell addestramento del personale e nella gestione dei locali utilizzati e anche di frodi, rilevate da FDA in sede di ispezioni) Nell ambito di uno sforzo collaborativo, OECD/OCSE (Organization for Economic Co-operation and Development/Organizzazione per la Cooperazione e lo Sviluppo) ha adottato le regole FDA nel 1981

7 Good Laboratory Practice (GLP) Buone Pratiche di Laboratorio (BPL) Normative Europee di riferimento: Directive 2004/9/EC e Directive 2004/10/EC (recepite in DL 2 marzo 2007, n. 50) Per i prodotti ad uso umano, l Annex 1 della Directive 2001/83/CE (la direttiva che ha riassunto e aggiornato tutte le direttive emanate negli anni sul ravvicinamento delle legislazioni in merito ai contenuti del dossier di registrazione) indica che i test di safety riportati nella Marketing Authorization Applications devono essere condotti in accordo con i principi delle GLP (ANNEX I - Analytical, Pharmacotoxicological and Clinical Standards and Protocols in respect of the testing of medicinal products)

8 BPL: Alcune definizioni e campo di applicazione CAMPO DI APPLICAZIONE: i principi BPL devono essere applicati alle sperimentazioni non cliniche destinate ad appurare la sicurezza delle sostanze contenute in prodotti farmaceutici, antiparassitari, prodotti cosmetici, medicinali ad uso veterinario, additivi alimentari, additivi per mangimi e prodotti chimici industriali. CENTRO DI SAGGIO: l insieme di persone, locali e unità operative necessarie per l esecuzione di uno studio non clinico sulla sicurezza umana e l ambiente STUDIO NON CLINICO: un esperimento nel quale una sostanza viene saggiata in laboratorio o nell'ambiente per ottenere dati sulle sue proprietà e/o la sua sicurezza GLP si applicano non solo alla sperimentazione tossicologica animale, ma anche alle procedure per preparare, caratterizzare e analizzare un test article (cioè la sostanza messa allo studio)

9 BPL: Centro di saggio La materia è competenza del Ministero della Salute, che rilascia una certificazione di conformità alla Buona Pratica di Laboratorio ai centri di saggio (laboratori, istituti di ricerca, centri di sperimentazione ecc.) che effettuano studi non clinici La conformità dei centri di saggio ai principi BPL è verificata mediante le ispezioni dei centri medesimi (ISS) Il Certificato ha validità per due anni e per il suo rinnovo è indispensabile un ispezione di verifica da parte del Ministero

10 Good Clinical Practice (GCP) Riguardano i prodotti medicinali ad uso umano e rappresentano uno standard di qualità di tipo etico e scientifico per progettare, registrare e rapportare gli studi che coinvolgono la partecipazione di soggetti umani Il rispetto di questi standard fornisce la garanzia che i diritti, la sicurezza e la salute dei soggetti partecipanti allo studio siano protetti in maniera conforme ai principi della Dichiarazione di Helsinki e che i dati degli studi clinici siano attendibili I requisiti per la conduzione di studi clinici in Europa sono recepiti in Clinical Trial Directive (Directive /EC) e GCP Directive (2005/28/EC) e questo contesto regolatorio è pubblicato in Eudralex Volume 10 Clinical Trials Guidelines Gli studi clinici riportati in una Marketing Authorization Application DEVONO essere condotti e documentati in accordo con le GCP

11 Regole GXP: Esempi applicativi Discovery CMC IND/IMPD Farmacologia e PK Animale/In-vitro GCP GMP Studi clinici Fase I Fase II Fase III Tossicologia Animale/In-vitro NDA/CTD Registrazione GLP Produzione per il mercato

12 GLP e GMP: un rapido confronto tra le due normative

13 Quality Assurance: Il suo significato General GLP The test facility should have a documented quality assurance programme to assure that regulatory studies performed are in compliance with the principles of good laboratory practice. The quality assurance programme should be carried out by an individual or by individuals who should not be involved in the conduct of the regulatory study being assured. GMP Quality Assurance is a wide ranging concept which covers all matters which individually or collectively influence the quality of a product. It is the total sum of the organised arrangements made with the object of ensuring that medicinal products are of the quality required for their intended use. Quality Assurance therefore incorporates Good Manufacturing Practice plus other factors outside the scope of this Guide. In base alle normative GLP, la funzione Quality Assurance è completamente indipendente dalle attività di cui deve assicurare la qualità. In tali normative NON viene citato il Controllo Qualità.

14 Documentazione: Gestione del sistema delle procedure GLP QAU NON approva le SOPs, esegue un check di conformità alle normative. Il sistema delle SOPs è gestito dal responsabile della struttura (Direttore del Centro di Saggio). GMP QAU approva ogni SOP. Il sistema delle SOPs è in genere gestito dalla QAU, dal mantenimento dell archivio storico alla distribuzione delle copie autorizzate. Generalmente il QA contribuisce a redigere le SOPs assieme ai reparti.

15 Documentazione: Approvazione GLP Lo Study Director è responsabile del contenuto scientifico presente sui report degli studi pre-clinici. QAU è responsabile di eseguire i controlli necessari per assicurare che i risultati siano accurati e completi, che i raw data si riflettano esattamente nel report. Deve inoltre verificare che i metodi, i materiali, le procedure e le osservazioni siano correttamente descritti. GMP La Qualified Person è responsabile di emettere il Certificato per l autorizzazione all uso del lotto. QAU ha il compito di verificare la documentazione di pertinenza.

16 Attività: Gestione materiali GLP Tracciare il materiale utilizzato, inclusi i test e i reference articles, data di ricevimento, data di scadenza, quantità ricevuta quantità utilizzata. GMP Deve esistere un controllo molto stretto del materiale: dall arrivo, ai controlli effettuati, fino al suo utilizzo.

17 Ambienti ed apparecchiature GLP Non devono essere qualificati. Sotto programma di manutenzione e calibrazione. Gli strumenti devono essere periodicamente ispezionati, puliti, mantenuti e calibrati in accordo a specifiche SOP. GMP Ambienti, apparecchiature, sistemi devono essere qualificati per assicurare la corretta prestazione. La calibrazione per la strumentazione critica deve essere descritta in appropriate SOPs e deve essere disponibile un Calibration Master Plan.

18 Controlli di laboratorio: Convalida dei metodi analitici GLP Le normative GLP non trattano questo argomento GMP La convalida del metodo è essenziale per la qualità dei dati sia dal punto di vista scientifico che regolatorio.

19 Quality Managements: Audits GLP Sono previsti 3 tipi di ispezioni: study-based inspections; facility-based inspections; process-based inspections. Requisito GLP: audit è "live, durante una analisi o una preparazione. GMP Personnel matters, premises, equipment, documentation, production, quality control, distribution of the medicinal products, arrangements for dealing with complaints and recalls, and self inspection, should be examined at intervals following a pre-arranged programme in order to verify their conformity with the principles of Quality Assurance.

20 Quality Managements: Deviazioni, OOS, Change Control GLP Deviazioni dalle SOPs devono essere documentate e portate a conoscenza dello Study Director dal Principal Investigator. Nessuna necessità di eseguire e documentare indagini. GMP È necessaria una SOP per descrivere il processo di indagine e le responsabilità per le conclusioni.

21 GLP e GMP: Conclusioni L approccio è leggermente differente ma i principi sono gli stessi Un Sistema di Qualità completo in grado di dimostrare che ogni attività è sotto controllo