CAUSE DEMENZA - DEFINIZIONE (DSM-IV, 1994)

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1 DEMENZA - DEFINIZIONE (DSM-IV, 1994) Compromissione + almeno 1 fra le principali della memoria funzioni cognitive Acquisita e di natura organica Coscienza integra Alterazione dell attività sociale-lavorativa PREVALENZA 5% dei soggetti > 65 aa. > con l età in modo logaritmico (30% > 80 aa.) aumenta del 200% nei prossimi 30 anni. CAUSE 75% Demenze M. di Alzheimer degenerative o primarie Demenza frontotemporale Demenza con corpi di Lewy 5% Demenza vascolare 10% Demenza mista 10% Altre ( prevalentemente reversibili) Nelle demenze degenerative la demenza è il sintomo nucleare. Distinzione da altre malattie degenerative associate a demenza (Corea di Huntington m. di Parkinson) MALATTIA DI ALZHEIMER EPIDEMIOLOGIA: 70 % di tutti i casi di demenza 4 % dei soggetti > 65 aa affetti in Italia Donne maggiormente affette, indipendentemente dalla maggiore durata di vita. - Fattori di rischio: età forti familiarità alta penetranza ( rara) bassa penetranza (comune) bassa scolarità e cespite deboli traumi cranici NEUROPATOLOGIA corteccia cerebrale Topografia encefalo globalmente risparmio del cervelletto inizio nelle aree limbiche depositi di amiloide placche neuritiche placche diffuse 2 alterazioni angiopatia congocerebrali fila alterazioni neuronali Degenerazioni neurofibrillari Rarefazione sinaptica La demenza è correlata con le alterazioni neuronali.

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3 PATOGENESI Accumulo di ß-amiloide degenerazione neuronale ß-amiloide : - normale metabolita di un precursore - presente nei fluidi biologici - assente nel cervello normale Accumulo di ß-amiloide polimerizzazione stress ossidativo degenerazione neurofibrillare perdita sinapsi β-amiloide: normale metabolita di un precursore normalmente assente nel cervello nell Alzheimer si accumula in modo abnorme gli aggregati pre-fibrillari sono tossici l'accumulo inizia 30 anni prima dei sintomi

4 APP processing α -secretase L accumulo di ß-amiloide (Aß) come evento primario si verifica solo in alcune condizioni: Sindrome di Down ( > produzione Aß totale) Mutazioni genetiche presenti in forme familiari ( 3 geni: proteina precursore Aß Presenilina 1 Presenilina 2 ) > produzione proteina Aß 42 Allele 4 apoliproteina E β -secretase γ -secretase Maggioranza di casi sono sporadici : stress ossidativo Fattori legati ischemia all invecchiamento ipercolesterolemia secondaria iperproduzione di Aß SINTOMATOLOGIA : classicamente 3 fasi (distinzione artificiosa) Prima fase : Stato depressivo ( 30 % dei casi), turbe mnesiche ed orientamento topografico. Seconda fase: Compromissione funzioni simboliche Perdita consapevolezza di malattia Terza fase: Alterazioni camportamentali- turbe motorie Ampia variabilità clinica, di esordio e progressione di malattia. Alzheimer - MODALITA ESORDIO Subdolo: Deficit memoria ed orientamento topografico Afasia Delirio Depressione Acuto: Stato confusionale scatenato da: trauma cranico, intervento chirurgico, anemia, infezioni

5 Malattia di Alzheimer Eterogeneità delle forme cliniche: Presenile Associata ad alterazioni genetiche Senile - più lenta - stato confusionale prevalente rispetto all'alterazione delle funzioni simboliche Mild cognitive impairment - sfuma con il normale invecchiamento Variante dei corpi di Lewy: allucinazioni - sindrome parkinsoniana - sensibilità ai neurolettici DIAGNOSI : Certa è impossibile in vita Protocollo che esclude altre forme di demenza (NINCDS, 1984) : M. di Alzheimer probabile : demenza da almeno 6 mesi, comprovata da scale cognitive e test neuropsicologici, Tc cerebrale normale o con atrofia. Screening bioumorale (ormonale, metabolico) normale. M. di Alzhemer possibile : come sopra, associata a una patologia (ipotiroidismo lieve) ritenuta ininfluente. Accuratezza diagnostica del 90% (non esclude le altre demenze degenerative) Markers biologici: - Aß e tau nel liquor - genotipo apoliproteina E non aumentano la specificità diagnostica Difficile diagnosi differenziale: depressione con deficit cognitivo (pseudodemenza) - test mirati: (linguaggio, capacità visuo spaziale) 40% dei soggetti con pseudodemenza tardiva Alzheimer in 3-5 anni. Disturbo cognitivo di grado lieve (Mild cognitive impairment): - esclusiva turbe mnesiche, soggetti > 65 aa., normale attività sociale. - il 20% dei casi demenza entro un anno. - fase precoce di m. Alzheimer scarsamente aggressivo? - caricatura del normale invecchiamento? DEPRESSIONE ALZHEIMER Incidenza Difficile da identificare per la presenza di sintomi in comune: alterata concentrazione, attenzione, perdita di interessi Sintomi depressivi : nel 40-60% dei casi di Alzheimer (Contemporanei o successivi all esordio cognitivo ) Depressione maggiore: 10-15% dei casi di Alzheimer (Precede di mesi il deficit cognitivo)

6 Diagnosi Sospetto deterioramento mentale Demenza test neuropsicologici esami bioumorali (tiroide?) TC cerebrale (tumori - ematomi) esame liquor (infezioni) NEGATIVI Depressione grave Malattia di Alzheimer (diagnosi per esclusione) TERAPIA: 3 Livelli 1. Alterazione dell umore e del comportamento (SSRI neurolettici non aloperidolo ) 2. Deficit cognitivo: inibitori acetilcolinesterasi - Migliorano il deficit cognitivo nel 30% dei pazienti lievi - moderati. - Efficaci anche a lungo termine. 6. Patogenetica Anti ossidanti (Vit E selegilina) In sperimentazione nei pazienti: anticorpi anti- Aß 42 anticorpi anti-bace inibitori della polimerizzazione della ß-amiloide DEMENZA FRONTOTEMPORALE Nuovo termine, che raggruppa una serie di demenze degenerative non -Alzheimer, eterogenee sul piano clinico e patologico : malattia di Pick, Demenza senza caratteristiche istologiche specifiche, Gliosi sottocorticale progressiva, Afasia primaria progressiva. - disfunzione dei lobi frontali e parte ant. dei lobi temporali. Caratteristiche - prevalenti alterazioni comporcomuni tamento e linguaggio; memoria ed orientamento inizialmente conservati. - esordio presenile Prevalenza: 5-10/100mila alta familiarità (45% dei casi) NEUROPATOLOGIA ED ETIOPATOGENESI L amplio spettro patologico è stato in parte semplificato dalle acquisizioni molecolari e genetiche: neuroni composizione: aggregati - Inclusioni astrociti di proteina microtubulare oligodendrociti tau Presenti nel 40% delle forme sporadiche e 30% delle forme familiari. Nei casi senza inclusioni tau positive c è una rarefazione neuronale semplice Il 30% Forme familiari di demenza frontotemporale

7 TAUPATIE : Malattie sporadiche e familiari causate da una primaria alterazione del metabolismo della proteina tau. - Nel 60% dei casi di demenza frontotemporale non ci sono inclusioni tau-positive, alterazioni specifiche (rarefazione neuronale, gliosi). Il quadro clinico è però sovrapponibile alle forme con taupatia. Tau-struttura Gene sul cromosoma 17: 16 esoni Splicing alternativo degli esoni: 2-3: inserti di a.a. 10: inserti di 31 a.a. Produzione 3 repeats di 6 isoforme (3R:4R = 1:1) Solubile 4 repeats Numerosi siti di fosforilazione. chinasi: GSK3-β ; cdk5

8 MALATTIA DI PICK : 10-15% delle demenze frontotemporali. Entità unicamente neuropatologica: Corpi di Pick, inclusioni intracitoplasmatiche composte da aggregati di proteina tau. Esordio 4-5 decade. Classico quadro clinico di demenze frontotemporali: alter. comportamento, linguaggio sindrome acinetico - ipertonica. Medesimo quadro clinico in forme patologiche senza aggregati di tau. AFASIA PRIMARIA PROGRESSIVA: Isolata afasia non fluente ( > fluenza verbale). Demenza tardiva. compromissione emisfero dominante con e senza taupatia. DEMENZA SEMANTICA: afasia fluente con parafasie agnosie ( oggetti e fisionomie) alterazioni comportamento Atrofia temporale bilaterale. DEMENZA FRONTALE CON AMIOTROFIA: rarissima demenza di tipo frontotemporale + degenerazione del 1 e 2 motoneurone. evoluzione rapida ( 2 3 aa.). DEMENZA FRONTOTEMPORALE ASSOCIATA A < CROMOSOMA 17 : Forme familiari causate da mutazioni del gene della proteina tau. alterazione legame con tubulina 2 tipi di mutazioni : > trascrizione esone 10 Fenotipo differente dalla forma sporadica: grave sindrome acinetico- ipertomica alterazione motilità oculare coniugata segni pseudobulbari estensione del processo dei nuclei troncali Demenza Frontotemporale Familiare con patologia tau (FTDP-17) 40 mutazioni del gene della tau

9 DEGENERAZIONE CORTICOBASALE: Malattia eterogenea: - Forma classica: mano aliena, sindrome acinetico ipertonica asimmetrica. - Forma atipica: turbe linguaggio e comportamento - Forma di passaggio fra demenza frontotemporale (Pick) e paralisi sopranucleare progressiva. DEMENZA CON CORPI DI LEWY Corpi di Lewy : inclusioni neuronali intra-citoplasmatiche originariamente associati alla m. di Parkinson e descritte in nuclei sottocorticali ( s.nera, locus coeuruleus, n. basale, n. dorsale del vago). Conoscenza dei componenti molecolari dei corpi di Lewy: - α sinucleina riscontro di corpi di Lewy in - ubiquitina corteccia cerebrale di soggetti con demenza Aspetto omogeneo delle inclusioni, non rilevabile con colorazioni istologiche. Distribuzione : aree limbiche, corteccia frontale e temporale, s. nera. α-sinucleina: funzione-struttura corpi di Lewy sostanza nera localizzata nelle sinapsi si lega ai lipidi delle membrane favorisce il turnover delle vescicole sinaptiche priva di struttura secondaria definita sequenze con struttura β-sheet

10 Lewy body corticali: α-synucleina 2 quadri patologici : malattia dei corpi di Lewy pura, non associata ad altre alterazioni. variante con corpi di Lewy della m. di Alzheimer (+ placche senili e deg. neurol.). Patogenesi: ignota. Possibile ruolo degli aggregati di α-sinucleina nella neurodegenerazione. Frequenza elevata: 20% di tutte le malattie degenerative ( variante con corpi di Lewy). - Caratteristiche cliniche: Sindrome parkinsoniana senza tremore che segue o precede di non oltre un anno la demenza. Allucinazioni visive complesse, non iatrogene. Fluttuazione dello stato mentale Sensibilità estrema a neurolettici (aloperidolo) Prevalenti turbe dell attenzione e turbe visuospaziali sulle funzioni simboliche Frequenti sincopi DIAGNOSI DIFFERENZIALE : Parkinsonismi degenerativi associati a demenza (Paralisi sopranucleare progressiva, degener. corticobasale, atrofia multisistemica ). Malattia di Parkinson con demenza: (esordio tardivo della demenza) DEMENZA VASCOLARE 5-10 % delle demenze Patogenesi: infarti superficiali multipli lesioni sottocorticali infarto singolo in aree strategiche: - talamo dorsale - lobo temporale ipossia cronica Forma familiare: CADASIL ( arteriopatia con infarti sottocorticali, autosomica dominante)

11 Quadro clinico: - deterioramento a gradini in rapporto ad ictus - fluttuazione del disturbo - confusione notturna - associati segni di lesioni ischemiche diffuse (sindrome pseudobulbare parkinsonismo vascolare ) Diagnosi: ischemic score ( 18 punti) > 7 : demenza vascolare Terapia: prevenzione episodi ischemici ( fibrillazione atriale! ) DEMENZE REVERSIBILI psichiatriche : depressione maggiore ( pseudodemenza) endocrine: ipotiroidismo carenziali : vit. B 12, ac. folico ( rarissime) tossiche : alcool metaboliche : insuff. renale ed epatica iatrogene: benzodiazepine, neurolettici, litio - prevale lo stato confusionale - associate a sintomi extracerebrali - rilevate con il protocollo diagnostico Da lesioni cerebrali focali: - ematoma subdurale - idrocefalo normoteso MALATTIE DA PRIONI Encefalopatie letali, rare : sporadiche geneticamente determinate infettive - evento patogenetico centrale: modificazione conformazionale di una proteina di membrana (PrP) neuronale. - la proteina alterata modifica la struttura della proteina normale in un processo esponenziale - la proteina alterata è neurotossica Come avviene la conversione: sporadica : mutazione somatica? familiari: mutazioni del gene della PrP infettiva: contaminazione con PrP alterata per via diretta o periferica PrP C α- Elica α- Elica 42% β Sheet 3% β Sheet Sensibile alla digestione con Proteasi Detergente Solubile PrP Sc α- Elica β Sheet α- Elica 30% β Sheet 43% Resistente al trattamento con Proteasi Detergente Insolubile Fig. 2

12 Caratteristiche Biochimiche della PrP SC PrP C PrP SC Diglicosilata 129 M-V Monoglicosilata 129 M-V CHO CHO S-S CHO CHO S-S GPI GPI PK: Non Glicosilata 129 M-V S-S GPI

13 Forme cliniche: Malattie da Prioni Sporadica: malattia di Creutzfeldt-Jakob (CJD) 1 caso/ milione/anno età media 60 anni. durata media : 5 mesi Demenza con turbe visive, atassia, mioclonie, EEG periodico nel 70 % dei casi. EEG nella malattia di Creutzfeldt-Jakob sporadica Familiari: tipo Creutzfeldt-Jakob insonnia Fatale Familiare Malattia di Gerstmann Straussler Infettive: iatrogene ( interventi neuroch. impianto dura madre GH estrattivo) Figura Alimentare, da ingestione di materiale della BSE: variante della CJD Età media : 30 anni Durata 15 mesi Disturbi psichici, parestesie, atassia, demenza tardiva NON C E EEG periodico INDIZI BSE vcjd Relazione temporale fra epidemia BSE e insorgenza vcjd Presenza extracerebrale di PrPsc Somiglianza biochimica (tipo PrPsc) Quadro patologico di vcjd in primati inoculati con BSE Identico profilo lesionale in topi geneticamente identici inoculati con BSE e vcjd

14 CASI DI VARIANTE CJD GIUGNO 2005 UK 156 France 13 Republic of Ireland 2 Italy 1 Canada 1 United States 1 Saudi Arabia 1 Japan 1 The Nederlands 1 Portugal 1