La diagnosi di sindrome di Turner viene posta

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1 Sindrome di Turner: diagnosi e trattamento THOMAS MORGAN Washington University La sindrome di Turner interessa uno ogni neonati di genere femminile. La sindrome è caratterizzata dall assenza parziale o completa di un cromosoma X (cariotipo 45,X). Le pazienti con sindrome di Turner sono a rischio per difetti cardiaci congeniti (es. coartazione aortica, valvola aortica bicuspide) e possono sviluppare una dilatazione progressiva o una dissezione dell arco aortico. Le pazienti sono anche a rischio di linfedema congenito, malformazioni renali, perdita uditiva neurosensoriale, osteoporosi, obesità, diabete, profilo lipidico aterogeno. Le pazienti possiedono solitamente un intelligenza normale, ma possono presentare dei problemi con le abilità nonverbali, sociali e psicomotorie. I reperti obiettivi possono essere lievi, ma possono comprendere malformazioni auricolari, pterigio del collo, torace ampio e piatto con capezzoli iperdistanziati, cubito valgo. La diagnosi di sindrome di Turner andrebbe presa in considerazione in ragazze di bassa statura o con amenorrea primaria. Le pazienti vengono trattate, precocemente durante l infanzia, con ormone della crescita per correggere la bassa statura, mentre nell adolescenza viene iniziata una supplementazione di estrogeni per favorire lo sviluppo puberale e prevenire l osteoporosi. Quasi tutte le donne con sindrome di Turner non sono fertili, anche se in alcuni casi interventi di riproduzione assistita consentono il concepimento. (Am Fam Physician 2007; 76: Copyright 2007 American Academy of Family Physicians). La diagnosi di sindrome di Turner viene posta in pazienti di genere femminile con assenza parziale o completa di un cromosoma X (cariotipo 45,X). Le manifestazioni cliniche possono essere varie e lievi, ma solitamente comprendono bassa statura, torace ampio e piatto con capezzoli molto distanziati, cubito valgo, linfedema congenito, mancato sviluppo puberale spontaneo da insufficienza degli ormoni sessuali ovarici. 1 La sindrome di Turner si manifesta in una neonata ogni ; 2 un numero molto più elevato di prodotti del concepimento 45,X non sopravvive al primo trimestre di gravidanza. Il 99% dei prodotti del concepimento con cariotipo 45,X va infatti incontro ad aborto spontaneo; la sindrome di Turner è responsabile del 10% di tutti gli aborti spontanei che avvengono nel corso del primo trimestre di gravidanza. 3 A differenza di quanto avviene per la sindrome di Down, l età della madre non determina un aumento del rischio di sindrome di Turner, e non esistono dei fattori di rischio ben definiti. Le recidive, nel corso di gravidanze successive, sono rare. 4 Eziologia La sindrome di Turner è causata da un ridotto complemento di geni che nei soggetti di genere femminile vengono tipicamente espressi da entrambi i cromosomi X. Normalmente uno dei due cromosomi X viene inattivato in maniera casuale durante la prima settimana di vita (quando sono presenti meno di 200 cellule embrionali); sembrerebbe pertanto paradossale che il fatto di possedere un solo cromosoma X possa avere conseguenze cliniche. Nella sindrome di Turner non tutti i geni del secondo cromosoma X vengono inattivati. Alcuni geni sfuggono all inattivazione-x attraverso un processo innescato dal gene XIST (X-inactivation-specific transcript, o trascritto specifico per l inattivazione-x), trascritto esclusivamente dai geni inattivi. La perdita di questi geni X non-inattivati determina le caratteristiche fenotipiche della sindrome di Turner, come ad esempio la bassa statura. 5 Presentazione clinica La presentazione clinica della sindrome di Turner varia nel corso della vita della paziente. La diagnosi andrebbe presa in considerazione di fronte ad un feto di genere femminile con idrope, aumentata translucenza nucale, igroma cistico o lifedema. 6 Dal momento che le tipiche caratteristiche del volto possono essere lievi (Figura 1), la sindrome di Turner può essere difficile da riconoscere clinicamente, a qualsiasi età. Una volta raggiunti i 14 anni di età le principali caratteristiche cliniche della sindrome di Turner sono il mancato sviluppo delle mammelle o l amenorrea, con aumento dei livelli dell ormone follicolo-stimolante; le donne non sono fertili. Altre caratteristiche comprendono bassa statura, pterigio del collo, bassa attaccatura posteriore dei ca settembre Minuti

2 Sistema SORT (Strength of Recommendation Taxonomy, Tassonomia della forza delle evidenze)*: Indicazioni per la pratica clinica Indicazione clinica Livello di Referenze evidenza bibliografi che Se l esame del cariotipo evidenzia materiale del cromosoma Y è necessaria una gonadectomia profi lattica per via laparoscopica In seguito alla diagnosi vanno condotte valutazioni cardiovascolari per escludere la presenza di difetti cardiaci congeniti Negli anni precedenti l adolescenza va iniziato un trattamento continuo con estrogeni B 17 La bassa statura va trattata con la somministrazione di ormone della crescita, da continuare A 15,16 fi no a quando la paziente raggiunge un età ossea di 14 anni A 10 anni di età va iniziata la somministrazione di supplementi di calcio e di vitamina D A = Evidenza coerente, di buona qualità ed orientata sul paziente # ; B = evidenza orientata sul paziente, scarsamente coerente o di qualità limitata; C = opinione generale, evidenza orientata sulla malattia, pratica clinica usuale, opinione di esperti, serie di casi clinici. Per informazioni sul sistema SORT di valutazione delle evidenze, si veda al sito Figura 1. Bambina di 12 anni affetta da sindrome di Turner. Osservare le caratteristiche facciali, lievi ma tipiche, comprendenti malformazioni dei padiglioni auricolari; pieghe cutanee infraorbitali; e lieve micrognazia. pelli, padiglioni auricolari malformati o ruotati, palato ristretto con eccessivo affollamento dei denti, torace ampio e piatto con capezzoli molto distanti tra loro, cubito valgo, unghie iperconvesse, nevi multipigmentati, ritardo puberale, malformazioni cardiache. 1 Un terzo delle pazienti con sindrome di Turner presenta una malformazione cardiaca; il 75% di queste pazienti presenta una coartazione dell aorta od una valvola aortica bicuspide. 7 Le pazienti possono presentare anche una dilatazione progressiva della radice dell aorta, o una dissezione dell aorta; esposte ad un rischio particolarmente elevato in tal senso sono le pazienti con valvola bicuspide, coartazione e ipertensione non trattata. 8,9 Le pazienti con sindrome di Turner presentano spesso un profilo aterogeno dei fattori di rischio cardiovascolare. 10 Altre possibili complicanze comprendono strabismo, perdita uditiva neurosensoriale, otite media ricorrente, alterazioni ortodontiche, malformazioni renali (es. rene a ferro di cavallo, pelvi renale doppia o biforcata), tiroidite autoimmune, malattia celiaca, displasia congenita dell anca e scoliosi. 11 Le ragazze con sindrome di Turner possiedono tipicamente un intelligenza normale; le pazienti possono presentare tuttavia delle difficoltà dal punto di vista delle capacità non-verbali, sociali e psicomotorie. Nei casi in cui lo sviluppo della paziente appare francamente ritardato andrebbe presa in considerazione una diagnosi alternativa, con l invio della paziente da uno specialista per un tempestivo intervento terapeutico. Diagnosi La diagnosi di sindrome di Turner può essere confermata da un esame standard del cariotipo (analisi cromosomica di 30 linfociti del sangue periferico). Più della metà delle pazienti affette presenta la mancanza di un cromosoma X (45,X) in tutte le cellule studiate, oppure una combinazione di monosomia X e di cellule normali (45,X/46,XX; sindrome di Turner a mosaico ). Il riscontro di un mosaico non consente di prevedere la gravità della malattia, dal momento che l esame del cariotipo riguarda solo i linfociti, e non le cellule dei tessuti rilevanti dal punto di vista clinico (es. cervello, cuore, ovaie). L esame del cariotipo prevede l invio al laboratorio 29 - settembre Minuti

3 di un campione di sangue intero, a temperatura ambiente e contenuto in una provetta con eparina sodica. L esame richiede all incirca una settimana. In caso di urgenza (particolare ansia dei genitori, o in presenza di una situazione clinica critica) l ibridazione in situ con fluorescenza specifica per il cromosoma X può confermare la presenza di una monosomia X in meno di 24 ore. Anche se il cariotipo 45,X è quello tipicamente descritto nelle pazienti con sindrome di Turner, la condizione può essere causata anche da altre alterazioni dei cromosomi sessuali, come l isocromosoma Xq, il cromosoma X ad anello, la delezione Xp, oppure un cromosoma Y abnorme. 4 Le pazienti con materiale genico del cromosoma Y presentano un rischio del 12% di sviluppare un gonadoblastoma, ed andrebbero pertanto sottoposte ad esami di imaging e ad asportazione per via laparoscopica del tessuto testicolare (gonadectomia). 11 In ragazze di bassa statura la diagnosi di sindrome di Turner viene posta tipicamente in ritardo. Secondo alcuni autori la diagnosi verrebbe posta in media 7 anni dopo il periodo in cui la bassa statura risulterebbe già clinicamente evidente alle curve di crescita. 13 In uno studio riguardante descrizioni di casi clinici una diagnosi di sindrome di Turner è stata posta nel 4% delle ragazze che erano state inviate da uno specialista per una valutazione genetica di una bassa statura (segno isolato), indipendentemente dall altezza dei famigliari. 14 Nello stesso studio, più del 30% delle ragazze sottoposte a valutazione diagnostica per la presenza di amenorrea o di aspetti fenotipici sospetti sono risultate affette dalla sindrome di Turner. 14 In ragazze con bassa statura (più di 2 deviazioni standard inferiori al valore medio in base all età) da causa imprecisata è indicato l esame del cariotipo. 13,14 Trattamento Alla luce della complessità e della natura multisistemica della sindrome di Turner, il medico di base può ricoprire un ruolo importante nel coordinare un trattamento multidisciplinare, nonché nel trattamento diretto dei fattori di rischio e delle complicanze (es. infertilità, complicanze cardiovascolari, osteoporosi). Mancano peraltro studi controllati con outcome orientati sul paziente (morbilità, mortalità, qualità di vita) riguardanti questa patologia. Il Turner Syndrome Consensus Study Group, sponsorizzato dal National Institute of Child Health and Human Development dei National Institutes of Health degli Stati Uniti, ha pubblicato delle lineeguida dettagliate, basate su opinioni collettive di esperti e su di un analisi della letteratura disponibile (Tabella 1). 11,15-17 Pazienti di età pediatrica Il trattamento della sindrome di Turner nelle pazienti di età pediatrica riguarda questi aspetti principali: monitoraggio cardiovascolare e trattamento delle cardiopatie congenite; terapia con ormone della crescita per aumentare la crescita lineare (a partire dai mesi di età); trattamento supplementare con estrogeni per favorire lo sviluppo sessuale e preservare la densità minerale ossea (tipicamente iniziato negli anni precedenti l adolescenza). 17 L altezza media delle pazienti adulte con sindrome di Turner è di 140 cm; in seguito ad un trattamento con ormone della crescita ed estrogeni l altezza media sale fino a 150 cm. 15,16,18 La terapia con ormone della crescita viene tipicamente interrotta quando la paziente raggiunge un età ossea di 14 anni; la terapia con ormoni sessuali viene invece in genere continuata per tutta la vita. 15,16 In seguito alla diagnosi le pazienti devono essere sottoposte ad un esame audiometrico, che deve essere poi periodicamente ripetuto per valutare la presenza di una perdita della capacità uditiva neurosensoriale o di tipo conduttivo, da otite media ricorrente. Le pazienti vanno inoltre sottoposte a misurazione della pressione arteriosa, a livello di tutti i quattro arti, e ad un controllo (con frequenza annuale) della funzione tiroidea, degli enzimi epatici, dei livelli a digiuno di lipidi e della glicemia. Le neonate e le piccole bambine con sindrome di Turner vanno sottoposte alle manovre di Barlow / Ortolani, alla ricerca di segni di dislocazione congenita dell anca. Le pazienti di età superiore ad un anno vanno inviate ad un oftalmologo pediatrico, per la ricerca di iperopia e di strabismo. In seguito alla diagnosi è inoltre indicato un esame ecografico, alla ricerca di eventuali malformazioni congenite renali. Le bambine di età superiore a 4 anni devono sottoporsi, ogni 2-4 anni, alla determinazione dei livelli di anticorpi anti-transglutaminasi tessutale IgA, alla ricerca di una malattia celiaca. Le pazienti di età pari o superiore a 7 anni necessitano di una valutazione ortodontica, alla ricerca di malocclusione o di altre alterazioni dei denti. Le pazienti adolescenti vanno attentamente monitorate per la ricerca di scoliosi e cifosi. Pazienti adulte Nelle pazienti adulte affette da sindrome di Turner la fertilità e lo sviluppo sessuale rappresentano spesso 31 - settembre Minuti

4 Tabella 1. Linee-guida per il trattamento della sindrome di Turner. Sistema Tempistica Problema clinico Intervento Livello di evidenza Uditivo Ossa Cardiovascolare Al momento della diagnosi, e successivamente ogni 1-5 anni Infanzia Da 10 anni di età fi no all età adulta prima visita di una paziente adulta Età adulta intermedia o avanzata diagnosi Dentale Pari o superiore a 7 anni Perdita uditiva neurosensoriale Otite media ricorrente Osteopenia; osteoporosi Densità minerale ossea Valutazione capacità uditiva; audiometria; apparecchi acustici In pazienti di età superiore a 3 mesi, in presenza di un versamento nell orecchio medio, inserimento di drenaggi volti ad eguagliare la pressione Calcio ( mg al giorno); supplementi di vitamina D; terapia appropriata con estrogeni; esercizio fi sico Densitometria ossea a raggi X Osteoporosi Terapia con bifosfonati (se ad alto rischio) Difetti cardiaci Valutazione cardiovascolare; ecocardiografi congeniti a o esami di imaging cardiaco con risonanza magnetica; ECG Ogni 5-10 anni (età Dilatazione della Ecocardiografi a o esami di imaging adulta) radice aortica cardiaco con risonanza magnetica Ad ogni età Ipertensione Misurazione della pressione arteriosa a livello dei 4 arti Adolescenza / età Iperlipidemia Controllo annuale del profi lo lipidico adulta Malocclusione ed Valutazione ortodontica altre alterazioni dentali Genetica Tutte le età Presenza di materiale genico del cromosoma Y Immunitario diagnosi e successivamente con frequenza annuale Ogni 2-4 anni dopo i 4 anni di età Tiroidite (ipoo iper-tiroidismo) Malattia celiaca Gonadectomia laparoscopica per prevenire un gonadoblastoma Test di funzionalità tiroidea (es. livelli di tiroxina e di ormone stimolante la tiroide) Misurazione dei livelli di anticorpi anti-transglutaminasi tessutale IgA Tabella 1 segue problemi significativi. In queste pazienti le ovaie tipicamente si sviluppano, ma degenerano durante la vita fetale o nella prima infanzia. Il 2-5% delle pazienti con sindrome di Turner presenta tuttavia mestruazioni spontanee e gravidanze; queste osservazioni possono essere spiegate in base alla presenza di un significativo mosaicismo, 46,XX / 45,X che determina la presenza, a livello delle ovaie, di popolazioni di cellule normali. 19 In considerazione della possibilità di avere comunque una gravidanza, le pazienti sessualmente attive vanno opportunamente 32 - settembre Minuti informate sui metodi di controllo delle nascite. Le pazienti con sindrome di Turner chiedono frequentemente al proprio medico di base informazioni circa le loro possibilità riproduttive; un counseling adeguato, adattato in base all età, circa i possibili trattamenti dell infertilità può mitigare in maniera significativa l impatto psicologico negativo della diagnosi. 12 In giovani donne affette dalla sindrome di Turner è in fase di studio la fertilizzazione in vitro (condotta utilizzando ovociti raccolti e mantenuti a basse temperature prima che la re-

5 Tabella 1. Linee-guida per il trattamento della sindrome di Turner (segue dalla pagina precedente) Sistema Tempistica Problema clinico Intervento Livello di evidenza Epatico Linfatico Metabolico Scheletrico / crescita Psicologico Oftalmico Renale Riproduttivo Ogni 1-2 anni dopo i 6 anni di età Enzimi epatici persistentemente elevati per più di 6 mesi Linfedema Ecografi a per la valutazione di steatosi epatica; consulto di un epatologo Solitamente prima dei 2 anni di età Calze elastiche; fi sioterapia decongestionante Adolescenza / età Diabete Controllo annuale di glicemia adulta a digiuno Ad ogni età Obesità Indice di massa corporea inferiore a 25 kg/m2 Da 9-24 mesi di età Bassa statura (più di Ormone della crescita umano associato fi no all età adulta (età 2 deviazioni standard o meno a oxandrolone ossea di 14 anni) inferiore alla media) Dall infanzia ai 14 Dislocazione Esame obiettivo con manovre di anni di età dell anca Barlow/Ortolani Adolescenza Scoliosi; cifosi Esame obiettivo con uno scoliosimetro Ad ogni età Stima di sé; problemi Valutazione psico-educativa (in ambito di apprendimento scolastico); interventi di supporto diagnosi se di età Strabismo; iperopia Valutazione oftalmica superiore ad un anno Malformazioni renali Ecografi a renale diagnosi congenite Prima Pubertà Terapia con estrogeni B 17 dell adolescenza Età adulta Gravidanza Ecocardiografi a o esami di imaging cardiaco con risonanza magnetica; consulto di uno specialista Età adulta Infertilità Riproduzione assistita o consulto di uno specialista Età adulta Defi cit di estrogeni Terapia sostitutiva degli ormoni B 17 sessuali femminili A 15,16 A = Evidenza coerente, di buona qualità ed orientata sul paziente; B = evidenza orientata sul paziente, scarsamente coerente o di qualità limitata; C = opinione generale, evidenza orientata sulla malattia, pratica clinica usuale, opinione di esperti, serie di casi clinici. Informazioni tratte dalle referenze bibliografiche 11 e gressione ovarica sia completa). 11 La gravidanza, spontanea o assistita, è associata a rischi significativi; sono pertanto essenziali un adeguato counseling della paziente, nonché un ecocardiografia cardiaca o esami di imaging mediante risonanza magnetica. I medici di base devono monitorare il proseguimento della gravidanza, nell ambito di un approccio multidisciplinare che può comprendere ad esempio un assistenza ostetrica e cardiologica specialistica per le pazienti ad alto rischio, nonché l intervento di specialisti in endocrinologia riproduttiva. In aggiunta alle questioni riguardanti la riproduzione, il trattamento di pazienti adulte con sindrome di Turner deve comprendere il controllo dei fattori di rischio cardiaco aterogeno (es. ipertensione, diabete, iperlipidemia); la somministrazione di calcio e di vitamina D per la prevenzione dell osteoporosi; la terapia con ormoni sessuali. In occasione della prima visita la paziente adulta va sottoposta ad una densitometria ossea a raggi X, volta a valutare la densità minerale ossea. Le pazienti adulte vanno sottoposte, ogni 5-10 anni, ad ecocar settembre Minuti

6 diografia ad alta qualità o a esami di imaging con risonanza magnetica dell aorta, volti a definire la necessità di una correzione chirurgica di una grave dilatazione della radice dell aorta, che si sviluppa con il passare del tempo nell 8-42% delle pazienti. Effetti psicosociali L impatto psicosociale della sindrome di Turner può essere significativo. Gli effetti negativi possono essere causati da fattori come (in ordine decrescente di importanza per la paziente): infertilità; bassa statura; mancato sviluppo delle caratteristiche sessuali, e principalmente mancanza di desiderio sessuale. 12 Il medico deve indagare la presenza di timori o preoccupazioni specifiche, che devono essere poi affrontati individualmente. È necessaria inoltre una valutazione completa di tipo psico-educativo, da condurre in ambito scolastico. Gli Autori Il Dr. T. Morgan, è Assistant Professor di Pediatria/genetica e di Medicina genomica presso la Washington University School of Medicine, di St. Louis, Missouri (Stati Uniti) Note bibliografiche 1. Jones KL, Smith DW. Smith s Recognizable Patterns of Human Malformation. 6th ed. Philadelphia, Pa.: Elsevier Saunders, 2006: Cassidy SB, Allanson JE. Management of Genetic Syndromes. 2nd ed. Hoboken, N.J.: John Wiley & Sons, Menasha J, Levy B, Hirschhorn K, Kardon NB. Incidence and spectrum of chromosome abnormalities in spontaneous abortions: new insights from a 12-year study. Genet Med 2005;7: Gardner RJ, Sutherland GR. Chromosome Abnormalities and Genetic Counseling. 3rd ed. New York, N.Y.: Oxford University Press, 2004: Rao E, Weiss B, Fukami M, Rump A, Niesler B, Mertz A, et al. Pseudoautosomal deletions encompassing a novel homeobox gene cause growth failure in idiopathic short stature and Turner syndrome. Nat Genet 1997;16: Sanders RC, Blackmon LR. Structural Fetal Abnormalities: The Total Picture. 2nd ed. St. Louis, Mo.: Mosby, 2002: Völkl TM, Degenhardt K, Koch A, Simm D, Dorr HG, Singer H. Cardiovascular anomalies in children and young adults with Ullrich-Turner syndrome the Erlangen experience. Clin Cardiol 2005;28: Elsheikh M, Casadei B, Conway GS, Wass JA. Hypertension is a major risk factor for aortic root dilatation in women with Turner syndrome. Clin Endocrinol 2001;54: Mazzanti L, Cacciari E, for the Italian Study Group for Turner Syndrome (ISGTS). Congenital heart disease in patients with Turner syndrome. J Pediatr 1998;133: Van PL, Bakalov VK, Bondy CA. Monosomy for the X- chromosome is associated with an atherogenic lipid profile. J Clin Endocrinol Metab 2006;91: Bondy CA, for the Turner Syndrome Consensus Study Group. Care of girls and women with Turner syndrome: a guideline of the Turner Syndrome Study Group. J Clin Endocrinol Metab 2007;92: Sutton EJ, McInerney-Leo A, Bondy CA, Gollust SE, King D, Biesecker B. Turner syndrome: four challenges across the lifespan. Am J Med Genet A 2005;139: Savendahl L, Davenport ML. Delayed diagnoses of Turner syndrome: proposed guidelines for change. J Pediatr 2000;137: Moreno-Garcia M, Fernandez-Martinez FJ, Barreiro Miranda E. Chromosomal anomalies in patients with short stature. Pediatr Int 2005;47: Hanton L, Axelrod L, Bakalov V, Bondy CA. The importance of estrogen replacement in young women with Turner syndrome. J Womens Health 2003;12: Quigley CA, Crowe BJ, Anglin DG, Chipman JJ. Growth hormone and low dose estrogen in Turner syndrome: results of a United States multi-center trial to near-final height. J Clin Endocrinol Metab 2002;87: Rosenfield RL, Devine N, Hunold JJ, Mauras N, Moshang T Jr, Root AW. Salutary effects of combining early very low-dose systemic estradiol with growth hormone therapy in girls with Turner syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2005;90: Stephure DK, for the Canadian Growth Hormone Advisory Committee. Impact of growth hormone supplementation on adult height in Turner syndrome: results of the Canadian randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2005;90: Hovatta O. Pregnancies in women with Turner syndrome. Ann Med 1999;31: settembre Minuti