SOMMARIO TRIBUNA MEDICA TICINESE TACCUINO SEZIONE SCIENTIFICA

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1 TRIBUNA MEDICA TICINESE TMT Mensile organo ufficiale Ordine dei medici del Cantone Ticino Corrispondenza OMCT, Via Cantonale, Stabile Qi CH-6805 Mezzovico Tel fax Direttore responsabile Dr. Med. Vincenzo Liguori 6915 Pambio-Noranco Tel fax Comitato redazionale scientifico Sezione scientifica TMT Agnese Bonetti Pissarello, Segretaria Istituto cantonale di patologia, 6601 Locarno Tel /11 Responsabile Prof. Dr. Med. Luca Mazzucchelli Dr. Med. Ignazio Cassis Dr. Med. Fabio Cattaneo Prof. Dr. Med. Augusto Gallino Dr. Med. Mauro Capoferri Fotocomposizione-stampa e spedizione Tipografia Poncioni SA, Via Mezzana 26 - CH-6616 Losone Tel fax Pubblicità Axel Springer Schweiz AG Fachmedien Yvette Guggenheim Postfach 3374, CH-8021 Zürich Tel fax Abbonamento annuale Fr (11 numeri) Medici Assistenti Fr. 48. SOMMARIO TACCUINO SEZIONE SCIENTIFICA Nuove prospettive per pazienti con leucemia linfatica cronica 5 M. Motta, A. Gregorini, F. Bertoni, M. Uhr, E. Zucca Il caso clinico in 1000 parole: cecità acuta nel bambino 15 L. Garzoni, O. Bernasconi, G.P. Ramelli Journal Club, F. Molinari (Istituto Cantonale di Patologia, Locarno) 17 Anticorpi anti-hla: implicazioni cliniche, M. Fontana 19 Cos è la potenza di un test statistico? C. Limoni, O. Petrini 23 Patologia in pillole, L. Mazzucchelli 27 ATTIVITÀ E COMUNICAZIONI DELL OMCT Date da ricordare 31 Offerte e domande d impiego 31 Persone 32 Conferenze formative IOSI 32 Incontri con presentazione casi, Ospedale Regionale Bellinzona 32 Corso di aggiornamento regionale 33 Simposio ticinese di immunologia clinica Formazione del Reparto di Medicina Interna dell OBV Formazione post-graduata del Servizio di Medicina Interna 36 RASSEGNA DELLA STAMPA 37 FORUM Medicalizzazione della società e sostenibilità dei sistemi sanitari GENNAIO 2010 TRIBUNA MEDICA TICINESE

2 TACCUINO Buongiorno 2010 Tradizione vuole che, all inizio di ogni anno, si faccia una prospettiva delle sfide che i prossimi mesi porteranno ed io, a modo mio, sarò ligio a questa tradizione. La sanità Svizzera e noi con questa, si appresta a trascorrere il primo anno sotto la guida del Consigliere Federale Didier Burkhalter. Un uomo nuovo, dal piglio manageriale, che ha dichiarato senza mezzi termini i suoi intenti nello scorso novembre: trovare delle soluzioni globali integrate che permettano alla sanità di mantenere e possibilmente continuare a migliorare la qualità e, allo stesso tempo, tenere sotto controllo l evoluzione dei costi razionalizzando l impiego delle risorse e aumentando l efficienza. In quest ambito, la riforma dell assicurazione malattia gode e ci mancherebbe, di priorità assoluta. Precedenza difficilmente contestabile se si calcola che, secondo le ultime statistiche, per buona parte della popolazione svizzera e a maggior ragione per quella ticinese, l incidenza dei costi sanitari sul reddito ha superato di buona misura la fatidica soglia dell 8%. Di transenna sottolineo che, nel nostro Cantone la situazione diviene sempre più difficile a causa non soltanto di una maggior spesa sanitaria in assoluto, ma anche di un livello reddituale medio più basso per rapporto al resto del Paese. Punti salienti di questa riforma saranno la revisione del finanziamento ospedaliero, che dovrà giocoforza passare per l introduzione del nuovo tariffario unico (DRG) e la messa in atto di reti di cura integrate. Ora, grazie non solo alla formazione ma anche e soprattutto all esperienza sul campo, noi medici siamo ben coscienti dei rischi insiti in questi due passi epocali per la sanità svizzera, in particolare della necessità di evitare che le opportunità di accesso alle cure, vengano limitate per alcune categorie socioeconomiche creando così una medicina a due velocità inaccettabile dal punto di vista etico. Sarà perciò nostro dovere e qui penso a noi come membri FMH argomentare in modo dettagliato e fondato con i politici a tutti i livelli, affinché le Camere Federali, che riprenderanno il dibattito iniziato in dicembre sulle misure urgenti LA- Mal, nella prossima sessione si pronuncino a favore di correttivi e soluzioni atte sì al raggiungimento dell obiettivo di controllo della spesa, ma anche alla salvaguardia della dignità e dei diritti del cittadino-paziente. Sono personalmente convinto che uno degli strumenti più importanti sulla via della revisione del sistema, sia il riposizionamento della figura del medico di famiglia. Si tratta in fondo di restituire al personaggio un ruolo di prim attore nel senso positivo del termine sul palcoscenico della medicina. Il medico di famiglia è, in effetti, colui che impersonifica al meglio il termine di globalità. Mi spiego: chi meglio di lui, grazie ad una conoscenza di lunga data, non solo della salute fisica del paziente ma anche dell influenza che su di lui hanno la sua situazione personale e quella della sua famiglia in senso lato, può comprendere le necessità della persona che gli sta di fronte di proposito uso qui il termine persona e non quello di soggetto clinico e quindi proporre l iter curativo più adeguato per raggiungere, se non la guarigione, almeno la miglior qualità di vita possibile per rapporto alla situazione? Medico di famiglia dunque, come sinonimo di medico perno del sistema sanitario. Per raggiungere questo risultato, due saranno le battaglie del 2010: la formazione da un canto e la difesa di questo profilo medico dall altro. L adeguamento della formazione alle nuove esigenze, sia dal punto di vista della durata che da quello dei contenuti, è stato oggetto di ampio dibattito all interno delle varie società di disciplina e sarà definito nel corso dell anno testé iniziato. Si tratta in particolare di renderla più facilmente accessibile dal lato dell impegno temporale e più eminentemente orientata al lavoro in uno studio dal lato delle conoscenze teoriche e, soprattutto, pratiche. La difesa del profilo è stata invece definita nel testo dell iniziativa popolare Sì alla medicina di famiglia. La Costituzione svizzera non comprende un articolo base sulla Sanità e, in questo campo, neppure vi sono degli obiettivi. Questa situazione lascia al legislatore la massima libertà organizzativa, ma lo rende al contempo oggetto di pressioni da parte delle varie lobby che si contendono il mercato sanitario. Quello che si vuole ottenere con l iniziativa le firme verranno depositate il primo aprile a Palazzo federale è appunto una riabilitazione del medico di base affinché questi possa tornare a ricoprire il ruolo fondamentale che sempre ha personificato nel tempo. Mentre sto scrivendo, ricevo la prova che questa sfida è stata compresa e appoggiata dai cittadini svizzeri: le firme necessarie sono state raccolte in tempo record! Un risultato confortante che indica che la via imboccata è quella corretta: vale quindi la pena di proseguire la nostra battaglia anche nel corso di quest anno. Formazione dunque e nuova dignità per il profilo del medico di famiglia sono condicio sine qua non per ridare vita alla professione rendendola nuovamente appetibile per i giovani talenti e restituendo nel contempo al sistema sanitario una figura dalla forte connotazione di coordinamento. Sempre nell ambito della formazione, raggiungerà il traguardo nel GENNAIO 2010 TRIBUNA MEDICA TICINESE 3

3 TACCUINO anche il progetto relativo alla postformazione. A questo proposito, in dicembre, la Camera Medica, ha eletto il collega Werner Bauer quale nuovo responsabile dell istituto ISFM. Sarà quindi sotto la sua guida che il cammino per il raggiungimento dei nuovi obiettivi di formazione dovrà essere completato. Anche in questo campo assisteremo a dei cambiamenti sostanziali, in particolare per quanto concerne le varie specialità. In Ticino una grande novità si è andata delineando nel corso degli ultimi mesi del 2009: grazie all influenza H1N1 si è ulteriormente migliorato il dialogo tra OMCT, DSS, Medico cantonale, EOC e Cliniche Private. Si tratta, per il momento, solo di un abbozzo di collaborazione, scaturito dalle necessità pressanti generate dalla pandemia, ma che ha avuto il pregio di aprire canali di discussione che dovremo impegnarci a tenere aperti per far sì che, in un futuro il più prossimo possibile, si possa agire di concerto nel concretizzare proposte e soluzioni a supporto della riforma del sistema sanitario del nostro Cantone. Ringraziamo l influenza dunque che, mettendo un po tutti sotto stress, ci ha ricordato che unire le forze è un modo semplice e antico per raggiungere dei risultati. In dirittura d arrivo è pure la Convenzione con la Polizia cantonale che, per il momento, abbiamo allo studio in forma di bozza. Il nodo da sciogliere resta quello relativo alla garanzia dell incasso: nostro obiettivo è quello di far sì che essa sia di responsabilità del disponente. Sono queste in sintesi le prospettive per l anno entrante: in parte tematiche nuove, in parte vecchi problemi che, comunque, affronteremo insieme con lo slancio di sempre e uniti sotto il motto un unica voce, una sola cosa!. Franco Denti, Presidente OMCT 4 TRIBUNA MEDICA TICINESE 75 GENNAIO 2010

4 SEZIONE SCIENTIFICA NUOVE PROSPETTIVE PER PAZIENTI CON LEUCEMIA LINFATICA CRONICA M. Motta, A. Gregorini, F. Bertoni, M. Uhr, E. Zucca Introduzione La leucemia linfatica cronica (LLC) è una malattia multiforme e non tutti i pazienti richiedono un trattamento al momento della diagnosi. La decisione terapeutica per la malattia all esordio è stata a lungo fondata sui sistemi di stadiazione clinica secondo Rai e Binet che tuttavia non permettono di distinguere i pazienti con LLC indolente da quelli con malattia aggressiva. Questa distinzione è oggi possibile grazie all identificazione di alcuni fattori prognostici biologici (alterazioni citogenetiche, riarrangiamenti del gene delle immunoglobuline). Di pari passo con le nuove conoscenze biologiche anche il trattamento della LLC ha visto nell ultima decade un cambiamento importante col passaggio da terapie puramente palliative a trattamenti in grado di ottenere un duraturo controllo della malattia e di prolungare significativamente la sopravvivenza di molti pazienti. Nuovi farmaci citostatici (Fludarabina e Bendamustina) e anticorpi monoclonali (Alemtuzumab e Rituximab) sono stati approvati per il trattamento di questa malattia. Diversi altri anticorpi e farmaci moderni disegnati per interferire in modo specifico con le proteine che controllano il ciclo cellulare e l apoptosi o il microambiente leu- cemico sono attualmente oggetto di studi clinici controllati. Inoltre, i nuovi fattori prognostici biologici e molecolari possono aiutare nelle decisioni terapeutiche. Pensiamo pertanto possa essere utile al medico generico un sintetico aggiornamento sulla sempre più complessa gestione clinica di questa malattia. Fig. 1: Definizione ed epidemiologia della LLC La LLC è il tipo di leucemia più comune tra gli adulti nell emisfero occidentale e colpisce soprattutto i pazienti anziani con età mediana alla diagnosi intorno ai 60 anni (Figura 1). La malattia può essere definita come un espansione monoclonale di linfociti B maturi che si accumulano nel sangue, nel midollo e negli organi linfatici. È la leucemia più frequente in Europa con un incidenza annua di circa 4 nuovi casi su 100'000. Incidenza che aumenta con l età fino ad arrivare a circa 13 nuovi casi per 100'000 nei pazienti con più di 65 anni. La malattia è molto rara nei paesi asiatici e tale bassa incidenza viene mantenuta anche nelle popolazioni orientali emigranti, suggerendo una predisposizione genetica, confermata peraltro dal riscontro in letteratura di sporadici casi familiari. Sono circa 300 i nuovi casi in Svizzera ogni anno (il 30% di tutte le leucemie). Nel Canton Ticino nel periodo sono stati osservati nella popolazione residente 156 nuovi casi di LLC (92 maschi e 64 femmine) corrispondenti a circa 8 casi all'anno nei maschi e 5 casi all'anno nelle femmine, con un tasso grezzo di incidenza pari a 5 su 100'000 casi all'anno nel maschio e 3 su 100'000 casi all'anno nella femmina. Si tratta di dati perfettamente sovrapponibili a quanto riportato dai registri tumori italiani che segnalano una incidenza del 5 per 100'000 nei maschi e del 3.5 per 100'000 nelle femmine nel periodo Distribuzione dei pazienti con LLC per fasce di età alla diagnosi. (Il grafico fa riferimento a un gruppo di 90 pazienti con informazioni clinicopatologiche, molecolari e genetiche complete, su un totale di 250 pazienti con LLC/linfoma linfocitico a piccole cellule trattati presso l Istituto Oncologico della Svizzera Italiana tra il 1980 e il 2007) 75 GENNAIO 2010 TRIBUNA MEDICA TICINESE 5

5 SEZIONE SCIENTIFICA Il principale criterio diagnostico (Tabella 1) è rappresentato da una linfocitosi assoluta presente da almeno tre mesi con almeno 5 000/μL cellule B monoclonali con fenotipo tipico (CD19+, CD5+, CD23+, sigm+). In presenza di una linfocitosi inferiore a 5 000/μL accompagnata però da linfadenopatie o splenomegalia si parla di linfoma a piccoli linfociti: una distinzione puramente clinica in quanto la LLC e il linfoma a piccoli linfociti costituiscono un unica entità biologica e non sono che due aspetti diversi della stessa malattia. Diagnosi di LLC Linfocitosi 5000/μL per periodo >3 mesi esame morfologico dello striscio: piccoli linfociti maturi con cromatina compatta e scarso citoplasma ombre di Gumpretch Immunofenotipo caratteristico: positività per CD5, CD23, CD19, CD20 (debole) negatività per CD10, ciclina D1 e FMC7 debole espressione delle immunoglobuline di superficie (sigm o sigd) monoclonalità (κ / λ) Tab. 1: Principali criteri diagnostici (le moderne linee guida e i criteri standardizzati per la diagnosi di LLC recentemente rivisti dall International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia sono disponibili in: Hallek et al. Blood 2008; 111:5446) Fig. 2: Sopravvivenza globale dei pazienti con LLC secondo lo stadio Rai. (Il grafico fa riferimento a un gruppo di 90 pazienti con informazioni clinicopatologiche, molecolari e genetiche complete, su un totale di 250 pazienti con LLC/linfoma linfocitico a piccole cellule trattati presso l Istituto Oncologico della Svizzera Italiana tra il 1980 e il 2007) Una nuova entità clinica: la linfocitosi monoclonale a cellule B L'uso della citometria di flusso (immunofluorescenza) consente d individuare popolazioni clonali con le caratteristiche fenotipiche della LLC anche in assenza di una linfocitosi assoluta e se, da un lato, questo permette di riconoscere una malattia minima residua da monitorare dopo il trattamento, dall'altro può portare a problemi diagnostici. Infatti, la presenza di cellule B monoclonali (o oligoclonali) con un fenotipo caratteristico di LLC può essere dimostrata in circa il 3-5% delle persone sane con più di 40 anni. Se la presenza di una linfocitosi monoclonale a cellule B sia una condizione predisponente, o addirittura una lesione pre-neoplastica che necessariamente conduce ad una LLC, rimane un problema non del tutto risolto. Gli studi più recenti sembrano indicare che virtualmente tutti i casi di leucemia linfatica cronica siano preceduti per diversi anni da una linfocitosi monoclonale a cellule B, ma il rischio individuale per un portatore di linfocitosi monoclonale di sviluppare una LLC è comunque basso: nella maggior parte dei casi il numero di linfociti circolanti rimane a lungo stabile mentre la progressione verso una franca LLC ha una frequenza stimata intorno al 2% all anno. Si tratta di una condizione in qualche modo analoga alla gammopatia monoclonale di significato incerto (MGUS) che può precedere lo sviluppo di un mieloma multiplo. È pertanto importante che i soggetti in cui è stata fatta la diagnosi di una linfocitosi monoclonale circolante a cellule B con fenotipo compatibile con LLC siano consapevoli di avere un rischio maggiore rispetto alla restante popolazione, ma comunque basso, di dover iniziare un trattamento per LLC e che, precauzionalmente, dovrebbero sottoporsi ad un periodico controllo dell emogramma; inoltre dovrebbero essere informati dei sintomi principali della LLC, quali l'ingrandimento dei linfonodi e l astenia. 6 TRIBUNA MEDICA TICINESE 75 GENNAIO 2010

6 SEZIONE SCIENTIFICA Classificazione in stadi della LLC Stadio Caratteristiche Sopravvivenza cliniche mediana (anni) Stadiazione secondo Rai (Rai KR et al. Blood 1975; 46:219) Basso rischio 0 Linfocitosi soltanto >13 Rischio intermedio Alto rischio Fattori prognostici clinici e biologici nella LLC La storia naturale della LLC è molto eterogenea; già nel 1966 era stata osservata la presenza di due tipi di decorso clinico: LLC stabili con andamento indolente, sopravvivenza nell ordine delle decadi, nessuna o tardiva necessità di trattamento, e LLC progressive caratterizzate da un decorso aggressivo, dalla necessità di un trattamento precoce e frequente e da una sopravvivenza più breve. La Tabella 2 mostra i sistemi di stadiazione clinica sviluppati da Rai e Binet negli anni 70 che hanno costituito per circa trent anni il caposaldo di ogni decisione clinica in merito al trattamento dei pazienti con LLC. I sistemi prognostici di Rai e di Binet richiedono solo un esame obiettivo ed un emocromo, sono facilmente riproducibili e poco costosi, permettono di valutare la massa tumorale e predicono la sopravvivenza (Figura 2). Il loro } I Linfocitosi e 8 Linfadenopatie II Linfocitosi e 5 Splenomegalia o epatomegalia III Linfocitosi e 2 Emoglobina <11 g/dl IV Linfocitosi e 1 Piastrine <100'000/mL } Stadiazione secondo Binet (Binet JL et al. Cancer 1981; 48:198) Basso rischio A Non anemia, non trombocitopenia >12 <3 aree linfatiche ingrossate Rischio intermedio B Non anemia, non trombocitopenia 5 >3 aree linfatiche ingrossate Alto rischio C Emoglobina <10 g/dl o 2 Piastrine < 100'000/mLT Tab. 2: Classici sistemi di stadiazione di Rai e di Binet, basati sull esame obiettivo del paziente e su esami di laboratorio di facile esecuzione. Entrambi i sistemi stratificano i pazienti in tre gruppi di rischio con attesa di vita significativamente differente. limite principale è di non consentire una distinzione, all interno di ciascuno stadio, dei pazienti con malattia a decorso rapidamente aggressivo da quelli con malattia a lungo indolente. Fino a una ventina di anni fa meno di metà dei pazienti veniva identificata ad uno stadio precoce, mentre oggi circa l 80% dei pazienti alla diagnosi si presenta con una condizione di basso rischio (Rai 0, Binet A); anche se solo il 10-20% di essi necessita un trattamento immediato, il 30-50% ha una malattia biologicamente aggressiva con un elevato rischio di progressione. Quasi tutti questi pazienti necessiteranno di trattamento entro 3 anni dalla diagnosi e avranno una sopravvivenza mediana più breve. Altri parametri di laboratorio sono stati pertanto esplorati per cercare di prevedere in modo affidabile il rischio di progressione nel singolo paziente. Il tempo di raddoppiamento dei linfociti, calcolato determinando il numero di mesi necessari perché la conta assoluta dei linfociti raddoppi di numero, è un buon marcatore della cinetica di malattia ed è stato correlato con la durata della sopravvivenza; recentemente è stato dimostrato che anche il numero dei linfociti totali alla diagnosi è un buon indicatore. In uno studio tedesco, i pazienti con malattia precoce (Binet A) avevano una sopravvivenza libera da progressione significativamente più lunga se prima del trattamento il loro tempo di raddoppiamento dei linfociti era inferiore a un anno (75 mesi vs. 20 mesi) o se il loro numero assoluto di linfociti era inferiore a 30'000/mmc (88 mesi vs. 17 mesi). Altri fattori clinici associati ad una prognosi peggiore sono l'età superiore ai 50 anni, il sesso maschile, un valore di beta-2-microglobulina più alto della norma e la presenza di un numero elevato (>3) di stazioni linfonodali coinvolte. Che cosa distingue allora i pazienti che sopravvivono decenni senza richiedere alcun trattamento da quelli che vanno incontro ad una malattia sintomatica e rapidamente progrediente? Recentemente le indagini di biologia molecolare hanno contribuito a far luce sulla nota eterogeneità nel decorso clinico, individuando una serie di fattori intrinseci (alterazioni genomiche) ed estrinseci (responsabili delle interazioni della cellula leucemica col microambiente, come le proteine ZAP-70 e CD38) ed oggi, per mezzo dello studio del riarrangiamento dei geni delle catene pesanti delle immunoglobuline e delle alterazioni citogenetiche, è possibile identificare sottogruppi clinici ben distinti (Figura 3). Da circa quindici anni è noto che i geni delle catene pesanti delle immunoglobuline nei linfociti B della LLC presentano ipermutazioni somatiche in circa metà dei casi. Nell'ultima decade, diversi studi indipendenti hanno dimostrato l'importanza prognostica di questa caratteristica; infatti l attesa di vita 75 GENNAIO 2010 TRIBUNA MEDICA TICINESE 7

7 SEZIONE SCIENTIFICA Fig. 3: (Modificata da Krober et al. Blood 2002;100: ). Impatto negativo sulla prognosi della presenza di alterazioni citogenetiche sfavorevoli e di geni delle catene pesanti delle immunoglobuline (IgVH) non mutati (> 98% di omologia con la configurazione germline ). Fig. 4: (Modificata da Döhner H. et al. N Engl J Med. 2000;343:1910-6) Importanza clinica delle alterazioni cromosomiche nella LLC. Curve di sopravvivenza a seconda delle alterazioni del cariotipo in uno studio condotto all Università di Uhlm in Germania su 325 pazienti: viene dimostrata l importanza dell esame citogenetico quale indicatore prognostico. (25 pazienti con anomalie meno comuni non sono inclusi nell analisi) dei pazienti con mutazione dei geni delle catene pesanti delle immunoglobuline è di circa vent'anni mentre è di soli otto anni nei pazienti in cui tali mutazioni sono assenti. La capacità di distinguere pazienti con buona e cattiva prognosi mediante lo stato mutazionale dei geni delle immunoglobuline è mantenuta all'interno di ciascuno stadio, consentendo così d identificare anche tra i pazienti con malattia limitata (Rai 0, Binet A) un gruppo a prognosi migliore. Ulteriori studi hanno mostrato come non solo lo stato di mutazione dei geni delle catene pesanti delle immunoglobuline, ma anche il particolare tipo di riarrangiamento può avere un impatto prognostico, oltre a suggerire un importante ruolo di un antigene nella patogenesi della malattia. Ne è esempio la presenza di riarrangiamento coinvolgente il gene VH3-21, che pur essendo mutato, è associato ad un decorso clinico sfavorevole. Parzialmente correlata allo stato mutazionale del gene delle immunoglobuline è l'espressione di ZAP-70, una proteina associata al recettore della cellula B. L'espressione elevata di ZAP-70 (documentabile mediante immunoistochimica e citometria di flusso) è associata ad un rischio elevato di progressione e a una sopravvivenza più breve. Anche l'espressione della proteina CD38 è stata associata a una prognosi peggiore. Tuttavia la correlazione tra l'espressione di ZAP-70 o CD38 e le mutazioni dei geni delle immunoglobuline non è assoluta e l'uso di questi parametri nel determinare la modalità di trattamento rimane sperimentale ed è oggetto di indagine di diversi studi clinici controllati. Per quanto riguarda la citogenetica, l ibridizzazione in situ delle cellule in interfase con un marcatore fluorescente (FISH) consente d identificare lesioni del cariotipo in più dell'80% dei casi di LLC. L alterazione più frequente è la delezione del braccio lungo del cromosoma 13 (del13q14.3); altre aberrazioni frequenti comprendono la trisomia del cromosoma 12, delezioni del braccio lungo del cromosoma 11 (del11q22.3) e 6 (del6q), 8 TRIBUNA MEDICA TICINESE 75 GENNAIO 2010

8 SEZIONE SCIENTIFICA e del braccio corto del cromosoma 17 (del17p13.1) che comprende il gene p53. L'individuazione di queste anormalità citogenetiche ha un importante valore prognostico (Figura 4) tanto che si raccomanda di effettuare di routine indagini citogenetiche prima di iniziare un trattamento. Inoltre è consigliabile ripetere le analisi citogenetiche ad ogni ricaduta o progressione di malattia prima di intraprendere un trattamento di seconda o terza linea, visto che durante la storia naturale della malattia possono essere acquisiti difetti cariotipici ulteriori e la presenza di un cariotipo complesso rappresenta un fattore prognostico avverso. Gli studi in corso chiariranno nei prossimi anni il significato da attribuire nella pratica clinica quotidiana ai risultati delle indagini molecolari e citogenetiche. Attualmente vi è evidenza, ad esempio, che i pazienti con del17p13.1 hanno un insoddisfacente tasso di remissione anche se trattati con i moderni schemi di trattamento comprendenti analoghi delle purine con o senza Rituximab (Tabella 3), mentre l'anticorpo monoclonale anti CD52, Alemtuzumab sembra dotato di una certa attività. È anche importante segnalare che circa 10-15% dei casi di LLC potranno andare incontro ad una trasformazione istologica in un linfoma aggressivo, di solito un linfoma diffuso a grandi cellule B. Si deve pensare a questo fenomeno, noto come sindrome di Richter, in presenza di linfonodi molto ingrossati (>5cm) o rapidamente in crescita, comparsa di lesioni sospette in sedi extra-nodali, comparsa di sintomi sistemici, quali sudorazioni, febbre o calo ponderale, o se, all esame del sangue, vi è un aumento dei valori delle LDH. Trattamento A differenza di tutte le altre leucemie l inizio precoce del trattamento non è sempre ottimale nelle LLC, per due ragioni principali: Schema/ No. di Età Remissioni Remissioni Sopravvivenza Referenza Farmaci Pazienti mediana Complete Parziali Libera da (anni) (%) (%) Progressione (mesi) Fludarabina (F) verso Clorambucile (Clb) F Rai et al Clb F Eichorst et al Clb (solo pazienti >65 anni) F Catovsky et al Clb Cladribina (2-CDA)e Prednisone verso Clorambucile (Clb) e Prednisone 2-CDA Robak et al Clb Bendamustina (B) verso Clorambucile (Clb) B Knauf et al Clb Alemtuzumab (A) verso Clorambucile (Clb) A Hillmen et al Clb Fludarabina e Ciclofosfamide (FC) verso Fludarabina (F) FC Catovsky et al F FC Flinn et al F FC Eichorst et al F (solo pazienti <66 anni) Fludarabina e Ciclofosfamide (FC) verso Fludarabina, Ciclofosfamide e Rituximab (FCR) FCR Hallek et al FC Tab. 3: Principali studi randomizzati in pazienti non pretrattati che hanno segnato l attuale cambiamento di strategie terapeutiche nella LLC, col passaggio da un trattamento palliativo con il solo Clorambucile, all uso in prima linea di regimi aggressivi di chemioterapia e chemio-immunoterapia mirati a prolungare il più possibile la sopravvivenza libera da malattia. - la presenza di casi con un decorso indolente che non necessitano di terapia (Tabella 4) - la malattia rimane incurabile con i trattamenti standard e nessuno studio ha finora dimostrato un vantaggio di sopravvivenza per un trattamento precoce rispetto ad un approccio iniziale del tipo wait and see, con terapia introdotta alla comparsa dei sintomi. La decisione principale nel trattamento della LLC riguarda il momento in cui cominciare la terapia: circa un terzo dei pazienti non avrà mai bisogno di terapia, un altro terzo, dopo un periodo di decorso indolente, presenterà una progressione e richiederà terapia; infine nei restanti il trattamento dev essere immediato per malattia sintomatica. Linee guida in merito alle indicazioni ad iniziare un trattamento sono state pubblicate di recente (Tabella 5). 75 GENNAIO 2010 TRIBUNA MEDICA TICINESE 9

9 SEZIONE SCIENTIFICA LLC indolente LLC aggressiva FATTORI PROGNOSTICI CLINICI (parte dei quali generalmente usati per porre l indicazione al trattamento) Beta-2 microglobulina normale LDH normali Stadio precoce linfocitosi stabile malattia asintomatica Beta-2 microglobulina elevata LDH elevate Stadio avanzato Rapido tempo di raddoppiamento della linfocitosi Sintomi B (calo ponderale, sudorazioni notturne, febbre) Astenia FATTORI PROGNOSTICI BIOLOGICI E MOLECOLARI non ancora accettati come criterio per stabilire la necessità di trattamento) IgVH mutato ZAP 70 neg. CD38 basso Delezione 13q come unica lesione TP53 normale IgVH germline, presenza di VH3-21 ZAP 70 pos. CD38 elevato Delezione 11q, delezione 17p TP53 mutata Tab. 4: Principali caratteristiche cliniche e biologiche associate al decorso indolente o aggressivo della LLC. Pratica generale al di fuori di uno studio clinico Studi clinici controllati Trattamento in stadio Rai 0/ Binet A no domanda aperta Trattamento in stadio Rai I-II / Binet B possibile possibile Trattamento in stadio Rai III-IV / Binet C sì sì Trattamento con malattia attiva/progrediente* sì sì Trattamento senza malattia attiva/progrediente no domanda aperta * La malattia attiva/progrediente per cui il trattamento è indicato viene definita da almeno uno dei seguenti criteri: progressiva insufficienza midollare (con sviluppo di anemia o trombocitopenia); splenomegalia importante (> 6 cm sotto l arcata costale) o sintomatica adenopatie voluminose (> 10 cm) o sintomatiche linfocitosi progrediente (tempo di raddoppiamento < 6 mesi) sintomi costituzionali (calo ponderale, febbre, sudorazioni notturne, astenia importante) anemia e/o trombocitopenia autoimmuni non controllate con steroidi Tab. 5: Raccomandazioni del Workshop Internazionale sulle LLC a riguardo delle indicazioni ad iniziare un trattamento. L ipogammaglobulinemia in assenza di infezioni ricorrenti, la presenza di paraproteinemia e una leucocitosi elevata non sono più considerate, di per sé, indicazioni assolute alla terapia (vedi anche Hallek et al. Blood 2008; 111: ). Se fino alla scorsa decade il Clorambucile costituiva la terapia standard, sono ora disponibili schemi immunochemioterapici (combinazione di alchilanti, analoghi delle purine e anticorpi monoclonali) che si sono dimostrati migliori in termini di remissione complete e di sopravvivenza libera da progressione. Tuttavia, nonostante i progressi fatti nel trattamento della LLC, essa rimane una malattia inguaribile con recidiva inevitabile, che sviluppa una refrattarietà al trattamento e che spesso acquisisce anomalie cromosomiche, quali del(11q22) e del(17p13). Da qui la necessità di sviluppare nuove terapie, soprattutto per le ricadute. Di conseguenza, il trattamento della LLC ha visto nell ultima decade un importante cambiamento di paradigma, con l introduzione di terapie non più indirizzate al controllo dei sintomi ma ad un efficace e duraturo controllo della malattia. Questo potrebbe condurre ad un prolungamento della sopravvivenza. I dati epidemiologici preliminari sembrano infatti indicare che, nei pazienti affetti da LLC con età inferiore agli 80 anni, l attesa di vita si sia significativamente allungata negli ultimi anni. Gli schemi di trattamento più efficaci combinano la polichemioterapia basata sui moderni analoghi delle purine con gli anticorpi monoclonali. Per decenni la monochemioterapia con l'agente alchilante Clorambucile è stata considerata il "gold standard". Attualmente il Clorambucile in monoterapia rimane una scelta appropriata nei pazienti anziani in condizioni generali non ottimali. I vantaggi di questo farmaco sono la tossicità relativamente contenuta, il basso costo e la possibilità di somministrazione per via orale. I limiti principali sono la scarsa qualità delle remissioni (si ottengono sostanzialmente solo remissioni parziali, mentre le remissioni complete sono pressoché nulle) e alcuni effetti collaterali legati all'uso prolungato (citopenia, mielodisplasia e rischio di leucemia secondaria). La Tabella 3 mostra i risultati di diversi studi randomizzati che confrontano il Clorambucile con altri agenti singoli, documentando una migliore attività di questi ultimi sulla malattia, a discapito di una maggior tossicità che non sem- 10 TRIBUNA MEDICA TICINESE 75 GENNAIO 2010

10 SEZIONE SCIENTIFICA pre può essere tollerata dal paziente anziano, nel quale infatti l uso della Fludarabina non porta a un beneficio evidente. Tra gli anticorpi monoclonali, il Rituximab utilizzato in monoterapia è meno attivo nella LLC rispetto agli altri linfomi a cellule B, a meno che non sia utilizzato a dosi molto elevate. Tuttavia, si è dimostrato molto efficace quando associato alla chemioterapia. Per quanto riguarda l'anticorpo monoclonale anti-cd52, Alemtuzumab, esso è risultato particolarmente attivo nei pazienti con fattori prognostici genetici avversi, come le delezioni dei cromosomi 11 o 17, e le mutazioni di p53. Visti i differenti meccanismi di azione degli analoghi delle purine, degli anticorpi monoclonali e degli agenti alchilanti, negli ultimi anni sono state sperimentate diverse combinazioni terapeutiche, al fine d ottenere un effetto sinergico e di migliorare la prognosi, soprattutto nei pazienti più giovani (Tabella 3). La combinazione di Ciclofosfamide e Fludarabina è la più studiata e diversi studi randomizzati hanno dimostrato un chiaro beneficio in termini di remissioni complete, remissioni parziali e tempo alla progressione, rispetto alla monochemioterapia con Fludarabina (la quale a sua volta è stata dimostrata essere più attiva del Clorambucile). L'aggiunta di Rituximab alla combinazione di Fludarabina e Ciclofosfamide, ha migliorato ulteriormente non solo la frequenza di remissioni e il tempo alla progressione nei pazienti non pre-trattati, ma anche la sopravvivenza generale. Per quanto attiene i pazienti con recidiva di malattia, il trattamento risulta più complesso: se la prima remissione ha una durata molto lunga (almeno 1-2 anni), si può ripetere lo schema terapeutico utilizzato nella prima linea. Nei pazienti con malattia refrattaria (definita come una recidiva entro 6 mesi dall'ultimo trattamento) o con delezione del17p o mutazioni di p53, il trattamento è particolarmente difficile. Il trapianto allogenico costituisce un approccio teoricamente curativo, tuttavia necessita della disponibilità di un donatore e di un paziente fisicamente in ottime condizioni. Tra i nuovi agenti, la Lenalidomide ha mostrato una certa efficacia nei pazienti con alterazioni genetiche ad alto rischio o refrattari al trattamento con Fludarabina. La combinazione di Bendamustina e Rituximab (BR) sembra anche essere attiva in pazienti recidivati con alterazioni genetiche sfavorevoli, come suggerito da risultati preliminari di studio di fase II. Il Flavopiridolo (inibitore delle chinasi ciclino-dipendenti) si è mostrato attivo nelle LLC ad alto rischio e l anticorpo monoclonale anti CD20 interamente umanizzato (Ofatumumab), sembrerebbe superiore al Rituximab nei casi di LLC refrattaria a Fludarabina e Alemtuzumab. Altri agenti promettenti attualmente indagati sono: l anticorpo anti-cd23 Lumiliximab, e l oligonucleotide antisenso inibitore di BCL-2, Oblimersen. In generale, vista la difficoltà di ottenere trattamenti efficaci, si raccomanda d includere, qualora sia possibile, i pazienti con malattia refrattaria in studi clinici prospettici; infatti rimangono numerose domande aperte: è ancora valido l approccio iniziale "wait and see" nei pazienti con stadi precoci di LLC (Rai 0, Binet A)? va iniziato un trattamento in assenza di malattia attiva/progrediente? quale l'utilità clinica del monitoraggio della malattia minima residua? quale l uso ottimale di nuovi farmaci (Bendamustina, Lenalidomide, Flavopiridolo)? quando è necessario usare Alemtuzumab in combinazione con la chemioterapia? Verso un trattamento personalizzato della LLC Come osservato precedentemente, la LLC è una malattia molto eterogenea e non tutti i pazienti richiedono un trattamento al momento della diagnosi. La decisione terapeutica per la malattia all esordio si è affidata per anni ai sistemi di stadiazione secondo RAI e Binet (Tabella 2) che tuttavia non permettono di distinguere i pazienti con LLC indolente da quelli con malattia aggressiva. Questa distinzione è oggi resa possibile grazie all identificazione di alcuni fattori prognostici biologici (alterazioni citogenetiche, riarrangiamenti molecolari) sopra descritti. Notevoli progressi sono stati fatti anche a livello terapeutico, portando all utilizzo di nuovi schemi immunochemioterapici (combinazione di alchilanti, analoghi delle purine e anticorpi monoclonali). Nondimeno la LLC rimane una malattia incurabile con recidiva inevitabile, che sviluppa una refrattarietà al trattamento e che spesso acquisisce anomalie cromosomiche come del(11q22) e del(17p13): dunque è necessario sviluppare nuove terapie, soprattutto per le ricadute. Tuttavia non dobbiamo dimenticare che la LLC è una malattia dell anziano con un età media alla diagnosi di 70 anni e che più del 70% dei pazienti ultrasessantacinquenni alla diagnosi. Purtroppo, questa maggioranza di pazienti non è rappresentata negli studi clinici e, per le compromesse condizioni fisiche, spesso non può sopportare alcuni regimi di chemioterapia aggressivi. Per questo motivo il trattamento della LLC sta diventando progressivamente sempre più personalizzato, tenendo in considerazione sia i fattori legati alla malattia (stadio, alterazioni cromosomiche, stato mutazionale dei geni delle immunoglobuline, ecc.), sia quelli legati al paziente (età, comorbidità, ecc.) anche se questo richiede una conoscenza approfondita delle diverse opzioni diagnostiche e terapeutiche. Un recente studio condotto dal Gruppo di studio Germanico sulle LLC ha mostrato che in pazienti con età mediana di 70 anni e malattia avanzata, non ci sono differenze significative di 75 GENNAIO 2010 TRIBUNA MEDICA TICINESE 11

11 SEZIONE SCIENTIFICA Indagini diagnostiche Esame emocromocitometrico con formula leucocitaria Immunofenotipizzazione dei linfociti circolanti (citometria di flusso) Indagini di stadiazione (alla diagnosi e prima del trattamento) Esame morfologico, immunoistochimico e citometria di flusso del midollo osseo (aspirato e biopsia osteomidollare) Anamnesi ed esame obiettivo con valutazione delle condizioni generali (Performance Status) e dello stato infettivologico Routine ematochimica comprendente test di funzionalità epatica e renale, elettroforesi, determinazione quantitativa delle immunoglobuline, LDH, Beta2-microglobulina e test di Coombs diretto Radiografia del torace TAC toracoaddominale e ecografia addominale Indagini citogenetiche per la ricerca di del(13q), del(11q), del(17p), trisomia 12, del(6q) nei linfociti tumorali Studio dello stato mutazionale mutazione dei geni delle catene pesanti delle immunoglobuline (IgVH) (da eseguire solo una volta) Valutazione dell espressione di ZAP-70 e CD38 Tab. 6: Raccomandazioni attuali per la valutazione iniziale del paziente con LLC PFS (Progression Free Survival) e OS (Overall Survival) tra Fludarabina e Clorambucile. È evidente che il performance status è più importante dell età cronologica ed è quindi estremamente importante valutare attentamente le comorbidità e la forma fisica prima di decidere un trattamento. Utilizzando strumenti geriatrici quali la scala CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) è possibile identificare tre categorie di pazienti anziani suscettibili di trattamenti più o meno aggressivi: pazienti in buone condizioni generali: senza comorbidità, possono tollerare regimi chemioterapici anche aggressivi e a piena dose; pazienti con ridotto performance status : possono tollerare monochemioterapie, eventualmente a dosaggi ridotti; pazienti che possono beneficiare unicamente di una terapia di supporto. In conclusione, il trattamento per la LLC deve essere personalizzato per ogni paziente, in base alle caratteristiche della malattia (fattori prognostici), al suo stato (diagnosi vs recidiva) e alle condizioni del paziente. Un accurata valutazione del paziente è pertanto fondamentale per la corretta scelta della strategia terapeutica (Tabella 6). M. Motta, A. Gregorini, F. Bertoni, M. Uhr, E. Zucca Istituto Oncologico della Svizzera Italiana 6500 Bellinzona L obiettivo della terapia della LLC nel paziente giovane e in buone condizioni generali è invece quello di massimizzare la sopravvivenza. 12 TRIBUNA MEDICA TICINESE 75 GENNAIO 2010

12 SEZIONE SCIENTIFICA Bibliografia essenziale (alcuni lavori classici e una selezione delle principali pubblicazioni degli ultimi anni) 1.Baskar, S., Suschak, et al. (2009) A human monoclonal antibody drug and target discovery platform for B-cell chronic lymphocytic leukemia based on allogeneic hematopoietic stem cell transplantation and phage display. Blood, 114, Binet, J.L., Auquier, A., et al.(1981) A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer, 48, Bomben, R., Dal Bo, M., et al. (2007) Comprehensive characterization of IGHV3-21-expressing B-cell chronic lymphocytic leukemia: an Italian multicenter study. Blood, 109, Bomben, R., Dal Bo, M., et al. (2009) Molecular and clinical features of chronic lymphocytic leukaemia with stereotyped B cell receptors: results from an Italian multicentre study. Br J Haematol, 144, Brenner, H., Gondos, A. & Pulte, D. (2008) Trends in long-term survival of patients with chronic lymphocytic leukemia from the 1980s to the early 21st century. Blood, 111, Catovsky, D., Richards, et al. (2007) Assessment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic leukaemia (the LRF CLL4 Trial): a randomised controlled trial. Lancet, 370, Crespo, M., Bosch, F.,et al. (2003) ZAP-70 expression as a surrogate for immunoglobulinvariable-region mutations in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med, 348, Dal-Bo, M., Bertoni, et al. (2009) Intrinsic and extrinsic factors influencing the clinical course of B-cell chronic lymphocytic leukemia: prognostic markers with pathogenetic relevance. J Transl Med, 7, Damle, R.N., Wasil, et al. (1999) Ig V Gene Mutation Status and CD38 Expression As Novel Prognostic Indicators in Chronic Lymphocytic Leukemia. Blood, 94, Dores, G.M., Anderson, W.F., et al. (2007) Chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma: overview of the descriptive epidemiology. Br J Haematol, 139, Eichhorst, B.F., Busch, R. et al. (2006) Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first-line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood, 107, Eichhorst, B.F., Busch, R., et al. (2009) Firstline therapy with fludarabine compared with chlorambucil does not result in a major benefit for elderly patients with advanced chronic lymphocytic leukemia. Blood, 114, Flinn, I.W., Neuberg, D.S., et al. (2007) Phase III trial of fludarabine plus cyclophosphamide compared with fludarabine for patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia: US Intergroup Trial E2997. J Clin Oncol, 25, Galton, D.A. (1966) The pathogenesis of chronic lymphocytic leukemia. Can Med Assoc J, 94, Ghia, E.M., Jain, S., et al. (2008) Use of IGHV3-21 in chronic lymphocytic leukemia is associated with high-risk disease and reflects antigen-driven, post-germinal center leukemogenic selection. Blood, 111, Ghia, P., Stamatopoulos, et al. (2007) ERIC recommendations on IGHV gene mutational status analysis in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia, 21, Hallek, M. (2008) Prognostic factors in chronic lymphocytic leukemia. Ann Oncol, 19 Suppl 4, iv Hallek, M., Cheson, B.D., et al.. (2008) Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood, 111, Hallek, M., Fingerle-Rowson, G., et al. (2009) First-Line Treatment with Fludarabine (F), Cyclophosphamide (C), and Rituximab (R) (FCR) Improves Overall Survival (OS) in Previously Untreated Patients (pts) with Advanced Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Results of a Randomized Phase III Trial 20. On Behalf of An International Group of Investigators and the German CLL Study Group. ASH Annual Meeting Abstracts. Blood. 114, Hamblin, T.J., Davis, Z., et al.. (1999) Unmutated Ig V(H) Genes Are Associated With a More Aggressive Form of Chronic Lymphocytic Leukemia. Blood, 94, Hillmen, P., Skotnicki, A.B., et al.(2007) Alemtuzumab compared with chlorambucil as first-line therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol, 25, Knauf, W.U., Lissichkov, T., et al. (2009) Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol, 27, Nowakowski, G.S., Hoyer, J.D., et al. (2009) Percentage of smudge cells on routine blood smear predicts survival in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol, 27, Rai, K.R. & Chiorazzi, N. (2003) Determining the clinical course and outcome in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med, 348, Rai, K.R., Peterson, B.L., et al.. (2000) Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med, 343, Rai, K.R., Sawitsky, A., et al.. (1975) Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood, 46, Rassenti, L.Z., Jain, S., et al. (2008) Relative value of ZAP-70, CD38, and immunoglobulin mutation status in predicting aggressive disease in chronic lymphocytic leukemia. Blood, 112, Rawstron, A.C., Bennett, F.L. et al. (2008) Monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med, 359, Robak, T., Blonski, J.Z., et al.. (2000) Cladribine with prednisone versus chlorambucil with prednisone as first-line therapy in chronic lymphocytic leukemia: report of a prospective, randomized, multicenter trial. Blood, 96, Rossi, D., Sozzi, E., et al. (2009a) The prognosis of clinical monoclonal B cell lymphocytosis differs from prognosis of Rai 0 chronic lymphocytic leukaemia and is recapitulated by biological risk factors. Br J Haematol, 146, Rossi, D., Spina, V., et al.(2009b) Stereotyped B-cell receptor is an independent risk factor of chronic lymphocytic leukemia transformation to Richter syndrome. Clin Cancer Res, 15, GENNAIO 2010 TRIBUNA MEDICA TICINESE 13

13 SEZIONE SCIENTIFICA 33. Shanafelt, T.D., Jenkins, G. et al. (2009a) Validation of a new prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer, 115, Shanafelt, T.D., Kay, N.E., et al. (2009b) B- cell count and survival: differentiating chronic lymphocytic leukemia from monoclonal B-cell lymphocytosis based on clinical outcome. Blood, 113, Shanafelt, T.D., Kay, N.E.,et al. (2009c) Brief report: natural history of individuals with clinically recognized monoclonal B-cell lymphocytosis compared with patients with Rai 0 chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol, 27, Stamatopoulos, K., Belessi, C., et al.. (2007) Over 20% of patients with chronic lymphocytic leukemia carry stereotyped receptors: Pathogenetic implications and clinical correlations. Blood, 109, Tam, C.S., O Brien, S.,et al. (2007) The natural history of fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia patients who fail alemtuzumab or have bulky lymphadenopathy. Leuk Lymphoma, 48, Tam, C.S., Shanafelt, T.D.,et al. (2009) De novo deletion 17p13.1 chronic lymphocytic leukemia shows significant clinical heterogeneity: the M. D. Anderson and Mayo Clinic experience. Blood, 114, Tsimberidou, A.M., Wen, S., et al.(2007) Assessment of chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma by absolute lymphocyte counts in 2,126 patients: 20 years of experience at the University of Texas M.D. Anderson Cancer Center. J Clin Oncol, 25, Wierda, W., Kipps, T.,et al. (2009a) Ofatumumab, a Novel CD20 Monoclonal Antibody, Is Active in Patients With Fludarabine- and Alemtuzumab-Refractory or Bulky Fludarabine-Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia Irrespective of Prior Rituximab. Clin Lymphoma Myeloma, 9, E Wierda, W.G., O Brien, S.,et al. (2007) Prognostic nomogram and index for overall survival in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood, 109, Wierda, W.G., O Brien, S.,et al. (2009b) Characteristics associated with important clinical end points in patients with chronic lymphocytic leukemia at initial treatment. J Clin Oncol, 27, TRIBUNA MEDICA TICINESE 75 GENNAIO 2010

14 SEZIONE SCIENTIFICA - Il caso clinico in 1000 parole CECITÀ ACUTA NEL BAMBINO L. Garzoni, O. Bernasconi, G.P. Ramelli Presentazione del caso Corrado (nome fittizio) è un bambino di sette anni abitualmente sano che, due giorni prima di presentarsi al pronto soccorso lamenta cefalee soprattutto frontali che beneficiano di una terapia con paracetamolo. In seguito presenta un peggioramento della vista caratterizzato da offuscamento progressivo fino a completa cecità. Non sono riferiti altri sintomi. Il bambino è in buone condizioni generali, con un peso di 25.6 kg, un polso di 77/minuto, una pressione arteriosa di 117/82 mm Hg, una frequenza respiratoria di 12/minuto, una saturazione di 98 percento e una temperatura ascellare di 36.2 C. L esame neurologico mostra un riflesso pupillare bilaterale molto rallentato alla stimolazione sia diretta che indiretta, acuità visiva e campo visivo sono azzerati bilateralmente. L esame del fondo oculare mostra il quadro di una papilla edematosa con piccole soffusioni peripapillari (Figura 1). Il resto dell esame clinico risulta nella norma. Fig. 1: edema della papilla nell'ambito di una papillite Discussione del caso I disturbi visivi, in modo particolare la cecità, rappresentano per il paziente e i genitori un problema angosciante. Per questo motivo è importante giungere il più presto possibile ad una diagnosi accurata e sicura. Nel bambino piccolo, una delle maggiori difficoltà, è quella di valutare quando questo disturbo è iniziato e quindi capire se si tratta di un problema acuto oppure di una malattia progrediente. Infatti un disturbo progressivo lento può rimanere asintomatico per molto tempo e presentare problemi solamente quando l acuità visiva è colpita in modo grave. Nel nostro caso l età del bambino ci permette di stabilire che il disturbo è subentrato sull arco di un paio di giorni. A livello diagnostico (Figura 2) è importante capire quali siano i sistemi coinvolti, cioè se si tratta di una patologia oculare (cornea, lente e cristallino) oppure se si tratta di un disturbo a livello neuro-retinale (retina, nervo otti- persistente Disturbo di refrazione normale emicrania transitorio Cecità corticale trauma cranico Riflesso pupillare Isteria patologico Disturbo del nervo ottico Emianopsia + - Lesione compressiva a livello del nervo ottico Neurite del nervo ottico Fig. 2: schema sul procedere nel caso di cecità iniziando dal riflesso pupillare 75 GENNAIO 2010 TRIBUNA MEDICA TICINESE 15

15 SEZIONE SCIENTIFICA - Il caso clinico in 1000 parole co, chiasma, tratto ottico e corteccia cerebrale). Nel primo caso posso avere un disturbo di refrazione oppure patologie della cornea, della lente o del cristallino, ma è necessario che la patologia sia bilaterale per causare la cecità. Per quanto concerne invece il sistema neuro-retinale, bisogna considerare delle patologie della retina, del nervo ottico, del chiasma, del tratto ottico oppure della corteccia visiva. Il primo passo è la raccolta dell anamnesi. Alcune informazioni possono aiutarci a stabilire se si tratta di una vera patologia oculare come la presenza di un dolore oculare, una visione sfuocata, difficoltà nel riconoscere i colori, vedere come attraverso un tubo oppure una visione spezzettata. A livello clinico gli esami più importanti sono il riflesso pupillare e l esame oftalmoscopico. Il riflesso pupillare è un esame eccellente per valutare l integrità funzionale delle vie afferenti ed efferenti. Questo circuito non coinvolge la corteccia cerebrale quindi, se intatto, la problematica sarà piuttosto localizzata a livello corticale, mentre se patologico, la problematica si situerà primariamente a livello del nervo ottico. Se il riflesso pupillare è conservato e l esame oftalmoscopico normale, con ogni probabilità la patologia è localizzata a livello corticale. Nell età pediatrica le due cause maggiori di cecità corticale sono nell ambito di una crisi di emicrania o di un trauma cranico, in tutte e due le situazioni la cecità è transitoria. Una forma particolare, che si manifesta soprattutto nelle giovani adolescenti, è una cecità nell ambito di un fenomeno di isteria. Mentre se il riflesso pupillare è alterato e all esame oftalmoscopico è presente una papilla edematosa, la diagnosi parla per una neuropatia del nervo ottico. Se l affezione colpisce il nervo ottico più posteriormente possiamo avere un esame oftalmoscopico normale, in questo caso si tratta di una neurite retro bulbare. Questa situazione è più tipica nell adulto. Quando è presente un edema Bambino della papilla bisogna considerare la possibilità di una pressione endocranica aumentata, ma in questo caso l acuità visiva non è subito coinvolta. La neurite del nervo ottico è un processo infiammatorio a carico del nervo ottico, con alterazione delle sue funzioni. Il dolore al movimento oculare può precedere o accompagnare la comparsa dei sintomi visivi. Il decorso è solitamente acuto, con rapida perdita della vista. Nell età pediatrica la neurite solitamente è una forma isolata di tipo parainfettivo, raramente può essere associata ad affezioni sistemiche nell ambito di una malattia demielinizzante come sclerosi a placche (Tabella 1). Decorso Gli esami del sangue (ematochimica/sierologie) sono risultati nella norma, la rachicentesi con liquor che ha mostrato un quadro infiammatorio aspecifico con 73 cellule di cui 70 mononucleate, proteine 442mg/L (< 400 mg/l) assenza di bande oligoclonali, colture e sierologie per virus/batteri neurotropi negative. La RM cerebrale ha mostrato un iperintensità a livello del percorso intraorbitale dei due nervi ottici e delle papille, non si sono osservate ulteriori lesioni a livello del cervello. La diagnosi risulta essere dunque quella di una neurite (+papillite) del nervo ottico bilaterale. Il trattamento con corticosteroidi sistemici ha portato ad una remissione completa nel corso di una settimana, dopo 5 mesi la RM cerebrale si è normalizzata e a un anno dalla diagnosi non si sono osservate recidive. L. Garzoni, G.P. Ramelli Servizio di Pediatria O. Bernasconi, Servizio di Oftalmologia Ospedale San Giovanni Bellinzona Corrispondenza: PD Dr. med. G.P. Ramelli, Servizio di Pediatria, Ospedale San Giovanni, CH Bellinzona Tel: Fax: Bibliografia Adulto Clinica Bilaterale Unilaterale Esame oftalmoscopico edema papillare normale Causa Postinfettiva malattia demielinizzante Prognosi buona negativa Tab. 1: Differenze fra la neurite ottica nel bambino e nell adulto Brodsky MC, Baker RS, Hamed LM. Pediatric Neuro-Ophthalmology 1996 Springer-Verlag New York. Plant GT. Optic Neuritis and multiple sclerosis. Curr Opin Neurol 2008; 21: Brady KM, Brar AS, Lee AG, Coats DK, Paysse EA, Steinkuller PG. Optic Neuritis in children: Clinical features and visual outcome. J AAPOS 1999; 3: TRIBUNA MEDICA TICINESE 75 GENNAIO 2010

16 SEZIONE SCIENTIFICA - JOURNAL CLUB UTILIZZO DI GEFITINIB O DI CARBOPLATINO- PACLITAXEL NEL TRATTAMENTO DELL ADENOCARCINOMA POLMONARE Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma; T.S. Mok et al, N Engl J Med, vol.361: pp , 2009 Riassunto/Adattamento: Dr. F. Molinari, Laboratorio Diagnostica Molecolare, Istituto Cantonale di Patologia, via in Selva 24, 6600 Locarno La somministrazione combinata di farmaci chemioterapici basati sul platino, come carboplatino-paclitaxel, rappresenta la terapia standard per il trattamento in prima linea del tumore del polmone a cellule non piccole in stadio avanzato. Negli ultimi anni è stato dimostrato che i nuovi farmaci bersaglio specifici che inibiscono il dominio chinasico del recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR), gefitinib ed erlotinib, sono efficaci per il trattamento in seconda o terza linea di pazienti affetti da neoplasie polmonari. Tali terapie sembrano essere maggiormente efficaci nei pazienti di origine asiatica, non fumatori, di sesso femminile e affetti da un particolare istotipo tumorale (adenocarcinoma). Questa sottopopolazione di pazienti mostra anche un incidenza elevata di mutazioni somatiche nella regione del gene EGFR codificante il dominio tirosin chinasico. Molti studi hanno recentemente dimostrato che tali mutazioni, tipicamente una delezione nell esone 19 (del746_a750) o una mutazione puntiforme a livello dell esone 21 (L858R), sono associate ad una migliore risposta a gefitinib ed erlotinib. Studi successivi hanno suggerito che il trattamento in prima linea con inibitori di EGFR potrebbe essere efficace in pazienti selezionati sulla base delle mutazioni di EGFR. Scopo del presente lavoro è quello di comparare efficacia, sicurezza e tollerabilità tra gefitinib e chemioterapia standard con carboplatino-paclitaxel, nel trattamento in prima linea di pazienti affetti da adenocarcinoma polmonare e di esaminare il ruolo predittivo delle mutazioni di EGFR. Pazienti e Metodi In questo studio clinico multicentrico, open-label, randomizzato, di fase tre, pazienti asiatici, non fumatori, affetti da adenocarcinoma polmonare avanzato sono stati trattati in prima linea o con gefitinib (609 pazienti) o con carboplatino e paclitaxel (608 pazienti). La valutazione del tempo di sopravvivenza libera da progressione di malattia rappresenta l obiettivo principale di questo studio. Obiettivi secondari includono la determinazione del tempo di sopravvivenza generale, del tasso di risposta obiettiva, della qualità della vita, della riduzione dei sintomi, della sicurezza, e degli eventi avversi. Lo stato genico di EGFR è stato determinato analizzando campioni tumorali di pazienti consenzienti, utilizzando kit commerciali. Risultati Il tasso di sopravvivenza libera da progressione di malattia a 12 mesi è risultato essere del 24.9% per i pazienti trattati con gefitinib e del 6.7% per i pazienti trattati con carboplatino-paclitaxel. Mutazioni di EGFR sono state identificate in 261/437 pazienti analizzati (59.7% dei casi), dei quali 140 (53.6%) hanno mostrato una delezione nell esone 19, 111 (42.5%) una mutazione nell esone 21 (L858R), 11 (4.2%) una mutazione nell esone 20 (T790M), e 10 (3.8%) hanno mostrato altre mutazioni. Nel sottogruppo di pazienti con mutazioni, la sopravvivenza libera da malattia è risultata essere significativamente maggiore tra i pazienti che sono stati trattati con gefitinib, rispetto a quelli trattati con chemioterapia standard (HR per progressione o morte, 0.48; 95% CI, da 0.36 a 0.64; P<0.001), e, al contrario, minore nel sottogruppo di pazienti che non hanno alterazioni di EGFR (HR, 2.85; 95% CI, da 2.05 a 3.98; P<0.001). Il tasso di risposta obiettiva è risultato significativamente maggiore per i pazienti trattati con gefitinib rispetto a quelli trattati con chemioterapia standard, sia nella popolazione generale che nel sottogruppo di pazienti mutati per EGFR, mentre è risultato minore nel sottogruppo di pazienti non mutati per EGFR. Il tasso di sopravvivenza generale è risultato essere simile tra i due gruppi di pazienti sia nella popolazione generale che in quella stratificata per la mutazione del gene EGFR. Gli effetti avversi più comunemente associati al trattamento con gefitinib sono stati la comparsa di rash cutaneo o acne (nel 66.2% dei pazienti) e diarrea (nel 46.6% dei casi), mentre quelli provocati dal trattamento con carboplatino-paclitaxel sono stati prevalentemente effetti neurotossici (69.9% dei casi), neutropenia (nel 67.1% dei casi), e alopecia (nel 58.4% dei casi). Conclusioni Questo studio dimostra che il trattamento in prima linea con il gefitinib nei pazienti di origine asiatica, non fumatori e affetti da adenocarcinoma polmonare è migliore rispetto alla terapia chemioterapica standard con carboplatino-paclitaxel. Infatti la terapia con gefitinib prolunga sia la sopravvivenza libera da progressione di malattia sia il tasso di risposta clinica, migliora la qualità della vita e riduce gli effetti avversi. Questo lavoro dimostra inoltre che la presenza di una mutazione del gene EGFR rappresenta un forte marcatore predittivo di efficacia del trattamento con gefitinib in prima linea, suggerendo quindi che tale analisi debba essere condotta prima della somministrazione di tali farmaci. 75 GENNAIO 2010 TRIBUNA MEDICA TICINESE 17

17 SEZIONE SCIENTIFICA - JOURNAL CLUB SCREENING DELLE MUTAZIONI DEL FATTORE DI CRESCITA EPIDERMICO NEL TUMORE POLMONARE Screening for epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer; R. Rosell et al, N Engl J Med, vol.361: pp , 2009 Riassunto/Adattamento: Dr. F. Molinari, Laboratorio Diagnostica Molecolare, Istituto Cantonale di Patologia, via in Selva 24, 6600 Locarno Diversi studi riguardanti l analisi del profilo molecolare del tumore del polmone a cellule non piccole hanno evidenziato che i proto-oncogeni più comunemente mutati sono il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) e K-Ras. Nel polmone circa il 90% delle mutazioni di EGFR sono rappresentate da delezioni nell esone 19 (dele746-a750), o da una singola mutazione puntiforme a livello dell esone 21 (L858R). La presenza di tali mutazioni, che causano un attivazione costitutiva del dominio tirosin chinasico di EGFR, e, conseguentemente, della trasduzione del segnale innescata da EGFR, è associata ad una migliore risposta a gefitinib ed erlotinib in pazienti affetti da tumore del polmone a cellule non piccole. Le mutazioni di EGFR sono più frequenti nelle donne, nei pazienti asiatici, non fumatori e affetti da adenocarcinoma, come sottotipo istologico; tale sottogruppo è anche quello caratterizzato da una migliore risposta al gefitinib. Scopo di questo lavoro è quello di valutare, in uno studio prospettico, la fattibilità e l utilità di uno screening su larga scala delle mutazioni di EGFR in pazienti con tumore del polmone a cellule non piccole e di valutare l associazione tra stato genico di EGFR e risposta al trattamento con erlotinib. Pazienti e Metodi Da aprile 2005 a Novembre 2008, 2105 pazienti affetti da tumore del polmone a cellule non piccole, provenienti da 129 istituti spagnoli, sono stati analizzati per valutare la presenza di mutazioni del gene EGFR. Le analisi sono state condotte in un laboratorio centralizzato. Solo i pazienti con tumore mutato per il gene EGFR sono stati indirizzati al trattamento con erlotinib. L analisi delle mutazioni di EGFR è stata condotta su DNA genomico estratto da tessuto tumorale o fresco o fissato in formalina e incluso in paraffina. L analisi delle delezioni nell esone 19 è stata effettuata tramite la determinazione della lunghezza dei frammenti dopo amplificazione con PCR, mentre la valutazione delle mutazioni puntiformi nel codone 858 dell esone 21 è stata effettuata tramite saggio TaqMan utilizzato sonde fluorescenti specifiche per la sequenza normale e per la sequenza mutata. Risultati Le mutazioni di EGFR sono state identificate in 350/2105 pazienti (16.6%), dei quali il 62.2% ha mostrato una delezione nell esone 19, mentre il 37.8% la mutazione L858R nell esone 21. Tali mutazioni sono state identificate con maggiore frequenza nelle donne (69.7%), nei pazienti che non hanno mai fumato (66.6%), e nei pazienti affetti da adenocarcinoma (80.9%) (P<0.0001). Dei pazienti mutati, 217 sono stati trattati con erlotinib e per 197 è stato possibile determinare la risposta clinica al farmaco. La sopravvivenza libera da progressione di malattia e la sopravvivenza complessiva dei pazienti trattati con erlotinib sono risultate essere di 14 mesi e 27 mesi rispettivamente. Correlando il dato molecolare alla risposta clinica, è stato dimostrato che pazienti con mutazioni nell esone 19 hanno sviluppato una migliore risposta rispetto ai pazienti con la mutazione L858R. In seguito ad analisi statistica multivariata è stato riscontrato che il sesso maschile, rispetto a quello femminile, e la presenza della mutazione L858R, rispetto alla presenza di delezione nell esone 19, sono fattori associati significativamente ad una peggiore sopravvivenza libera da progressione di malattia (HR, 2.94; 95% CI, da 1.72 a 5.03; P<0.001; HR, 1.92; 95% CI, da 1.19 a 3.10; P=0.02, rispettivamente). I più comuni effetti avversi insorti nei pazienti sono risultati lo sviluppo di un moderato rash cutaneo e la presenza di diarrea; effetti tossici cutanei o diarrea di terzo grado sono stati documentati in 16 (7.4%) e 8 (3.7) pazienti rispettivamente. Conclusioni Il tasso di risposta completa o parziale in seguito a trattamento con erlotinib di pazienti selezionati sulla base della presenza di mutazioni di EGFR è stato del 70%, una percentuale nettamente superiore rispetto a quella ottenuta trattando pazienti che non mostrano alterazioni del gene EGFR. Lo screening su larga scala delle mutazioni di EGFR al fine di selezionare i pazienti da indirizzare a terapia con gefitinib ha permesso di migliorare non solo il tasso di risposta clinica ma anche di aumentare la sopravvivenza libera da malattia e la sopravvivenza complessiva del paziente. In conclusione questo lavoro suggerisce che la determinazione dello stato mutazionale di EGFR potrebbe avere un ruolo fondamentale nella pratica clinica poiché tale analisi consente di individuare un gruppo di pazienti che possono essere indirizzati con successo verso specifici trattamenti chemioterapici. 18 TRIBUNA MEDICA TICINESE 75 GENNAIO 2010

18 SEZIONE SCIENTIFICA - Flash di immunologia clinica ANTICORPI ANTI-HLA: IMPLICAZIONI CLINICHE M. Fontana Introduzione Il sistema HLA (Human Leucocyte Antigen) è di elevata complessità genetica, biochimica e funzionale. Vi sono molteplici alleli per locus, con conseguente elevato polimorfismo. Esiste una formula HLA propria ad ogni individuo (ad esempio, A2 A24 B51 B60 DR16 DR8). Le molecole HLA di classe I (loci A e B) sono espresse su tutte le cellule nucleate. Le molecole HLA di classe II (locus DR) sono espresse a livello di cellule B, T attivate, macrofagi, cellule dendritiche, cellule epiteliali timiche. Ruolo patogeno degli anticorpi anti-hla post trapianto renale In condizioni ischemiche, antigeni HLA di classe II possono essere espressi a livello di endotelio glomerulare, cellule tubulari renali e capillari. Anticorpi Donatore-Specifici (DSA) possono essere rilevati nel siero prima della positività C4d nei capillari peritubulari, ciò che può precedere un declino della funzione del rene trapiantato 1-3. Ruolo patogeno degli anticorpi anti-hla post trapianto cardiaco Caso clinico n. 1 Si tratta di un paziente nato nel Insufficienza cardiaca terminale su cardiomiopatia ipertrofica non ostruttiva. Trapianto (Tx) cardiaco giugno Induzione tramite anticorpi anti-timociti policlonali (coniglio). Immunosoppressione (IS): ciclosporina (CsA), steroidi (P), micofenolato mofetil (MMF). FE 50%, biopsie endocardiche precoci senza particolarità. 6 mesi post Tx, diminuzione drammatica della FE in 5 giorni. IS all ammissione in cure intensive: CsA 75 mg 2x/die con T μg/l il , MMF 500 mg 2x/die, P 10 mg 1 die/2 (in fase di svezzamento steroideo). Shock cardiogeno in meno di 24 ore, FE stimata a 10%. Biopsia : rigetto cellulare acuto d'importanza da moderata a severa (Figura 1), con componente di rigetto acuto umorale (depositi diffusi di C4d a livello dei capillari miocardici, Figura 2). Insorge un insufficienza renale acuta, trattata con emodiafiltrazione continua fino al ; pallone di contro-pulsione intra-aortico fino al ; estubazione Polineuropatia delle cure intensive. ARDS Meronem e Ciproxine. Linfoglobuline (induzione Tx con timoglobuline). Plasmaferesi IVIG e (totale: 5 dosi di 0.4 g/kg/die). Linfoglobuline 600 mg/die L evoluzione sarà caratterizzata da un rapido miglioramento della FE: 40%. Vengono rilevati anticorpi circolanti anti- HLA classe I de novo donatorespecifici. Evoluzione (clinica + istologia) favorevole: rientro a domicilio senza segni d'insufficienza cardiaca, FE 50%. Fig. 1: Cardiomiolisi, infiltrato linfocitario interstiziale 75 GENNAIO 2010 TRIBUNA MEDICA TICINESE 19

19 SEZIONE SCIENTIFICA - Flash di immunologia clinica Fig. 2: C4d. Ruolo patogeno degli anticorpi anti-hla post trapianto polmonare L insorgenza cumulativa di sindrome di bronchiolite obliterante si è rivelata accresciuta in modo statisticamente significativo nei pazienti con anticorpi HLA-specifici per rapporto ai pazienti privi di anticorpi HLA-specifici 4. Ruolo patogeno degli anticorpi anti-hla post trapianto epatico significato clinico potenziale degli anticorpi anti-hla (AHA) o DSA post Tx epatico (OLT) resta da stabilire, sebbene un recente studio di Castillo-Rama et al. ha mostrato che la presenza di AHA e DSA prima del OLT può rappresentare un ruolo significativo per quanto concerne la diminuzione della sopravvivenza dell organo trapiantato 5-6. Per questo motivo, abbiamo effettuato uno studio (n = 95), grazie al quale è stata riscontrata una prevalenza di AHA dopo OLT del 24%; per la prima volta, è stato possibile mostrare una prevalenza statisticamente aumentata in modo significativo di complicazioni biliari (rigetto cronico compreso) nei pazienti presso i quali sono stati evidenziati DSA 7. Caso clinico n. 2 (riassunto nella Figura 3) È interessante notare come lo sviluppo di de novo DSA sia stato seguito cronologicamente da un importante aggravamento della funzione epatica (rigetto e colangite infettiva, presso un paziente conosciuto per stenosi anastomotica ishemica del coledoco) e, dopo trattamento empirico, parallelamente all evoluzione favorevole i DSA non si siano più rivelati rintracciabili. Fig. 3: Caso clinico n. 2 Conclusioni Determinare la presenza di AHA (e in particolare di DSA) è facile. Tuttavia, tale risultato deve essere in- 20 TRIBUNA MEDICA TICINESE 75 GENNAIO 2010

20 SEZIONE SCIENTIFICA - Flash di immunologia clinica tegrato al contesto clinico e paraclinico globale del paziente, tenendo conto per la strategia terapeutica che ne consegue dei differenti parametri e rischi (gestione fine dell immunosoppressione). Dr. med. Massimiliano Fontana Medico Aggiunto Responsabile del Servizio di Allergologia e Immunologia Clinica Ospedale Regionale di Mendrisio Beata Vergine Via Turconi 23, 6850 Mendrisio Bibliografia 1 Cardarelli F, Pascual M, Tolkoff-Rubin N et al. Prevalence and significance of anti-hla and donor-specific antibodies long-term after renal transplantation. Transplant International 2005; 18: Campos EF, Tedesco-Silva H, Machado PG et al. Post-transplant anti-hla class II antibodies as risk factor for late kidney allograft failure. American Journal of Transplantation 2006; 6: Terasaki PI, Ozawa M, Castro R. Four-year follow-up of a prospective trial of HLA and MICA antibodies on kidney graft survival. American Journal of Transplantation 2007; 7: Girnita AL, Duquesnoy R, Yousem SA et al. HLA-Specific antibodies are risk factors for lymphocytic bronchiolitis and chronic lung allograft dysfunction. American Journal of Transplantation 2005; 5: Mc Kenna RM, Takemoto SK, Terasaki PI. Anti-HLA antibodies after solid organ transplantation. Transplantation 2000; 69(3): Castillo-Rama M, Castro MJ, Bernardo I et al. Preformed antibodies detected by cytotoxic assay or multibead array decrease liver allograft survival: role of human leukocyte antigen compatibility. Liver Transplantation 2008; 14(4): Fontana M, Moradpour D, Aubert V, Pantaleo G, Pascual M. Prevalence of anti-hla antibodies after liver transplantation. Transplant International. In press. 75 GENNAIO 2010 TRIBUNA MEDICA TICINESE 21

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