Screening delle Aneuploidie: Vantaggi e Svantaggi dei Diversi Test Disponibili

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1 Controversie e nuove tecnologie nella diagnosi prenatale del primo trimestre: dal laboratorio alle procedure strumentali Bologna 5 Aprile 2008 Screening delle Aneuploidie: Vantaggi e Svantaggi dei Diversi Test Disponibili Dott. Giuseppe Gessa GynePro Medical Bologna AUSL - Bologna

2 Incidenza delle più comuni Aneuploidie Fetali Trisomia 21 1: 600/700 trisomia 18 1: Trisomia 13 1: XXY 1: maschi XO 1: femmine Maternal Fetal Medicin 1984

3 Screening: individuazione nell ambito di una ampia popolazione di una sottocategoria di individui a elevato rischio da sottoporre a ulteriori indagini e/o terapie. Popolazione Età materna Test Biochimici Esami Ecografici* Pazienti Screen + Amniocentesi Villocentesi Test Integrati

4 Criteri di efficienza di un test diagnostico P a r a m e t r o D e f i n i z i o n e S e n s i b i l i t à % f e t i a f f e t t i r i c o n o s c i u t i F a l s i p o s i t i v i n. t e s t d i a g n o s t i c i n e c e s s a r i V a l o r e p r e d i t t i v o p o s i t i v o P r o b a b i l i t à c h e u n f e t o s c r e e n + s i a a f f e t t o D i s t a n z a M a h a l a n o b i a n a C u t O f f M i s u r a l a s o v r a p p o s i z i o n e d e l l e 2 c u r v e g a u s s i a n e S o g l i a d i r i s c h i o d e f i n i t a a p r i o r i

5 Shuttelworth, 1909: In un considerevole numero - da metà ad un terzo - le madri nel periodo di gestazione erano in prossimità del climaterio

6 Shuttelworth, 1909: In un considerevole numero - da metà ad un terzo - le madri nel periodo di gestazione erano in prossimità del climaterio Età materna RR a 12 w. RR a 40 w. 20 1/1068 1/ /946 1/ /626 1/ /383 1/ /249 1/ /152 1/ /68 1/97 Snijders et al. Maternal age and gestation-specific riscks for trisomy21. Ultrasound obsteric Gyn 1999;13:167-70

7 Età materna come test di screening Sensibilità 30-35% Falsi Positivi 12% (Italia) Valore Predittivo variabile, mediamente Positivo 1:150 - Basso rapporto tra casi individuati e diagnosi prenatali necessarie. - Rischio di aborto?

8 Screening biochimico Merkatz nel 1984 scopre che l AFP è ridotta del 25% nei feti Down

9 Screening biochimico Merkatz nel 1984 scopre che l AFP è ridotta del 25% nei feti Down Primo trimestre f B-hCG AFP ue3 PAPP-A Secondo trimestre hcg f B-hCG AFP ue3 Inibina-A

10 Screening biochimico Fattori di Variabilità Gravidanze multiple Fumo di sigaretta Sesso del feto Razza Riproduzione assistita Epoca di sviluppo Parità Diabete mellito Dialisi Peso materno

11 Screening - Basi Matematiche Rischio stimato: Rischio a Priori x Likelihood Ratio (VP/FP) % Popolazione Sana Popolazione Patologica Veri positivi Falsi positivi Valore Misura

12 Screening - Basi Matematiche Rischio stimato: Rischio a Priori x Likelihood Ratio (VP/FP) % Popolazione Sana Popolazione Patologica Falsi positivi Veri positivi Valore Misura

13 Screening biochimico Secondo trimestre Combinazione DR x 5% FPR HCG + AFP + ue f B-HCG + AFP + ue B-triple + Inibina-A 72.1 DR per 5% FP 75,00% 70,00% 65,00% 60,00% 55,00% Cuckle HS: Integrating antenatal Down s syndrome screening; Current Opinion in Obstetrics and Gynecology 2001, 13: Tri-test B-triple B-triple+inibina

14 Screening biochimico Primo trimestre Combinazioni DR x 5% FPR DR per 5% di FP PAPP-A + f B-hCG 71.5 PAPP-A + f B-hCG + AFP 73.7 PAPP-A + f B-hCG + ue PAPP-A + f B-hCG + AFP + ue Cuckle HS: Integrating antenatal Down s syndrome screening; Current Opinion in Obstetrics and Gynecology 2001, 13: PAPP-A +B-HCG PAPP-A+ B-HCG+AFP PAPP-A+B-HG+uE3 PAPP-A+BhCG+AFP+uE3

15 Screening Biochimico Conclusioni Lo screening biochimico attualmente in uso consente l identificazione di circa il 60% delle aneuploidie fetali Screenings del primo trimestre sono più efficienti L aggiunta di markers ulteriori oltre ai primi due incrementa in media solo del 3-4 % la DR

16 Screening Ecografico Grazie agli studi di Nikolaides nella seconda metà degli anni 90 entra in diffusione lo studio della translucenza nucale per lo screening delle aneuploidie

17 Screening Ecografico Grazie agli studi di Nikolaides nella seconda metà degli anni 90 entra in diffusione lo studio della translucenza nucale per lo screening delle aneuploidie NT Trisomie Osservate/Aspettate mm 21 18/13 21/18/ Pandya P et al First-trimester Fetal Nucal Translucency Thickness and Risk for Trisomies, Obstet Gynec; 84/3;

18 Translucenza Nucale Tecnica di Misurazione Via Transaddominale Scansione Saggitale CRL compreso tra 45 e 84 mm Epoca Gestazionale Inquadratura adeguata (3/4 dello schermo) Feto in posizionep neutrale Misurare la NT massima Discriminare la membrana amniotica

19 Translucenza Nucale: Meccanismi Patogenetici Scompenso Cardiaco Congestione Venosa del Capo e del Collo Alterazione della matrice extracellulare Anomalo/Ritardato sviluppo del Sistema linfatico Insufficiente Drenaggio Linfatico Anemia Infezioni Congenite

20 Translucenza Nucale: Relazione tra NT e CRL Translucenza nucale (mm) th 50th 5th Lunghezza Vertice-Sacro (mm)

21 Distribuzione della Translucenza Nucale nelle popolazioni sane ed affetta Frequenza (%) Deviazione della Translucenza Nucale (mm)

22 OSCAR: One Stop Clinic Assesment of Risk - Pre-test Counseling - Test biochimici - Esame ecografico -Post-test Counseling con rischio stimato combinato -Idealmente esecuzione di esame invasivo se necessario (Villocentesi) o sua programmazione Tutto nell ambito di una visita specialistica di 1 ora con un approccio multidisciplinare.

23 In riferimento ai dosaggi di B-HCG e PAPP-A non esiste un range unanimamente riconosciuto, ma ci si riferisce alla MoM, a causa delle variazioni della sensibilità dei differenti Kit immunodiagnostici in commercio. Da ciò ne deriva anche l importanza dell accreditamento del laboratorio.

24 In riferimento ai dosaggi di B-HCG e PAPP-A non esiste un range unanimamente riconosciuto, ma ci si riferisce alla MoM, a causa delle variazioni della sensibilità dei differenti Kit immunodiagnostici in commercio. Da ciò ne deriva anche l importanza dell accreditamento del laboratorio. E opportuno che ciascun laboratorio elabori una propria curva di riferimento, sulla quale calcolare il MoM relativo.

25 In riferimento ai dosaggi di B-HCG e PAPP-A non esiste un range unanimamente riconosciuto, ma ci si riferisce alla MoM, a causa delle variazioni della sensibilità dei differenti Kit immunodiagnostici in commercio. Da ciò ne deriva anche l importanza dell accreditamento del laboratorio. E opportuno che ciascun laboratorio elabori una propria curva di riferimento, sulla quale calcolare il MoM relativo. MoM: Multipli della Mediana Dosaggio Effettuato Dosaggio Atteso Paziente Mediana

26 Mediane della PAPP-A e della B-HCG in feti cromosomicamente normali in funzione dell Epoca Gestazionale A screening program for trisomy 21 at weeks using fetal nuchal translucency, maternal serum free -human chorionic gonadotropin and pregnancy-associated plasma protein-a K. Spencer et al., Ultrasound Obstet Gynecol 1999;13:

27 A screening program for trisomy 21 at weeks using fetal nuchal translucency, maternal serum free -human chorionic gonadotropin and pregnancy-associated plasma protein-a K. Spencer et al., Ultrasound Obstet Gynecol 1999;13:

28 100 90,2% ,8% 79,3% ,5% 0 Età Età + β hcg + PAPP-A Età+ NT Età +NT + β hcg + PAPP-A One-stop clinic for assessment of risk for trisomy 21 at weeks: a prospective study of pregnancies; R. BINDRA et all.; Ultrasound Obstet Gynecol 2002; 20:

29 Un dosaggio Alterato di PAPP-A (>) e/o di B-HCG (<) può essere associato ad altre condizioni di rischio e/o patologia fetale: Ritardo di crescita intrauterino Ipertensione Gestazionale / Pre-eclampsia Morte intrauterina fetale non spiegabile Parto Pretermine Feti LGA Diabete Gestazionale??? PAPP-A ridotta associata con FIVET Tali Feti possono idealmente beneficiare di un monitoraggio intensivo e/o di esami di approfondimento Questi markers Non appaiono essere clinicamente accettabili per uno screening di tali complicanze

30 OSCAR: Management In caso di allo screening mediante NT + Bi-Test: Cariotipo fetale se rischio > di cut off Controllo ecografico a 14 settimane se NT patologica Eventuale screening per patologie infettive Ecografia di secondo livello, Ecocardiografia fetale a settimane e counseling genetico.

31 OSCAR: Management In caso di allo screening mediante NT + Bi-Test: Cariotipo fetale se rischio > di cut off Controllo ecografico a 14 settimane se NT patologica Eventuale screening per patologie infettive Ecografia di secondo livello, Ecocardiografia fetale a settimane e counseling genetico.?problema Pratico? Comunicazione alla paziente di rischio Aumentato rispetto al rischio di base ma comunque inferiore al cut off

32 Multicenter study of first-trimester screening for trisomy 21 in pregnancies: results and estimation of the potential impact of individual risk-orientated two-stage firsttrimester screening; K. H. NICOLAIDES et al., Ultrasound Obstet Gynecol 2005; 25:

33 Frostad et al. nel 1971 hanno riportato la loro osservazione di come l osso nasale fosse assente in epoca post-natale nei feti con trisomia 21 con una frequenza dell 8% (Frostad WA et al. Craniofacial complex in the trisomy 21 syndrome Down s Syndrome). Arch Oral Biol 1971; 16: ) Studi istologici e radiologici hanno mostrato che l osso nasale compare quando il CRL ha raggiunto 42 mm, indi cresce linearmente con l età gestazionale. (Sandikcioglu M et al. The prenatal development of the human nasal and vomeral bones. J Craniofac Genet Dev Biol 1994; 14: ) Nel 2001 è stato compiuto uno studio clinico presso l Harris Birthright Research Center for Fetal Medicine, per valutare l impatto dello studio ecografico dell osso nasale nella ricerca delle Trisomie 21 condotta mediante studio della NT. (Cicero et al. Absence of nasal bone in fetuses with Trisomy 21 at weeks of gestation: an observational study, Lancet 2001, vol 358; )

34 L osso nasale fetale. Tecnica Ecografica Via Transaddominale Scansione Saggitale CRL compreso tra 45 e 84 mm Epoca Gestazionale Inquadratura adeguata (testa e parte del torace) Feto in posizione neutrale Valutare la Presenza/Assenza dell osso nasale Doppia linea, di cui la seconda più ecogena 45 Trasduttore

35 Osso Nasale Età gestazionale: 13 settimane + 5 giorni

36 Osso Nasale Osso Nasale Età gestazionale: 13 settimane + 5 giorni Età gestazionale: 11 settimane + 4 giorni

37 Osso Nasale Osso Nasale Età gestazionale: 13 settimane + 5 giorni Età gestazionale: 11 settimane + 4 giorni Osso Nasale Assente Età gestazionale: 12 settimane e 6 giorni

38 Osso Nasale Osso Nasale Età gestazionale: 13 settimane + 5 giorni Età gestazionale: 11 settimane + 4 giorni Osso Nasale Assente Osso Nasale Assente Età gestazionale: 12 settimane e 6 giorni Età gestazionale: 12 settimane

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40 Incidenza di osso nasale assente in feti cromosomicamente normali e trisomia 21 e likelihood ratio in funzione al gruppo etnico (Cicero et al. Likelihood ratio for trisomy 21 in fetuses with absent nasal bone at the week scan, UOB, 2004; 23: )

41 Incidenza di osso nasale assente in feti cromosomicamente normali e trisomia 21 e likelihood ratio in funzione al gruppo etnico Incidenza di osso nasale assente in feti cromosomicamente normali e trisomia 21 e likelihood ratio in funzione del CRL (Cicero et al. Likelihood ratio for trisomy 21 in fetuses with absent nasal bone at the week scan, UOB, 2004; 23: )

42 L osso nasale fetale. Relazione con il tipo di aneuploidia. Cariotipo Osso Nasale Assente % Normale 2,5 Trisomia 21 68,8 Trisomia 18 54,8 Trisomia 13 34,2 Turner 10,9 XXX, XXY, XYY 5,0 Altro* 16,7 *Mosaicismi, trisomie parziali, trisomia 22, traslocazioni sbilanciate, delezioni. (Cicero et al. Likelihood ratio for trisomy 21 in fetuses with absent nasal bone at the week scan, UOB, 2004; 23: )

43 Biometria dell osso nasale? Proposta la biometria dell osso nasale per inserirla nel programma di stima del rischio, analogamente alla translucenza nucale 95 percentile 5 percentile Popolazione con aplasia dell osso nasale F. Orlandi et al.; Measurement of nasal bone length at weeks of pregnancy and its potential role in Down syndrome risk assessment; UOG, 2003; 22: 36 39

44 L osso nasale fetale. Meta-analisi dei vari studi 100% 98.6% 80% 69.0% 60% 40% 20% 31.0% Osso nasale + Osso Nasale - 0% Trisomia 21 Cariotipo normale 1.4% (Cicero et al. Likelihood ratio for trisomy 21 in fetuses with absent nasal bone at the week scan, UOB, 2004; 23: )

45 Presenza o assenza di TR con doppler pulsato. Sample volume di 2-3 mm, posizionato attraverso la valvola tricuspide in una 4 camere apicale con angolo del flusso minore di 20 TR diagnosticata se presente e con durata di almeno metà della sistole e con velocità maggiore di 60 cm/s, dato che a questa epoca il flusso aortico o polmonare può produrre una velocità massima di 50 cm/s Fetal tricuspid regurgitation at the to week scan: association with chromosomal defects and reproducibility of the method, O. FALCON et al.; Ultrasound Obstet Gynecol 2006; 27:

48 Piccolo reverse spike generato dalla chiusura della valvola tricuspide Likelihood ratio for trisomy 21 in fetuses with tricuspid regurgitation at the 11 to week scan, S. FAIOLA et al. ; Ultrasound Obstet Gynecol 2005; 26:

49 Piccolo reverse spike generato dalla chiusura della valvola tricuspide Jet prodotto dal flusso ematico aortico o polmonare, il quale a questa epoca gestazionale può produrre una velocità massima di 50 cm/s Likelihood ratio for trisomy 21 in fetuses with tricuspid regurgitation at the 11 to week scan, S. FAIOLA et al. ; Ultrasound Obstet Gynecol 2005; 26:

50 Likelihood ratio for trisomy 21 in fetuses with tricuspid regurgitation at the 11 to week scan, S. FAIOLA et al. ; Ultrasound Obstet Gynecol 2005; 26:

51 Flusso anterogrado durante la contrazione atriale nel dotto venoso (normale) Screening for aneuploidy in the first trimester by assessment of blood flow in the ductus venosus, Eleni Mavrides et al; BJOG, September 2002, Vol. 109, pp

52 Flusso anterogrado durante la contrazione atriale nel dotto venoso (normale) Flusso retrogrado durante la contrazione atriale nel dotto venoso (patologico) Screening for aneuploidy in the first trimester by assessment of blood flow in the ductus venosus, Eleni Mavrides et al; BJOG, September 2002, Vol. 109, pp

53 Flusso anterogrado durante la contrazione atriale nel dotto venoso (normale) Flusso retrogrado durante la contrazione atriale nel dotto venoso (patologico) Screening for aneuploidy in the first trimester by assessment of blood flow in the ductus venosus, Eleni Mavrides et al; BJOG, September 2002, Vol. 109, pp

54 Doppler del Dotto Venoso a 12 settimane: Feto con Sindrome di Turner e Reverse End Diastolic Flow

55 Differenze di sensibilità tra queste metodiche Two Stage Screening???? NO, sono sovrapponibili 1) NB assente: FP 2.1% DR 92% 2) Rigurgito Tricuspide: FP 2.7% DR 91.7% 3) RF Dotto Venoso: FP 2.7% DR 94.2% Multicenter study of first-trimester screening for trisomy 21in pregnancies: results and estimation of the potential impact of individual risk-orientated two-stage first-trimester screening; K. H. NICOLAIDES et al; Ultrasound Obstet Gynecol 2005; 25:

56 Nel feti con T21 l angolo frontomascellare è sostanzialmente aumentato (+10 in media) Range Feti T Range Feti sani Nel 69% dei T21 e nel 5% dei feti sani l angolo è > 85 Frontomaxillary facial angle at to weeks gestation reproducibility of measurements. W. PLASENCIA et al.; Ultrasound Obstet Gynecol 2007; 29: 18 21

57 STRATEGIE DI SCREENING PROPOSTE -INTEGRATO: le informazioni ricavate dal test combinato del primo trimestre, sono trattenute fino alla disponibilità dell'esito del quadruplo test del secondo trimestre, fornendo alla donna un'unica stima del rischio per un unico cut off (es. 1:250); -- SEQUENZIALE: con l'esito del test combinato del primo trimestre, basato su un primo cut off (es. 1:50), si offre alla donna in caso di rischio superiore un test diagnostico (amniocentesi o villocentesi), in caso di rischio inferiore il proseguimento con il test del secondo trimestre, fornendo poi in quest'ultimo caso una stima finale del rischio comprensivo di entrambi i test, basandosi su un secondo cut off (es. 1:270); -- CONTINGENTE: differisce dallo screening sequenziale per la presenza nel primo trimestre non solo di un cut off di alto rischio, ma anche di un cut off di basso rischio (es. 1:1500) che identificherà quelle donne che completeranno lo screening nel primo trimestre e quindi non proseguiranno con il quadruplo test del secondo trimestre.

58 Screening for chromosomal defects; K. H. NICOLAIDES, Ultrasound Obstet Gynecol 2003; 21:

59 Problematiche ancora aperte: Adeguato training degli operatori accreditamento (Ricordarsi dello Studio FASTER!) Necessità di apparecchiature ecografiche ad alta risoluzione Kit Immunodiagnostici Costi - Benefici Implementazione sul territorio?

60 Grazie