HCV TREATMENT: THE NEW SCENARIO IN THE ERA OF DIRECT ACTING ANTIVIRAL AGENTS (DAAS)

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1 A I S F ASSOCIAZIONE ITALIANA PER LO STUDIO DEL FEGATO PUBLIC AFFAIRS AWARDS ECCELLENZA 2011 SOCIETA ASSOCIAZIONI SCIENTIFICHE 14 TH A.I.S.F. PRE-MEETING COURSE HCV TREATMENT: THE NEW SCENARIO IN THE ERA OF DIRECT ACTING ANTIVIRAL AGENTS (DAAS) "ABSTRACT BOOK" Rome, February 22 nd, 2012 Aula Magna Università di Roma Sapienza

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3 INDICE PROGRAMMA 5 DAAS: PHARMACOKINETICS AND DRUG-DRUG INTERACTIONS 7 David Back NEW TOOLS TO FOLLOW NEW TREATMENT 9 Stephane Chevaliez HCV RESISTANCE TO DAAS: DETECTION AND MONITORING 11 Carlo Federico Perno TERAPIA ANTIVIRALE PER EPATITE C: LO STANDARD OF CARE ATTUALE 15 Alfredo Alberti BOCEPREVIR: EVIDENCE FROM TRIALS 19 Savino Bruno, Claudia Cottone, Elisabetta Nocerino TELAPREVIR: EVIDENCE FROM TRIALS 25 Massimo Colombo MANAGEMENT OF THE ADVERSE EFFECT OF TRIPLE THERAPY 37 Giovanni B. Gaeta THE USE OF TRIPLE THERAPY IN SPECIAL POPULATIONS (HIV, OLT) 39 Massimo Puoti GLI INIBITORI DELLE PROTEASI NEL TRATTAMENTO DEI PAZIENTI CON EPATITE CRONICA C DA GENOTIPO 1: UN APROCCIO FARMACO-ECONOMICO 45 Calogero Cammà FUTURE ANTI-HCV REGIMENS: BEYOND THE CURRENT GENERATION OF TRIPLE THERAPY WITH PROTEASE INHIBITORS 49 Antonio Craxì, Massimo Di Maio 3

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5 14 th AISF PRE-MEETING COURSE HCV treatment: the new scenario in the era of Direct-ac ng An viral Agents (DAAs) Rome, February 22 nd Aula Magna, Università di Roma Sapienza - P.le A. Moro, 5 Course Directors: R. Bruno, Pavia and P. Caraceni, Bologna Wednesday, February 22 nd Registra on and Entry ques onnaire Course Presenta on R. Bruno & P. Caraceni Session I New HCV treatment: background and tools Chairpersons: G. Antonelli, Rome M. Mondelli, Pavia HCV replica ve mechanism and poten al targets - M. Levrero, Rome DAAs pharmacokine c and drug-drug interac ons - D.J. Back, Liverpool (UK) New tools to follow new treatment S. Chevaliez, Paris (France) HCV resistance to DAAs: detec on and monitoring - C.F. Perno, Rome Discussion Lunch Session II Double versus triple therapy Chairpersons: G. Carosi, Brescia E. Sagnelli, Naples The current standard of care A. Alber, Padua Boceprevir: evidence from trials S. Bruno, Milan Telaprevir: evidence from trials M. Colombo, Milan Management of the adverse effects of triple therapy G.B. Gaeta, Naples Discussion Session III The future of triple and combina on therapies Chairpersons: P. Burra, Padua S. Vella, Rome The use of triple therapy in special popula ons (HIV, OLT) M. Puo, Milan Cost and sustainability of DAAs treatment C. Cammà, Palermo Beyond the current genera on of protease inhibitors A. Craxì, Palermo Discussion Break Session IV Round table: from trials to clinical prac ce Chairpersons: F. Bonino, Pisa G. Raimondo, Messina Discussants: P. Andreone, Bologna A. Mangia, San Giovanni Rotondo M.G. Rumi, Milan - G. Taliani, Rome Clinical scenario 1. Naïve genotype 1b, favourable IL28b pheno, low fibrosis 2. Naïve genotype 1a, unfavourable IL28b pheno, moderate fibrosis 3. Par al responder genotype 1b, unfavourable IL28b pheno, severe fibrosis 4. Null responder genotype 1b, unfavourable IL28b pheno, low and severe fibrosis ECM quiz General Assembly I Closure of the Course 5

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7 DAAS: PHARMACOKINETICS AND DRUG-DRUG INTERACTIONS David Back University of Liverpool, UK The development of directly acting antiviral (DAA) drugs is fundamentally changing the whole approach to the treatment of HCV. The new protease inhibitors and polymerase inhibitors will initially be added to the current standard of care of pegylated interferon (PEG-IFN ) and ribavirin although eventually HCV treatment is likely to involve a combination of DAAs without PEG-IFNa+ ribavirin. There are clear analogies with HIV treatment with the anticipation that a combination of protease and polymerase inhibitors will give rise to suppression of viral replication and prevent the emergence of resistance. However until sufficient DAAs are licensed for effective combination therapy it will be adding single new agents to the standard of care. The evidence to date is that the directly acting anti-hcv agents will undoubtedly improve treatment outcomes but there are new challenges ahead in relation to understanding the pharmacokinetics and potential drug interactions of the new agents. This is especially true for the two currently licensed DAA boceprevir and Telaprevir. Boceprevir is primarily metabolised by aldo-ketoreductase (AKR) but also undergoes oxidative metabolism mediated by CYP3A4. Boceprevir is a strong inhibitor of CYP3A4 and is also a substrate for P-glycoprotein. As the role of CYP3A4 in pharmacokinetic drug interactions is well established, the action of boceprevir on the exposure of many other drugs metabolised by this enzyme can be anticipated. As a result of clinical trial data boceprevir is either contraindicated or recommended to be used with caution with drugs such as cyclosporine, tacrolimus, atorvastatin, oral midazolam (see for details). However boceprevir can also cause a decrease in concentrations of some drugs metabolised by enzymes other than CYP3A4. So, for example the esocitalopram and ethinylestradiol levels are both decreased. Finally powerful enzyme inducing drugs such as rifampicin will reduce the exposure of boceprevir. CYP3A4 is the major enzyme responsible for the metabolism of telaprevir and therefore concomitant use of telaprevir with drugs which strongly induce CYP3A4 may lead to lower exposure and loss of efficacy of telaprevir and is contraindicated. As for boceprevir, telaprevir is a strong inhibitor of CYP3A4 and consequently coadministration with drugs that are highly dependent on CYP3A for clearance and for which elevated plasma concentrations are associated with serious or life threatening events is contraindicated. Many other interactions will require close monitoring, alteration of drug dosage or timing of administration. One particular area of concern is HIV positive patients who are receiving antiretrovirals (ARVs) since they are relatively highly represented among patients with HCV infection, and are at a high risk of drugdrug interactions (DDIs). As combination anti-hcv treatment evolves, it is essential to consider the increased potential for DDIs in patients receiving combination anti-hcv therapy, and particularly in HCV/HIV coinfected individuals. 7

8 Certain DDIs have been recognized between ARVs and the current standard of care, PEG-IFNa+ ribavirin. For instance, the combination of zidovudine with PEG-IFNa+ ribavirin is associated with severe anaemia whereas abacavir-based regimens have been reported, in some but not all studies, to be associated with lower SVR rates as compared to tenofovir-based regimens. Recent drug interaction data presented on telaprevir and bocepravir have reinforced the initial suspicions that we are faced with a whole new challenge of managing multiple interactions in co-infected patients. Early pre-clinical data indicating that ritonavir would increase the exposure of telaprevir and bocepravir have given way to the realisation that in patients, boosted protease inhibitors such as lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir and atazanavir/ritonavir actually causes a reduction in their levels, by mechanisms that are not clearly understood. However this is not a class effect and there are other DAA PIs (eg danoprevir) which can be boosted with ritonavir (and are in clinical trials co-administered with the booster). These early data suggest that we will need multiple interaction studies between DAA PIs and HIV drugs in order to realistically assess the magnitude of an interaction. The current recommendation for telaprevir is that atazanavir/ritonavir or raltegravir can be used with no dose adjustment and that if efavirenz is used there needs to be a dose increase from 750 mg q8h to 1125 mg q8h. Specific advice in relation to boecprevir is anticipated during the first quarter of Management of DDIs with these exciting new agents certainly poses a challenge and awareness of the potential for DDIs is fundamental for safe prescribing. READING LIST HIGHLY RECOMMENDED Seden K, Back D & Khoo S. New directly acting antivirals for hepatitis C: potential for interaction with antiretrovirals. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2010; 65: Seden K & Back D. Directly acting antivirals for hepatitis C and antiretrovirals: potential for drug-drug interactions. Currently Opinion in HIV and AIDS 2011; 6: Soriano V, Sherman KE, Rockstroh J, Dietrich D, Sulkowski M, Peters M. Challenges and opportunities for hepatitis C drug development in HIV-HCV co-infected patients. AIDS 2011; 25: SUGGESTED Kim J, Culley CM, Mohammed RA. Telaprevir: An oral protease inhibitor for hepatitis C virus infection. American Journal Health System Pharmacists 2012; 69: Butt AA & Kanwal F. Boceprevir and Telaprevir in the management of hepatitis C viru-infected patients. Clinical Infectious Diseases 2012; 54: WEB BASED RESOURCE 8

9 NEW TOOLS TO FOLLOW NEW TREATMENT Stephane Chevaliez French National Reference Center of viral Hepatitis B, C and delta Henri Mondor Hospital - University of Paris Est Creteil Virological tools developed over the past 20 years are now routinely used to monitor chronic hepatitis C virus infection. Molecular biology tools serve to mainly to detect and quantify HCV RNA and also to sequence them, in order to ascribe them to a phylogenic clade or subclade (genotype or subtype) and to identify clinically relevant nucleotide or amino acid substitutions such as those associated with resistance to antiviral drugs including protease inhibitors. Recent advances include real-time target amplification methods for the detection and quantification of viral genomes, and next-generation sequencing (NGS) techniques. Alternatives to molecular biology methods including viral antigen detection and quantification have recently gained interest. Real-time commercial PCR assays have been shown to accurately quantify HCV RNA in clinical practice [1-5]. Furthermore, these essays avoid false-positive results due to carryover and they are fully or partly automated. Importantly, real-time PCR assays are recognized as the methods of choice in recent international liver society guidelines [6-8]. Viral genome sequence analysis is useful for determining the HCV genotype, and identifying amino acid substitutions responsible for antiviral resistance to protease inhibitors. NGS methods offer new opportunities but also raise new challenges, particularly in terms of the vast amounts of date they generate, and their clinical interpretation. The HCV core antigen level strongly correlates to the HCV RNA level in patients with chronic HCV infection [9-12]. HCV core antigen can thus be considered an alternative to HCV RNA level measurements as shown in various populations of patients [9, 13-15]. In clinical practice, HCV genotype determination and HCV RNA quantification are useful for treating HCV infection, and also for treatment monitoring and response guided-therapy (RGT). Due to a lack of sensitivity, HCV core antigen quantification is not suited for RGT according to the current guidelines. Resistance testing is not useful for patient management but is widely used in clinical trials of new direct antivirals (DAA) and host targeting agents (HTA), in case of treatment failure. 9

10 BIBLIOGRAPHY 1. Chevaliez, S., M. Bouvier-Alias, R. Brillet, and J.M. Pawlotsky, Overestimation and underestimation of hepatitis C virus RNA levels in a widely used real-time polymerase chain reaction-based method. Hepatology, (1): p Chevaliez, S., M. Bouvier-Alias, L. Castera, and J.M. Pawlotsky, The Cobas AmpliPrep-Cobas TaqMan real-time polymerase chain reaction assay fails to detect hepatitis C virus RNA in highly viremic genotype 4 clinical samples. Hepatology, (4): p Chevaliez, S., M. Bouvier-Alias, and J.M. Pawlotsky, Performance of the Abbott real-time PCR assay using m2000sp and m2000rt for hepatitis C virus RNA quantification. J Clin Microbiol, (6): p Paba, P., L. Fabeni, C.F. Perno, and M. Ciotti, Performance evaluation of the Artus hepatitis C virus QS-RGQ assay. J Virol Methods, Vermehren, J., G. Colucci, P. Gohl, N. Hamdi, A.I. Abdelaziz, U. Karey, D. Thamke, H. Zitzer, S. Zeuzem, and C. Sarrazin, Development of a second version of the Cobas AmpliPrep/Cobas TaqMan hepatitis C virus quantitative test with improved genotype inclusivity. J Clin Microbiol, (9): p EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol, (2): p Ghany, M.G., D.R. Nelson, D.B. Strader, D.L. Thomas, and L.B. Seeff, An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology, (4): p Ghany, M.G., D.B. Strader, D.L. Thomas, and L.B. Seeff, Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: an update. Hepatology, (4): p Bouvier-Alias, M., K. Patel, H. Dahari, S. Beaucourt, P. Larderie, L. Blatt, C. Hezode, G. Picchio, D. Dhumeaux, A.U. Neumann, J.G. McHutchison, and J.M. Pawlotsky, Clinical utility of total HCV core antigen quantification: a new indirect marker of HCV replication. Hepatology, (1): p Descamps, V., A. Op de Beeck, C. Plassart, E. Brochot, C. Francois, F. Helle, M. Adler, N. Bourgeois, D. Degre, G. Duverlie, and S. Castelain, Strong Correlation between Liver and Serum Levels of Hepatitis C Virus Core Antigen and RNA in Chronically Infected Patients. J Clin Microbiol, Hosseini-Moghaddam, S., E. Iran-Pour, C. Rotstein, S. Husain, L. Lilly, E. Renner, and T. Mazzulli, Hepatitis C core Ag and its clinical applicability: Potential advantages and disadvantages for diagnosis and follow-up? Rev Med Virol, Park, Y., J.H. Lee, B.S. Kim, Y. Kim do, K.H. Han, and H.S. Kim, New automated hepatitis C virus (HCV) core antigen assay as an alternative to real-time PCR for HCV RNA quantification. J Clin Microbiol, (6): p Mederacke, I., A. Potthoff, D. Meyer-Olson, M. Meier, R. Raupach, M.P. Manns, H. Wedemeyer, and H.L. Tillmann, HCV core antigen testing in HIV- and HBV-coinfected patients, and in HCV-infected patients on hemodialysis. J Clin Virol, (2): p Miedouge, M., K. Saune, N. Kamar, M. Rieu, L. Rostaing, and J. Izopet, Analytical evaluation of HCV core antigen and interest for HCV screening in haemodialysis patients. J Clin Virol, (1): p Moscato, G.A., G. Giannelli, B. Grandi, D. Pieri, O. Marsi, I. Guarducci, I. Batini, E. Altomare, S. Antonaci, A. Capria, G. Pellegrini, and R. Sacco, Quantitative Determination of Hepatitis C Core Antigen in Therapy Monitoring for Chronic Hepatitis C. Intervirology, (2): p

11 HCV RESISTANCE TO DAAS: DETECTION AND MONITORING Carlo Federico Perno University of Rome Tor Vergata, Department of Experimental Medicine and Biochemical Science Malgrado un impatto alquanto differente sui media rispetto ad altre patologie infettive, è importante sottolineare che, ad oggi, l infezione cronica da virus dell epatite C (HCV) interessa dai 130 ai 170 milioni di persone in tutto il mondo (1), una cifra 5 volte maggiore di quella dei pazienti affetti da HIV/AIDS (2). Ogni anno, più di persone muoiono di complicazioni legate all infezione da HCV. HIV e HCV condividono numerose caratteristiche, a partire dalla loro incredibile variabilità e capacità replicativa, ma si distinguono per un fattore fondamentale: l infezione da HCV è potenzialmente curabile. L obiettivo ultimo della terapia anti-hcv non è quindi quello di consentire una più lunga e migliore sopravvivenza dell individuo infetto (come è successo per l infezione da HIV), ma quello di eradicare completamente l infezione ed impedire lo sviluppo di cirrosi e di più gravi complicazioni. La combinazione di peg-interferone (pegifn) e ribavirina (RBV) è stata, fino a pochi mesi fa, la sola opzione terapeutica per l infezione da HCV. Il successo del trattamento di HCV è generalmente definito in termini risposta virologica sostenuta (SVR), che rappresenta l assenza di rilevabilità dell HCV-RNA nel sangue del paziente infetto dopo 24 settimane dal termine della terapia. Il 99% dei pazienti che raggiungono un SVR non mostra più presenza di HCV-RNA plasmatico fino a 5 anni dopo il termine della terapia, suggerendo quindi una eradicazione dell infezione virale (3). Tuttavia, la percentuale di pazienti in SVR con la normale terapia di combinazione pegifn+rbv è molto variabile. Queste differenze sono riconducibili a diversi fattori, comprendenti sia caratteristiche genetiche del paziente (ad esempio, polimorfismi nel gene per l interleuchina-28b, IL-28B), che del virus (4, 5). Ad esempio, mentre nei pazienti con infezione da HCV di genotipo 2 o 3 la terapia di combinazione è efficace nell 80-90% dei casi, questa percentuale si riduce fortemente nei pazienti infetti con il genotipo 1 o 4, dove raggiunge al massimo il 42-46% (6, 7). Un notevole miglioramento nella conoscenza del ciclo replicativo di HCV ha consentito, negli ultimi anni, lo sviluppo di farmaci rivolti direttamente contro le proteine virali (DAA, direct acting antiviral agents). Al momento, due categorie principali di DAA sono in sviluppo: i) inibitori del processamento della poliproteina virale (inibitori non strutturali della serina proteasi NS3/NS4A, IP); ii) inibitori della replicazione di HCV non protease-inhibitors. Questi ultimi a loro volta comprendono 4 classi farmacologiche: 1) inibitori analoghi nucleosidici/nucleotidici della RNA polimerasi RNA dipendente (RdRp); 2) inibitori allosterici non-nucleosidici della RdRp; 3) inibitori della NS5; 5) inibitori ciclofilinici (8). Dai trial clinici è emerso che l uso combinato dei DAA con pegifn+rbv aumenta radicalmente la percentuale di SVR rispetto al pegifn+rbv solo, sia nei pazienti precedentemente naive alla terapia antivirale sia in quelli con pregressa esperienza terapeutica (9-12). Tra maggio e agosto 2011, due inibitori della serina proteasi NS3/NS4A, telaprevir e boceprevir, sono stati approvati da FDA ed EMA per il trattamento dell infezione cronica da HCV. Sia negli Stati Uniti che in Europa, l utilizzo di questi due farmaci è al momento indicato in combinazione con pegifn+rbv e solo per i pazienti infetti con HCV di genotipo 1 (13-16). Per i pazienti infetti da HCV di genotipo 2 o 3 o 4 la terapia standard rimane quindi immutata, con la sola somministrazione di pegifn+rbv (16). 11

12 Analogamente alla terapia standard pegifn+rbv, il trattamento con IP sarà strutturato secondo un approccio basato sull andamento della risposta virale. Ad esempio, in assenza di cirrosi epatica, i pazienti che mostrano una risposta virologica precoce potranno ridurre la durata del totale del trattamento farmacologico da 48 a settimane, a seconda dell inibitore utilizzato e dalla precedente storia clinica del paziente, senza compromettere in alcun modo la possibilità di raggiungere una SVR (13, 14). Questo approccio ha certamente un alta attrattiva, dato che può potenzialmente ridurre l impatto della tossicità associata al trattamento farmacologico, così come il costo, in quei pazienti che non beneficerebbero significativamente di una durata maggiore della terapia. Dati derivanti da studi clinici suggeriscono inoltre che un approccio terapeutico che tenga conto della risposta virologica rapida (viremia non rilevabile dopo 4 e 12 settimane dall inizio della terapia) possa permettere una riduzione della durata del trattamento senza mettere a rischio il raggiungimento della SVR e che possa di fatto essere applicabile nei 2/3 dei pazienti con infezione da HCV-1 (17). Al contrario, la terapia deve essere interrotta in tutti quei pazienti in cui i livelli di HCV RNA sono >1.000 UI/ml alla 4 settimana o alla 12 (telaprevir) oppure >100 UI/ml alla 12 settimana (boceprevir) o, infine, >10-15 UI/ml alla 24 settimana per entrambi i farmaci (13, 14). L utilizzo dei DAA ha dunque la potenzialità di aumentare il tasso di SVR e di ridurre la durata complessiva della terapia se comparati con l utilizzo della sola terapia a base di pegifn+rbv (9-12). Tuttavia, sia studi in vitro che in vivo hanno chiaramente mostrato come l utilizzo di questi farmaci possa portare alla selezione di varianti virali resistenti, potenzialmente in grado di inficiare o annullare l efficacia della terapia antivirale (13, 14). In realtà, varianti resistenti possono esistere in tutti i pazienti come specie minoritarie già prima dell inizio della terapia farmacologica. A seguito della somministrazione dei farmaci, queste varianti possono acquisire un consistente vantaggio replicativo e possono diventare rapidamente le popolazioni circolanti predominanti (18). Gli IP hanno di base un bassa barriera genetica allo sviluppo di resistenza (19, 20). Dalla struttura tridimensionale della proteasi è possibile evidenziare come sostituzioni amminoacidiche in prossimità del sito attivo possano alterare l affinità del farmaco per l enzima e quindi attenuare la sua attività inibitoria (21, 22). Tuttavia, mutazioni in queste regioni causano anche una contemporanea riduzione dell efficienza catalitica della proteasi stessa, che può poi essere eventualmente recuperata dall ulteriore accumulo di mutazioni in altre regioni dell enzima. Va infine sottolineato che telaprevir e boceprevir mostrano un profilo di resistenza sostanzialmente sovrapponibile e che alcune delle mutazioni selezionate dal trattamento con questi inibitori mantengono un ruolo primario nel ridurre l efficacia anche di IP di seconda generazione (13, 14, 20). Gli inibitori nucleosidici/nucleotidici della RdRp di HCV hanno come bersaglio il sito catalitico dell enzima e agiscono bloccando l incorporazione di nuovi nucleotidi nell RNA genomico in formazione. Il sito catalitico della RdRp è generalmente molto conservato, anche tra i diversi genotipi di HCV, quindi questo tipo di inibitori ha teoricamente un attività pan-genotipica e un alta barriera genetica allo sviluppo di resistenza (19, 23). Gli inibitori non-nucleosidici della RdRp attualmente in sviluppo hanno invece come bersaglio 4 siti allosterici sulla superficie dell enzima. Il loro legame a questi siti induce una cambiamento conformazionale della proteina, alterandone la capacità catalitica e riducendo così la sintesi di nuovi genomi virali. Da studi in vitro è emerso come il trattamento con questi farmaci si possa associare alla comparsa di sostituzioni amminoacidiche in prossimità dei siti di legame in grado di ridurne l affinità. Si tratta quindi generalmente 12

13 di farmaci a bassa barriera genetica che, inoltre, hanno anche mostrato un certo grado di resistenza crociata, pur avendo come bersaglio siti diversi (19, 20). Per quanto riguarda gli inibitori della NS5A e delle ciclofiline, la discussione circa il loro meccanismo di azione e l eventuale escape virale al trattamento farmacologico risente molto delle scarse conoscenze al momento disponibili sul ruolo di queste proteine nell infezione da HCV. Sembrano entrambe essere necessarie per il completamento del ciclo replicativo di HCV, probabilmente contribuendo alla formazione del complesso di replicazione insieme alla RdRp. I dati riguardanti la comparsa di varianti virali resistenti a seguito dell utilizzo di questi farmaci sono ancora limitati. L inibitore dell NS5A BMS sembra avere una bassa barriera genetica allo sviluppo di resistenza. Dati in vitro suggeriscono un ruolo delle varianti M28, Q30, M21 o Y93 nel conferimento di alti e bassi livelli di resistenza (24), ma il trattamento in vivo non ha per adesso confermato tali risultati (25). Per quanto riguarda invece gli inibitori delle ciclofiline, anche se il loro target è una proteina cellulare e non virale, la resistenza ad Alisporivir (DEBIO- 025) sembra essere principalmente riconducibile a mutazioni amminoacidiche nelle regioni NS2 e NS5A (26). Ad ogni modo, il livello di resistenza conferito da queste mutazioni è molto basso e mancano ancora trial clinici che possano dare informazioni sull effettiva selezione in vivo di tali varianti virali. In conclusione, al momento il nuovo standard of care per i pazienti infetti con HCV di genotipo 1 si basa sulla triplice terapia caratterizzata dall aggiunta di un IP di prima generazione (telaprevir o boceprevir) alla combinazione di pegifn+rbv. Con l introduzione di questa nuova combinazione terapeutica si apre una nuova era per la cura dell infezione da HCV. Tuttavia, risultati relativi a trials clinici di fase 2 e 3 indicano il fallimento di una tale combinazione nell eradicazione dell infezione da HCV in circa il 20-30% dei pazienti naive e nel 50-60% dei pazienti precedentemente trattati (9-12). La mancata eradicazione dell infezione con questo nuovo tipo di terapia sembra essere essenzialmente legata ad un inadeguata risposta a pegifn+rbv, nel contesto di una bassa barriera genetica posseduta dagli IP di prima generazione e condivisa da altri DAA in sviluppo. Questo tipo di fallimento non dovrebbe avere implicazioni importanti per la successiva risoluzione della patologia epatica HCV-relata, ma potrebbe di fatto influenzare la scelta e l esito delle successive scelte terapeutiche, in relazione alla disponibilità di nuovi farmaci e regimi. In relazione a ciò, diventa mandatorio valutare preventivamente tutti i fattori in grado di predire l efficacia del regime farmacologico che si intende utilizzare, nonché monitorare strettamente l andamento della risposta virologica durante il trattamento stesso. Adeguate misure preventive e un appropriato controllo della terapia dovrebbero aiutare a minimizzare l inutile esposizione al farmaco e la selezioni di varianti virali resistenti che possano eventualmente compromettere anche futuri regimi terapeutici. Dal momento che l infezione da HCV è potenzialmente curabile, lo sviluppo di una nuova combinazione di farmaci ad alta barriera genetica porterà probabilmente verso un adeguato controllo dell infezione da HCV nei Paesi dove queste terapie sono accessibili. Altrove, un efficace vaccino come profilassi rimarrà l unica opzione praticabile. 13

14 BIBLIOGRAFIA 1. World Health Organization (WHO), HCV Fact Sheet World Health Organization (WHO), HIV Fact Sheet Swain MG, Lai MY, Shiffman ML, Cooksley WG, Zeuzem S, Dieterich DT, et al. A sustained virologic response is durable in patients with chronic hepatitis C treated with peginterferon alfa-2a and ribavirin. Gastroenterology 2010 Nov;139(5): Ge D, Fellay J, Thompson AJ, Simon JS, Shianna KV, Urban TJ, et al. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance. Nature 2009 Sep 17;461(7262): Wohnsland A, Hofmann WP, Sarrazin C. Viral determinants of resistance to treatment in patients with hepatitis C. Clin Microbiol Rev 2007 Jan;20(1): Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, Smith C, Marinos G, Goncales FL, Jr., et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002 Sep 26;347(13): Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, Rustgi VK, Shiffman M, Reindollar R, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001 Sep 22;358(9286): Soriano V, Vispo E, Poveda E, Labarga P, Martin-Carbonero L, Fernandez-Montero JV, et al. Directly acting antivirals against hepatitis C virus. J Antimicrob Chemother 2011 Aug;66(8): Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, Marcellin P, Vierling JM, Zeuzem S, et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011 Mar 31;364(13): Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G, Di Bisceglie AM, Reddy KR, Bzowej NH, et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011 Jun 23;364(25): Poordad F, McCone J, Jr., Bacon BR, Bruno S, Manns MP, Sulkowski MS, et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011 Mar 31;364(13): Zeuzem S, Andreone P, Pol S, Lawitz E, Diago M, Roberts S, et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med 2011 Jun 23;364(25): European Medicines Agency (EMA); Telaprevir [package insert] May European Medicines Agency (EMA); Boceprevir [package insert] May Bruno R, Cima S, Maiocchi L, Sacchi P. Forthcoming challenges in the management of direct antiviral agents (DAA) therapy. Dig Liver Dis 2010 Oct Ghany MG, Nelson DR, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB. An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2011 Oct;54(4): Sherman KE, Flamm SL, Afdhal NH, Nelson DR, Sulkowski MS, Everson GT, et al. Response-guided telaprevir combination treatment for hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011 Sep 15;365(11): Rong L, Dahari H, Ribeiro RM, Perelson AS. Rapid emergence of protease inhibitor resistance in hepatitis C virus. Sci Transl Med 2010 May 5;2(30):30ra Pawlotsky JM. Treatment failure and resistance with direct-acting antiviral drugs against hepatitis C virus. Hepatology 2011 May;53(5): Sarrazin C, Zeuzem S. Resistance to direct antiviral agents in patients with hepatitis C virus infection. Gastroenterology 2010 Feb;138(2): Shimakami T, Welsch C, Yamane D, McGivern D, Yi M, Zeuzem S, et al. Protease Inhibitor-Resistant Hepatitis C Virus Mutants With Reduced Fitness From Impaired Production of Infectious Virus. Gastroenterology 2010 Nov Halfon P, Locarnini S. Hepatitis C virus resistance to protease inhibitors. J Hepatol 2011 Jul;55(1): Halfon P, Sarrazin C. Future treatment of chronic hepatitis C with direct acting antivirals: is resistance important? Liver Int 2012 Feb;32 Suppl 1: Wang C, Huang H, Valera L, Sun JH, O Boyle DR, Nower PT, et al. HCV RNA Elimination and Development of Resistance in Replicon Cells Treated with BMS Antimicrob Agents Chemother 2012 Jan Lok AS, Gardiner DF, Lawitz E, Martorell C, Everson GT, Ghalib R, et al. Preliminary study of two antiviral agents for hepatitis C genotype 1. N Engl J Med 2012 Jan 19;366(3): Coelmont L, Hanoulle X, Chatterji U, Berger C, Snoeck J, Bobardt M, et al. DEB025 (Alisporivir) inhibits hepatitis C virus replication by preventing a cyclophilin A induced cis-trans isomerisation in domain II of NS5A. PLoS One 2010;5(10):e

15 TERAPIA ANTIVIRALE PER EPATITE C: LO STANDARD OF CARE ATTUALE Alfredo Alberti Dipartimento di Medicina Molecolare (DMM) Università di Padova Lo standard of care (SOC) per il trattamento dell epatite cronica e della cirrosi compensata da HCV è stato rappresentato negli ultimi 10 anni dalla combinazione di interferone peghilato (PEG IFN) e ribavirina (PR). Questa terapia rappresenta ancora oggi lo standard per il trattamento in Italia, in attesa della imminente registrazione dei nuovi farmaci antivirali diretti (DAA), ovvero di Boceprevir e di Telaprevir, destinati a modificare in modo sostanziale gli schemi di trattamento e di ritrattamento per i pazienti infettati da HCV-1. D altro canto, la terapia antivirale per i genotipi virali diversi da HCV-1 non subirà invece modifiche a seguito della disponibilità definitiva di questi farmaci, e resterà basata sulla duplice combinazione di PEG-IFN e ribavirina oggi utilizzata, in attesa dello sviluppo di antivirali efficaci e sperimentati per il trattamento dei genotipi non-1 di HCV. Vari studi clinici randomizzati e altre esperienze pubblicate hanno permesso di definire dosaggi e schemi della duplice terapia (PR), ottimizzati per il trattamento dei pazienti infettati da diversi genotipi di HCV identificando anche i più significativi predittori di risposta e definendo allo stesso tempo gli algoritmi di monitoraggio e le stopping rules clinicamente ed economicamente più adeguate. La duplice terapia PR per i pazienti infettati da HCV-1 Le Linee Guida Nazionali ed Internazionali raccomandano in genere un trattamento di settimane per i pazienti infettati da HCV-1 (senza differenze tra HCV-1a e HCV-1b) con l indicazione a sospendere la terapia nei pazienti nei quali non si osserva un calo di viremia di almeno 2 logaritmi dopo le prime 12 settimane di trattamento. Vari studi hanno valutato la possibilità di accorciare a meno di 48 settimane la terapia nei HCV-1 con risposta virologica più rapida e di allungarla invece oltre le 52 settimane nei pazienti con risposta più lenta, in un tentativo di maggior individualizzazione degli schemi terapeutici volto ad ottimizzare il rapporto costo/beneficio e rischio/beneficio della terapia. Dimostrato che il raggiungimento di una RVR (negativizzazione di HCV-RNA alla 4 settimana di trattamento) identifica un sottogruppo di pazienti particolarmente sensibili all effetto antivirale della terapia, le Linee Guida Italiane prevedono quindi la possibilità di accorciare la durata della terapia a 24 settimane in questi casi se sussistono anche 1) una viremia basale < UI/mL; 2) una adeguata aderenza ai dosaggi di PEG-IFN e ribavirina; 3) la assenza di cofattori noti ridurre la possibilità di successo quali confezione HBV e/o HIV, obesità e/o sindrome metabolica, fibrosi avanzata o cirrosi compensata. Le stesse Linee Guida prevedono altresì un prolungamento della terapia a 72 settimane nei pazienti HCV-1 che dimostrano un calo della viremia > 2 log ma senza negativizzazione di HCV-RNA alla 12 settimana (responsivi lenti con EVR parziale pevr) con successiva negativizzazione entro la 24 settimana di terapia, compatibilmente con il profilo di tollerabilità. Le più recenti Linee Guida Europee dell EASL confermano sostanzialmente questi schemi di terapia. La probabilità di successo (SVR) della duplice terapia PR nei pazienti infettati da HCV-1 è del 40-55%, con grande variabilità condizionata da fattori virali e dell ospite, ma anche dall esperienza, attenzione e dedizione del medico che utilizza la terapia. I predittori di risposta più importanti nei pazienti infettati da 15

16 HCV-1 sono: 1) il polimorfismo genetico di IL28B; 2) lo stadio di fibrosi epatica; 3) l età del paziente; 4) le comorbidità quali confezione HIV, sindrome metabolica, obesità, resistenza insulinica. Le variabili che in corso di terapia maggiormente influenzano la risposta sono: 1) la cinetica virale ovvero i livelli di HCV-RNA nel siero dopo 4, 12 e 24 settimane di terapia; 2) l aderenza a dosi adeguate (>80%) di PEG-IFN e ribavirina; 3) il profilo di tollerabilità; 4) la compliance del paziente; 5) la esperienza del curante nel gestire la terapia e gli effetti collaterali. La duplice terapia (PR) per i pazienti infettati da HCV-2 o HCV-3 Lo schema di duplice terapia raccomanda per i pazienti infettati da HCCV-2 o HCV-3 è di 24 settimane. Alcuni studi indicano la possibilità di accorciare la terapia a settimane in un sottogruppo di pazienti con HCV-2 o HCV-3 che sviluppano RVR. Per i pazienti infettati da HCV-2 le Linee Guida Italiane propongono questo schema di terapia solo per i pazienti con RVR che non presentino fibrosi avanzata e/o comorbidità note ridurre l efficacia della terapia antivirale. Con HCV-3. le stesse raccomandazioni prevedono un accorciamento di terapia con RVR, viremia basale < UI/mL, assenza di comorbidità e ottima aderenza alla terapia. Anche se i pazienti infettati da HCV-2 o da HCV-3 sono considerati tradizionalmente facili da trattare, è pur vero che un sottogruppo, più limitato per HCV-2 e più consistente per HCV-3, non ottiene una RVR dimostrando tassi di SVR < 50% con un trattamento di 24 settimane. Nella pratica clinica questi pazienti sono spesso trattati per periodi superiori alle 24 settimane ma i dati disponibili in letteratura non supportano queste scelte. Le raccomandazioni Europee (EASL) sono sostanzialmente simili a quelle italiane in quanto agli schemi di terapia consigliati per i pazienti con HCV-2 o HCV-3. Globalmente, i tassi di cura (SVR) che si ottengono con la duplice terapia PR nei pazienti HCV-2 o HCV- 3 sono del 65-82%, in genere più elevati per HCV-2 rispetto ad HCV-3. Predittori basali e le variabili in terapia che influenzano la probabilità di raggiungere una SVR sono molto simili a quelli già descritti per HCV-1. Ritrattamento dopo un primo fallimento di terapia La possibilità di ottenere una SVR con un ritrattamento con duplice terapia PR dopo un precedente fallimento della stessa è molto bassa in quasi tutte le diverse categorie di pazienti che hanno già ricevuto un ciclo adeguato di terapia in termini di dosi e durata. Per i pazienti infettati da HCV-1, considerando la imminente disponibilità dei nuovi farmaci antivirali utilizzati in triplice combinazione, non esiste oggi alcun razionale per proporre un ritrattamento con duplice terapia. Un ritrattamento con duplice terapia (PR) è invece oggi proponibile per i pazienti infettati da HCV-2 o HCV-3 con risposta parziale o recidiva (relapser) durante il ciclo precedente, considerando 1) i buoni tassi di risposta SVR ottenibili (35-65%); 2) l assenza di imminenti prospettive di ritrattamento con farmaci alternativi. Trattamento dei pazienti con HCV-4 I pazienti infettati con HCV-4 presentano una sensibilità alla terapia duplice (PR) intermedia tra quella dei pazienti con HCV-1 e dei casi con HCV-2/HCV-RNA-3. Sulla base dei dati disponibili, gli schemi di terapia da adottare sono sostanzialmente sovrapponibili a quelli di pazienti con HCV-1. 16

17 La duplice terapia PR nei pazienti con cirrosi La duplice terapia (PR) è indicata nei pazienti con cirrosi compensata, indipendentemente dalla presenza di ipertensione portale e di varici esofagee, mentre è controindicata in presenza di scompenso. Nei pazienti con cirrosi la possibilità di ottenere una SVR e la tollerabilità della terapia sono entrambi significativamente ridotte rispetto ai pazienti senza cirrosi. E pertanto richiesto un attento monitoraggio da parte di un team esperto. BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE Practice guidelines for the treatment of hepatitis C: Recommendations from an AISF/SIMIT/SIMAST Expert Opinion Meeting Digestive and Liver Disease 42 (2010) European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol (2011) 55: Berg T, Von Wagner M, Nasser S, et al. Extended treatment duration for hepatitis C virus type 1: comparing 48 versus 72 weeks of Peginterferon-alfa-2a plus ribavirin. Gastroenterology 2006;130: Dalgard O, Bjøro K, Ring-Larsen H, et al. Pegylated interferon alfa and ribavirin for 14 versus 24 weeks in patients with hepatitis C virus genotype 2 or 3 and rapid virological response. Hepatology 2008;47(1): Mangia A, Santoro R, Minerva N, et al. Peginterferon alfa-2b and ribavirin for 12 vs. 24 weeks in HCV genotype 2 or 3. N Engl J Med 2005;352(25): Sanchez-Tapias JM, DiagoM, Escartìn P, et al. Peginterferon-alfa2a plus ribavirin for 48 versus 72 weeks in patients with detectable hepatitis C virusrna at week 4 of treatment. Gastroenterology 2006;131: Shiffman ML, Suter F, Bacon BR, et al. Peginterferon alfa-2a and ribavirin for 16 or 24 weeks in HCV genotype 2 or 3. N Engl J Med 2007;357(2): von Wagner M, Huber M, Berg T, et al. Peginterferon-alpha-2a (40KD) and ribavirin for 16 or 24 weeks in patients with genotype 2 or 3 chronic hepatitis C. Gastroenterology 2005;129(2): Jensen DM, Marcellin P, Freilich B, et al. Re-treatment of chronic hepatitis C non-responders to peginterferon alfa-2b: a randomized trial. Ann Intern Med 2009;150(April (8)): Bruno S, Maisonneuve P, Pockros PJ, et al. Efficacy and safety of peg-interferon alfa-2a (40 Kd) plus ribavirin in HCV patients with complete cirrhosis (Knodell score F4). Hepatology 2006;44(4 S1):A332 3 Di Marco V, Almasio PL, Ferraro D, et al. Peg-interferon alone or combined with ribavirin in HCV cirrhosis with portal hypertension: a randomized controlled trial. J Hepatol 2007;47:

18

19 BOCEPREVIR: EVIDENCE FROM TRIALS Savino Bruno, Claudia Cottone, Elisabetta Nocerino Dipartimento di Medicina Interna AO Fatebenefratelli e Oftalmico Milano Introduzione L attuale terapia standard (SOC) per il trattamento dell infezione cronica da HCV prevede l utilizzo di Peg- Interferon (PEG-IFN) e Ribavirina (RBV). Nei pazienti con infezione sostenuta da genotipo 1 la terapia ha una durata prevista di 48 settimane. Il tasso di risposta virologica sostenuta (SVR) ottenibile con questo schema è insoddisfacente sia nei pazienti naïves che in quelli precedentemente non responsivi alla SOC. In studi preliminari di fase 2 i nuovi agenti antivirali, (inibitori delle proteasi di prima generazione, PI), se associati alla SOC, hanno ottenuto un tasso di SVR molto promettente. Tali evidenze sono state recentemente confermate dagli studi registrativi di fase 3 SPRINT-2 (S2) e RESPOND-2 (R2). In particolare, l associazione di Boceprevir (BOC) alla SOC, ha infatti confermato che il tasso di SVR è significativamente maggiore rispetto al SOC sia nei pazienti naïves che nei soggetti precedentemente non responsivi. Al fine di meglio comprendere i risultati ottenuti in questi due studi, è necessario, prima di ogni altra considerazione, memorizzare il nuovo lessico inerente le nuove definizioni di risposta virologica in corso di triplice terapia con BOC. Lead-In Phase (LI): trattamento con SOC della durata di 4 settimane prima della introduzione di PI Rapid Virologic Response (RVR): HCV RNA non dosabile dopo LI Responsive to IFN: riduzione 1log di HCV RNA dopo LI rispetto alla baseline; Poorly responsive to IFN: riduzione < 1log di HCV RNA dopo LI rispetto alla baseline; Early response (ER): HCV RNA non dosabile alla settimana 8, dopo l aggiunta di BOC; Late response (LR): HCV RNA ancora dosabile alla settimana 8, dopo l aggiunta di BOC. Risultati degli studi I dati di superiorità della triplice terapia derivano principalmente dai due studi randomizzati controllati, in doppio cieco, verso placebo, di fase 3 pubblicati nel 2011: S2 e R2. Entrambi hanno valutato, rispetto ad un gruppo di controllo, il tasso d incremento di SVR ottenibile con l aggiunta di BOC alla SOC nei soggetti naïves (S2) e in quelli precedentemente non responsivi alla SOC (R2) con infezione sostenuta da HCV G1. Inoltre, i due studi hanno inoltre valutato se la terapia guidata dalla risposta (RGT) potesse ridurre la durata della stessa (28/32 vs 48 settimane). Va segnalato che nello studio R2 i pazienti Null Responder (NR) (riduzione < 1 log alla settimana 12 rispetto alla baseline in corso di precedente terapia con SOC) erano esclusi e che per tale ragione in questi soggetti è stato condotto uno studio successivo dedicato esclusivamente a questa categoria di pazienti (Provide, P). 19

20 Trattamento dei pazienti naïves (S2) Lo studio SPRINT-2 prevedeva la fase LI e successivamente la prosecuzione del trattamento SOC con l aggiunta di placebo per 44 settimane (braccio di controllo, PR); l aggiunta di BOC per 24 settimane (braccio guidato dalla risposta, BOC RGT) e in questo braccio sulla base della risposta alla settimana 8 I soggetti con HCV non rilevabile sospendevano la terapia alla settimana 28 I soggetti con HCV RNA rilevabile sospendevano BOC alla settimana 28 ma proseguivano con placebo e PEG + RBV per altre 20 settimane. l aggiunta di BOC per 44 settimane indipendentemente dalla negativizzazione dell HCV-RNA (braccio fisso, BOC PR48). Tutti pazienti con HCV RNA rilevabile alla settimana 24 sospendevano tutte le terapie. I risultati di tale studio hanno dimostrato che l aggiunta di BOC a SOC aumenta significativamente il tasso di SVR (fig.1): 63% (BOC RGT) e 66% (BOC PR48) rispetto al 38% del braccio di controllo (PR) (P<0.001). Inoltre, osservando i tassi di SVR raggiunti dai soggetti RVR nei tre bracci di trattamento aggiunta di (97% nel braccio PR; 89% nel braccio BOC RGT; 90% nel braccio BOC PR48), possiamo concludere B che, questo sottogruppo di soggetti non è necessita della aggiunta di BOC. 100 SVR% BOC PR 48 BOC RGT PR Fig.1 SPRINT-2: tassi di SVR nei 3 bracci di trattamento La SVR è stata inoltre raggiunta nell 89% dei pazienti ER trattati per 24 settimane (BOC RGT), e nel 91% dei pazienti ER trattati per 48 settimane (BOC PR48) (fig.2). Questo dato evidenzia uno dei vantaggi dell aggiunta di BOC alla SOC, e cioè la possibilità di ridurre la durata del trattamento a 28 settimane in tutti i soggetti ER che nello studio rappresentavano il 56% della popolazione arruolata. ER LR 100 ER LR SVR% Fig.2 SPRINT-2: tassi di SVR in accordo alla ER e LR. 0 20

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