BACKGROUND: principali modificazioni cardiovascolari nella gravidanza fisiologica Aumento portata cardiaca (per aumento gittata e frequenza cardiaca)

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1 Cuore e gravidanza Ipertensione arteriosa e gravidanza: fisiopatologia, clinica e complicanze Monselice 27 Ottobre 2012 Dott.ssa Barbara Vasapollo Dottore di Ricerca in Medicina dell et età Prenatale Department of Obstetrics and Gynecology - Tor Vergata University, Rome

2 BACKGROUND: principali modificazioni cardiovascolari nella gravidanza fisiologica Aumento portata cardiaca (per aumento gittata e frequenza cardiaca) Riduzione Pressione Arteriosa Media (PAM) Riduzione delle resistenze vascolari periferiche (TVR)

3 IPERTROFIA MIOCARDICA FISIOLOGICA DELLA GRAVIDANZA MASSA VENTRICOLARE SINISTRA settimane (52% rispetto allo stato pregravidico) Aumento spessore parete posteriore Aumento spessore setto interventricolare Aumento dimensioni telediastoliche ventricolari Condizione simile a quella riscontrata nei long distance runners dopo anni di allenamento!

4 Perché dovremmo studiare la funzione cardiaca materna in gravidanza? Elevati livelli tensivi materni si possono associare ad un normale outcome della gestazione. Pz gravide normotese con un anormale placentazione possono sviluppare complicanze gravi (FGR,( Sindrome HELLP). L Ipertensione Gestazionale lieve precoce conduce a complicanze nel 46% di casi. (Barton et al. Am J Obstet Gynecol. 2001)

5 Perché dovremmo studiare la funzione cardiaca materna in gravidanza? Il Doppler delle arterie uterine non ci soddisfa pienamente perché,, pur avendo un elevato valore predittivo negativo (NPV( ) ) mostra in valore predittivo positivo ancora troppo basso (PPV( ). La classificazione di Davey e McGillivray ha un ruolo epidemiologico ma fallimentare nell identificazione di pazienti a rischio di complicanze gravi. I valori pressori non permettono di identificare le pz che svilupperanno complicanze da quelle che non le svilupperanno: basso VPP della PA!! (Zhang et al. Obstet. Gynecol. 2001)

6 Ma qual e il parametro emodinamico di maggior utilità nella pratica clinica? TVR: resistenze vascolari periferiche

7 BACKGROUND: Cosa sono le Resistenze Vascolari Periferiche (TVR)? Le TVR rappresentano la componente stabile del post-carico e sono determinate dal diametro cross- sezionale dei vasi di resistenza. Come si calcolano? dividendo la Pressione Arteriosa Media (PAM) per la Portata Cardiaca valutata ecocardiograficamente TVR= PA Diastolica+1/3(PA Sistolica-PA Diastolica ) Portata Cardiaca (Gittata x Frequenza cardiaca) X 80

8 BACKGROUND: gravidanza fisiologica Portata Cardiaca: gittata x frequenza cardiaca * * Valensise UOG 2000 * p<0.001 vs. I trim

9 BACKGROUND: physiological pregnancy Total Vascular Resistance (TVR) in pregnancy 85% of decline occurs by 16 weeks of gestation * * * p<0.001 vs. I trim I TRIM II TRIM III TRIM Valensise UOG 2000

10 Riduzione delle resistenze vascolari periferiche Questa riduzione si verifica in concomitanza alla riduzione delle resistenze delle arterie uterine dovute alla placentazione e all invasione trofoblastica (Curren-Everet et al, Am J Phisol 1991, Valensise et al, UOG 2000)

11 Come posso sfruttare questo parametro? TVR come screening per complicanze in gravidanza e per identificare la fase latente della PE PRECOCE e TARDIVA Valensise et al. Hypertension 2008; Vasapollo et al. Hypertension 2008 TVR per classificare l l Ipertensione Gestazionale a BASSO ed ALTO RISCHIO TVR nel feto IUGR e nel feto SGA Valensise et al. BJOG 2006 Vasapollo et al. UOG 2002; Vasapollo et al. UOG 2004.

12 TVR come target nella terapia dello IUGR Valensise et al. UOG 2008; TVR come target nella terapia dell Ipertensione Gestazionale Vasapollo et al. UOG 2012

13 TVR come screening per complicanze in gravidanza Vasapollo et al. Hypertension 2008

14 BACKGROUND: Doppler arterie Uterine e Resistenze Vascolari Totali (TVR): predittività delle complicanze precoci Basso Valore Predittivo Positivo (25-30%) del Doppler delle arterie uterine. Harrington 1996; North 1994; Todros 1995; Zimmerman 1997; Valensise 1993 Parametri cardiovascolari materni appaiono già alterati in donne asintomatiche con notch bilaterale alla 24ª settimana di gestazione e successivo sviluppo di complicanze precoci (FGR, GH/PE, etc). Vasapollo 2004, Vasapollo 2008

15 L Ecocardiografia identifica attraverso le TVR a 24 sett di gestazione Paz normotese asintomatiche con successivo sviluppo di complicanze Materne e/o Fetali Vasapollo et al. Hypertension 2008

16 TVR(>1400 dynes) ) risultano essere il Miglior parametro predittivo (PPV: 77%) di complicanze in gravidanza a 24 settimane in pz selezionate con la velocimetria Doppler delle arterie uterine (notch( bilaterale). Vasapollo et al. Hypertension 2008

17 Resistenze Vascolari Totali (TVR( TVR) ) e Portata Cardiaca (CO)) appaiono già alterate a 24 settimane in pz asintomatiche con successivo sviluppo di complicanze Elevate TVR Bassa Portata dyne P< dyne L/min P< L/min Uncomplicated Complicated 0 Uncomplicated Complicated Vasapollo et al. Hypertension 2008

18 TVR nella fase latente (24 weeks) della PE PRECOCE e TARDIVA Valensise et al. Hypertension 2008

19 40% Risultati: notch bilaterale, BMI, TVR e Portata nella fase asintomatica della PE precoce e tardiva Notch bilaterale persistente a 24 sett PE PRECOCE 60% PE TARDIVA P< % BMI pregravidico 28 Kg/m² Bilateral Notch 84% Normal Doppler Kg/m² EARLY PE P<0.05 LATE PE dyne TVR 9,00 8,00 7,00 6,00 portata 8.96 L/min P< dyne 5,00 4,00 3,00 2,00 1, L/min P< EARLY PE LATE PE 0,00 EARLY PE LATE PE

20 RISULTATI: valutazione cardiaca materna a 24 settimane e sviluppo successivo di PREECLAMPSIA precoce e tardiva Controls Early PE Late PE TVR 990± ±248* 739±244* CO 6.61± ±1.09* 8.96±1.83* Pre-preg. BMI 23±4 24±2 28±6* Bilateral Notch 67 (6.0%) 45 (60.0%)* 5 (15.6%)* Birthweight centile 46±23 18±12* 48±20 *P<0.05 vs. controls; P<0.05 vs. Early PE Valensise et al. Hypertension 2008

21 PE precoce e tardiva appaiono emodinamicamente differenti NELLA FASE LATENTE DELLA PE PE PRECOCE caratterizzata da elevatetvr e bassa Portata PE TARDIVA caratterizzata da bassetvr e alta Portata

22 PE PRECOCE Coinvolgimento Placentare alte TVR, bassa portata PE TARDIVA Minimo coinvolgimento Placentare basse TVR, alta portata BMI pregravidico normale BMI pregravidico elevato

23 ISUOG 2010 Confronto tra 50 paz con ipertensione cronica a 24 sett e 50 pz asintomatiche nella fase preclinica della PE tardiva CO P< vs.2, 1 vs. 3 TVR P< vs. 2, 1 vs. 3, 2 vs. 3 Circolo iperdinamico a basse resistenze ed alta portata

24 TVR nell Ipertensione gestazionale

25 TVR in early GH in subsequently complicated and uncomplicated pregnancies Valensise et al. BJOG 2006

26 TVR nell ipertensione gestazionale prima delle complicanze materne, fetali e materno-fetali * * *P<0.05 vs maternal complications P<0.05 vs. fetal complications

27 ROC CURVE Total Vascular Resistance Cut off 1340 dyn.s.cm -5 Sensitivity 90% Specificity 91% Accuracy 91% Valensise et al. BJOG 2006

28 Proposta: classificazione clinica per l IPERTENSIONE GESTAZIONALE HG a BASSO RISCHIO di complicanze TVR<1340 dyne sec sec cmcm -5 Non concentric left ventricular geometry HG ad ALTO RISCHIO di complicanze TVR>1340 dyne sec sec cmcm -5 Concentric left ventricular geometry Valensise et al. BJOG 2006

29 TVR in Intrauterine Growth Restriction and Small for Gestational Age

30 2002 Vasapollo et al Bamfo et al. Prefumo et al. Elevate TVR nelle madre di feti IUGR

31 FGR isolato in pz NORMOTESE TVR=80 x MAP/CO Resistenze Vascolari Periferiche * La elevata PAM e la bassa portata spiegano le elevate TVR nelle madri di feti IUGR * p <

32 Parametro FC materna Normale crescita fetale FGR Portata cardiaca TVR Massa ventricolare

33 Identificare attraverso le TVR materne un feto SGA da uno IUGR

34 TAKE HOME MESSAGE: Se ci troviamo di fronte ad un feto con CA<10 10 pc e normale PI della UA a sett 1. Se la madre mostra TVR ridotte,, la gravidanza probabilmente evolverà senza complicanze (SGA( SGA). 2. Se la madre mostra TVR elevate,, il feto svilupperà in seguito restrizione della crescita (FGR).

35 TVR=80 x MAP/CO SGA: la normale PORTATA insieme alla bassa MAP contribuisce a mantenere ridotte le TVR FGR: bassa PORTATA e più elevata MAP Resistenze Vascolari Periferiche ** ** p <

36 Adattamento cardiaco materno e crescita fetale Parametro FGR SGA AGA Frequenza Cardiaca Portata cardiaca Resistenze Vascolari Totali Massa Ventricolare sinistra FGR: Restrizione della crescita fetale SGA: Piccoli per l etl età gestazionale AGA: Appropriati per l etl età gestazionale

37 Utlità delle TVR nello screening: Le TVR molto più della PA appaiono il parametro clinico utile per: Identificare pazienti Normotese ed Ipertese con successivo sviluppo di complicanze Distinguere la fase latente della PE precoce e tardiva Differenziare IUGR da SGA

38 comun denominatore delle gravidanze complicate Come possiamo sfruttare le TVR? Target della Terapia

39 Considerazioni: Approccio standard: trattare P.I.H considerando la riduzione valori pressori arteriosi (BP). Possiamo modulare le TVR agendo sia sulla PRESSIONE che sulla PORTATA Cardiaca per ottenere un miglioramento dell outcome materno e fetale

40 Classificazione emodinamica della paziente: Come è la nostra pz ipovolemica o ipervolemica? Le resistenze sono normali elevate o molto ridotte? FC materna alta o bassa?

41 Perspectives e conclusioni: Scelta del farmaco razionale non solo sulla base della PA ma anche di: Portata cardiaca Resistenze periferiche Frequenza cardiaca

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44 Question in our mind.. la modulazione delle TVR potrebbe migliorare l outcome l materno e fetale nelle pz ipertese gestazionali?

45 Gestational Hypertension and severe IUGR STUDIO PILOTA case-control control study Valensise 2008 UOG Confronto di 2 gruppi di paz con ipertensione gestazionale complicata da FGR severo con flusso telediastolico UA assente -un gruppo trattato con: NO donors,, plasma volume expansion, antihypertensive drugs -un gruppo trattato con: antihypertensive drugs

46 Similar reduction of Blood Pressure in the two groups NO+PVE CONTROLS Valensise 2008 UOG

47 Higher reduction of TVR in group treated also with NO and PVE GROUP NO+PVE CONTROL GROUP Valensise 2008 UOG

48 Valensise 2008 UOG Features GROUP NO+PVE CONTROL GROUP Neonatal Birthweight,, g 1283± ±223 Neonatal centile 12±5 8±3 Neonates <1000 gr 4/16 (25%( 25%) 12/16 (75%( 75%) Gestational age at delivery 31±2 28±2 Delivery < 30 wks gestation 3/16 (18.8%) 13/16 (81.3%) Time between diagnosis and delivery 28±16 11±6 Cesarean sections 16/16 (100%) 15/16 (94%)

49 FGR FGR Standard antiyhpertensive treatment + NO donors + AEDF AEDF Plasma Volume Expansion Enhancement of fetal and maternal hemodynamics Enhancement of fetal growth Prolongation of gestation Reduction of perinatal morbidity and mortality?

50 Objective: Valutare possibili vantaggi sulla percentuale di complicanze aggiungendo alla Terapia antipertensiva standard Donatori NO+fluido-terapia A paz con ipertensione gestazionale moderata (PAS mmhg and PAD mmHg) precoce ( sett) ) con Alte TVR

51 Patient Selection: Maternal Echocardiography (TVR) 400 Moderate GH pts ( weeks) 100 nifedipine (A) Case Control study 100 nifedipine+no (B) 100 nifedipine+fluid therapy* (C) 100 Nifedipine+fluid therapy*+no (D) * L per os

52 Methods: Echocardiographic examination was repeated every days (Systolic, diastolic and morphological parameters) Calculation of Total Vascular Resistance: TVR=80 x (Mean Arterial Pressure/Cardiac Output) Blood pressure measurements were taken with a manual cuff sphygmomanometer

53 OUTCOME: The all groups were followed until term, and severe maternal and fetal complications were noted The severe complications considered in the study were: -Early or severe preeclampsia -Evolution towards severe gestational hypertension resistant to therapy -Abruptio placentae -HELLP syndrome -Fetal growth restriction -Severe respiratory distress syndrome -Perinatal death

54 Results: SBP at diagnosis and 4 weeks after intervention in the four groups * * * * SBP at diagnosis SBP 4 weeks a er interven on 80 nifedipine (A) Group A Group B Group C Group D nifedipine+fluid therapy (C) nifedipine+no (B) Nifedipine+fluid therapy+no (D)

55 Results: DBP at diagnosis and 4 weeks after intervention in the four groups nifedipine (A) nifedipine+no (B) * * * * 88 Group A Group B Group C Group D DBP at diagnosis DBP 4 weeks a er interven on nifedipine+fluid therapy (C) Nifedipine+fluid therapy+no (D)

56 Results: Cardiac Output at diagnosis and 4 weeks after intervention in the four groups 7 6,5 * P<0.05 intra and intergroup 6,42 6 5,5 5 5,45 5,34 5,36 5,11 5,06 5,09 5,2 Cardiac Output at diagnosis Cardiac Output 4 weeks a er interven on 4,5 4 nifedipine (A) nifedipine+no (B) Group A Group B Group C Group D nifedipine+fluid therapy (C) Nifedipine+fluid therapy+no (D)

57 Results: TVR at diagnosis and 4 weeks after intervention in the four groups * * * * 1473 * p<0.05 intragroup p<0.05 intergroup TVR at diagnosis TVR 4 weeks a er interven on 1200 nifedipine (A) nifedipine+no (B) Group A Group B Group C Group D nifedipine+fluid therapy (C) Nifedipine+fluid therapy+no (D)

58 Results: complications in the four groups nifedipine (A) nifedipine+no (B) nifedipine+fluid therapy (C) Nifedipine+fluid therapy+no (D)

59 Question in our mind.. Esiste un cut-off di riduzione delle TVR durante un trattamento farmacologico al di sopra del quale la probabilità di complicanze severe sia ridotta?

60 Risultati: % reduction TVR Sensitivity: 95,2 Specificity: 88,3 Criterion : <=0,15 Sensitivity Specificity Predittività di complicanze severe per una riduzione delle TVR<15% durante la terapia: sens 95%, spec 88%

61 The question is: Il trattamento del gruppo D è realmente legato con una più alta probabilità di ridurre le TVR 15%?

62 Results: binary logistic regression analysis Reduction of TVR>15% by treatment vs. Group A (standard treatment with Nifedipine) OR CI 95% P Group B (+NO( +NO) NS Group C (+fluid( therapy) NS Group D (+NO+fluid therapy) Group D showed a better chance of reducing TVR>15% compared to standard treatment.

63 The subsequent question is: Is this treatment really linked with a reduction of severe complications?

64 Results: binary logistic regression analysis Severe complications vs. Gruop A (standard treatment with Nifedipine) OR CI 95% P Group B (+NO) NS Group C (+fluid therapy) NS Group D (+NO+fluid therapy) Group D showed less probability of severe complications compared to standard treatment.

65 Conclusioni 1:

66 Conclusioni 2: target della terapia TVR e non solo la riduzione della PA

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68 What s s the difference between Late PE and Controls? Wich is the differnce in uterine arteries abnormalities in Early and Late PE? Is there a difference in BMI between early and late PE?

69 Which were inclusion criteria of IUGR? Wich were the indications to delivery?

70 PATIENT SELECTION: 21 nulliparous pregnant women (25-36 weeks) INCLUSION CRITERIA Normal fetal anatomy Fetal abdominal circumference <5th pc Umbilical artery Doppler PI > 2 SDs Birthweight < 10th pc EXCLUSION CRITERIA Multiple pregnancies Chromosomal abnormalities Preterm rupture of membranes Intrauterine infection Association with pregnancy induced hypertension CONTROL GROUP: 21 nulliparous women matched for age and gestational age with an uneventful pregnancy Tobacco use, maternal heart disease, chronic medical problems etc

71 METHODOLOGY: INDICATIONS FOR DELIVERY Principal patterns of Doppler deterioration (worsening UA PI, advent of brain sparing,, absence or reversed UA end-diastolic diastolic velocity, normalization of PI of MCA, abnormal ductus venosus) Presence of decelerations at the cardiotocographic recording Acute flattening of the fetal growth

72 Univariate and multivariate logistic regression analysis in Gestational Hypertension Valensise et al. BJOG 2006

73 I nostri dati mostrano come le complicanze materno-fetali precoci si associno a elevate resistenze (TVR ) e bassa portata (CO) nella fase latente della patologia. Tuttavia altri autori descrivono nella fase latente della PE un modello a basse resistenze (TVR) ed elevata portata (CO). Easterling 1990; Bosio 1999; De Paco 2008; Khaw La PE precoce e tardiva dovrebbero essere ricondotte a forme diverse di malattia: PE precoce (<34 settimane) associata a Doppler alterato delle arterie uterine, restrizione della crescita fetale (FGR), e outcome materno/fetali avversi. PE tardiva (>34 settimane) associata a normale o lieve aumento dell indice di resistenza uterino, minimo coinvolgimento fetale Murphy 2000, Sibai 2005, Ness BACKGROUND: Modello emodinamico materno nella fase latente della PE