Dichiarazione di conflitto di interessi

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1 L Approccio farmacologico appropriato del fratturato di Femore G.C. Isaia AOU CITTA DELLA SALUTE E DELLA SCIENZA DI TORINO S.C. GERIATRIA E MALATTIE METABOLICHE DELL OSSO Centro di Riferimento Regionale per le Malattie Metaboliche dell osso Bari 4 Marzo 2016

2 Dichiarazione di conflitto di interessi Aziende Farmaceutiche che hanno erogato, direttamente o indirettamente, finanziamenti per ricerca, formazione, sperimentazioni o consulenze ( ) - Amgen - Abiogen - Bruno Farmaceutici - Eli Lilly - Italfarmaco - Merck Sharp Dhome - Sigma Tau - SPA Società Prodotti Antibiotici

3 L osteoporosi è una malattia dello scheletro, caratterizzata dalla compromissione della resistenza dell osso, che predispone il Paziente ad un aumentato rischio di fratture 1 Normale 2 Osteoporosi 2 Per affrontare il problema dell osteoporosi in modo appropriato occorre considerarla una malattia del Metabolismo Minerale e gestirla con un approccio coerente con le Linee Guida (es. SIOMMMS) 1. Consensus Development Conference, JAMA 2001; 285: ; 2. Dempster DW et al, JBMR 1986; 1:

4 INTRODUZIONE (1) L Osteoporosi colpisce per lo più la popolazione anziana che è molto eterogena e che non di rado è affetta da altre, spesso numerose, patologie croniche che determinano condizioni di fragilità e che necessitano del trattamento con numerosi farmaci Ciò pone in generale seri problemi di gestione della malattia, soprattutto relativamente alla compliance ed agli effetti collaterali dei farmaci che, per raggiungere gli obiettivi clinici auspicati, vanno somministrati per molti anni senza peraltro dare al paziente la sensazione di un beneficio e che non di rado vengono sospesi Occorre pertanto inserire concettualmente il problema della terapia farmacologica dell osteoporosi nell anziano in un contesto clinico molto complesso e spesso in grado di comprometterne i risultati

5 INTRODUZIONE (2) D altra parte le fratture da osteoporosi, in particolare quelle del femore, molto più frequenti nei soggetti anziani, rappresentano un rilevante fattore di rischio per ulteriori fratture, determinano importanti disabilità, incremento della mortalità, rilevanti costi sociali; di conseguenza vanno gestite anche con un efficace approccio farmacologico, nonostante le difficoltà operative che spesso ne ostacolano l attivazione, considerando attentamente le condizioni generali del Paziente e la sua spettanza di vita. Questa è veramente la sfida, essenzialmente di ordine culturale, che ci sta di fronte e che può essere vinta soltanto se saremo capaci di affrontare il problema dell Osteoporosi con una visione olistica e con un approccio clinico che tenga conto di tutte le complesse problematiche presentate dal Paziente.

6 AGING AND OSTEOPOROTIC FRACTURES FRATTURE NORMALE OSTEOPOROSI Women over 80 years of age comprise 8% of the postmenopausal population but contribute >30% of all Osteoporotic fractures and 60% of Hip fractures because of the high prevalence of osteoporosis and high incidence of falls. The 2002 Revision and World Urban Prospects.

7 Incidenza delle Fratture da fragilità 8,9milioni di fratture all anno nel mondo (1) fratture all ora nel mondo (1) 1/3 delle fratture osteoporotiche si verifica in Europa (1) nuove fratture in un anno in Italiadove il numero di fratture/anno sembra si stia arrestando (90.000/anno) (2) 1. HernlundE. et al.; ArchOsteoporos2013; ; 2. Piscitelli P et al. World J Orthop2014

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10 Piscitelli et al, Osteoporos Int, 2007

11 Long term consequences of fragility fractures Disability New fragility fractures Mortality

13 DISABILITY AND FRAILTY: A LINK Gielen E et al CTI 2012

14 Predictive factors of disability due to hip fractures Functional impairment Cognitive impairmente - Dementia Delirium Pressure sores Depression Johnson MF et al, J Am Geriatr Soc 2000;48:

16 TUTTI I PAZIENTI CON FRATTURE DA FRAGILITA DEVONO ESSERE TRATTATI PERCHE SONO AD ELEVATO RISCHIO DI ANDARE INCONTRO AD ALTRE FRATTURE x 2,1 New femoral fracture within a year

18 Fratture da fragilità: mortalità post-frattura La mortalità aumenta del 30%nel primo anno post-frattura (vertebrale e femorale). Il numero totale dei decessi che si verificano nel primo anno dopo la frattura è stimato a worldwide. Il numero di decessi direttamente attribuibili al trauma (escludendo cioè le comorbidità) risulta pari a Hernlund E. et al.; Arch Osteoporos 2013; 8: 136

19 APPROPRIATEZZA TERAPEUTICA

20 APPROPRIATEZZA TERAPEUTICA Nel Fratturato di Femore DEVO DARE IL FARMACO GIUSTO AL PAZIENTE GIUSTO 2 DOMANDE: Qual è il Paziente giusto? Qual è il Farmaco giusto?

21 APPROPRIATEZZA TERAPEUTICA Nel Fratturato di Femore Qual è il Paziente giusto? Quello in cui: E stata posta correttamente la diagnosi di Frattura di Femore da Osteoporosi primitiva (Appropriatezza diagnostica) - Con Valori densitometrici (DXA) ridotti (?) - Non affetto da un Osteoporosi secondaria Paziente anziano, spesso fragile ed affetto da numerose patologie, e che assume molti farmaci

22 KEY FACTORS IMPLICATED IN HIP FRACTURE INJURY SUBNORMAL BONE MASS SUBNORMAL BONE QUALITY HIP FRACTURE FALL TO SIDE MUSCLE WEAKNESS IMPAIRED BALANCE OTHER FALL RISK FACTORS (Drugs, comorbidities etc.) Marks R Ag Res Rev 2:57-93;2003

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24 APPROPRIATEZZA TERAPEUTICA nell Osteporosi DEVO DARE IL FARMACO GIUSTO AL PAZIENTE GIUSTO 2 DOMANDE: Qual è il Paziente giusto? Qual è il Farmaco giusto?

25 Calcio e Vitamina D Osteopenia Farmaci antiriassorbitivi Bisfosfonati SERMs Denosumab Osteoporosi Farmaci anabolici PTH 1-34 Teriparatide Osteoporosi severa

26 Qual è il Farmaco giusto? Il Farmaco giusto è caratterizzato da: 1) Meccanismo di azione in grado di correggere il difetto fisiopatologico del Paziente 2) Documentata efficacia sulla riduzione di un rischio clinico (es. sulle Fratture) 3) Positivi effetti sulla qualità di vita 4) Buona compliance nel lungo periodo

27 Qual è il Farmaco giusto? Il Farmaco giusto è caratterizzato da: 1) Meccanismo di azione in grado di correggere il difetto fisiopatologico del Paziente 2) Documentata efficacia sulla riduzione di un rischio clinico (es. sulle Fratture) 3) Positivi effetti sulla qualità di vita 4) Buona compliance nel lungo periodo

28 Excessive Imbalance Contributes to Osteoporosis Increased bone imbalance Structural deterioration Increased skeletal fragility Increased fracture risk Images courtesy of David W. Dempster, PhD.

29 AGING AND OSTEOBLASTOGENESIS Mesenchimal cell SOX 5,6,9 PPARγ2 RUNX2 MAF Osteoprogenitor cell RUNX2 OSX High β catenin Adipocytes Condrocytes Osteoblasts Adapted from P.J. Marie. Archives of Biochemistry and Biophysics 2008

30 OSTEOBLASTOGENESIS Mesenchimal cell RUNX2 PPARγ2 Adipocytes SOX 5,6,9 Osteoprogenitor cell RUNX2 OSX High β catenin Osteocyte RUNX2 Lining cell Condrocytes Osteoblasts Adapt from Marie et al. ARCH. OF BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS 2008 Apoptosis

31 OSTEOBLASTOGENESIS PTH Mesenchimal cell PTH RUNX2 PPARγ2 Adipocytes SOX 5,6,9 Osteoprogenitor cell RUNX2 OSX High β catenin PTH Osteocyte RUNX2 Lining cell Condrocytes Osteoblasts PTH Adapt from Marie et al. ARCH. OF BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS 2008 Apoptosis

32 L Ormone Paratiroideo NH2 Ser Val Pro Arg Asp Ala Gly Ala Ser Leu Pro Gln Ser Glu Ile Gln Arg Pro Ala Leu Arg Gly Asp Val Leu Thrl Lys Ala Lys Lys Val Leu Lys Ser Asp Glu Val COOH Lys Asp Gly Ser Lys His Leu His Ser Glu Gly Lys Asp Lys Gln Leu Leu Asn Gly Val Lys Glu His Val Asn Asp Ala Asn His Gln Ala Phe Met Arg Leu Trp His Val Leu Gln Leu Val Arg Glu Asn Met Ser

33 PTH 1-34 in the Osteoporosis Treatment HOW CAN A HORMONE THAT IS BAD FOR BONES, BE GOOD FOR BONES?

34 Effects of hpth (1-34) on Osteoblasts and Osteoclasts in Male Rats Osteoblast 1 h/day Continuous p<0.01, p<0.001 vs Vehicle Osteoclast Dobnig and Turner. Endocrinology 1997

35 L ATTIVITA OSTEOCLASTICA E FORTEMENTE INIBITA DAI BISFOSFONATI I BSF si legano con la componente minerale dell osso BP BP BP BP Si concentrano nei siti di riassorbimento osseo BP BP BP BP Inibiscono la funzione riassorbitiva BP BP BP BPBP BP BP Sono captati e tardivamente rilasciati durante il riassorbimento

36 Increased RANK Ligand Expression Causes Increased Bone Resorption RANK Ligand Differentiated RANK Ligand is an Essential Osteoclast Osteoclasts Mediator for Osteoclast RANK Precursors Formation, Function and RANK Survival Decreased Oestrogen Decreased Oestrogen Increases RANK Ligand Expression RANK OPG Imbalanced Resorption and Formation Increased RANK Ligand in Postmenopausal Women Leads Excess RANK Resorption RANKto Ligand Excessive Bone Ligand OPG Expression Overwhelms OPG Osteoblasts Activated Osteoclasts Osteoblasts OPG: osteoprotegerin Boyle WJ, et al. Nature 2003;423: Eghbali-Fatourechi G, et al. J Clin Invest 2003;111:

37 Denosumab Binds RANK Ligand and Inhibits Osteoclast Formation, Function, and Survival CFU-GM Prefusion Osteoclast RANKL RANK OPG Denosumab Hormones Growth Factors Cytokines Osteoblasts Osteoclast Formation, Function, and Survival Inhibited Bone Formation Bone Resorption Inhibited

38 Qual è il Farmaco giusto? Il Farmaco giusto è caratterizzato da: 1) Meccanismo di azione in grado di correggere il difetto fisiopatologico del Paziente 2) Documentata efficacia sulla riduzione di un rischio clinico (es. sulle Fratture o sulla mortalità) 3) Positivi effetti sulla qualità di vita 4) Buona compliance nel lungo periodo

39 Effect of rhpth (1-34) on the Risk Risk Reductio on (RR) of New Vertebral Fractures 0% 25% 50% 75% 100% Placebo (n=448) RR 0.31 (95% CI, 0.19 to 0.50)* RR 0.35 (95% CI, 0.22 to 0.55)* 65% 69% rhpth 20 (n=444) rhpth 40 (n=434) No. of women who had > 1 fracture *p <0.001 vs. Placebo % of Women Neer R et al. NEJM 344:1434;2001

40 Effects of Denosumab Treatment on Total Hip BMD and Nonvertebral Fractures Through 8 Years Percentage Change From Baseline 10 FREEDOM EXTENSION * * * * * * Total Hip * * Study Year Placebo Denosumab Cross-over Denosumab 8.3% 4.9% 7 8 Yearly Incidence of Non nvertebral Fractures (%) Yearly Incidence of Nonvertebral Fractures (%) FREEDOM FREEDOM EXTENSION Years of Denosumab Treatment EXTENSION Years of Denosumab Treatment LS Means and 95% confidence intervals. *P < 0.05 vs FREEDOM baseline; P < vs FREEDOM baseline and extension baseline. Percentages for nonvertebral fractures are Kaplan-Meier estimates.

41 Zoledronate and mortality Total inc cidence (%) Hazard Ratio, 0.72 (95% CI, ) P =.0117 Absolute risk reduction 3.7% 28% 4 ZOL 5 mg (n = 1065) 2 Placebo (n = 1062) Months Lyles KW, et al. N Engl J Med. 2007

42 EFOS: Decrease in Back Pain (100 mm VAS) during and after Teriparatide Treatment Model includes baseline back-pain VAS score, number of previous fractures, fracture in 12 months before study entry, age, prior bisphosphonate duration, diagnosis of rheumatoid arthritis, and visit, where repeated measures were modeled with an unstructured correlation matrix Fahrleitner-Pammer A et al Osteoporos Int 22: ; 2011

43 Qual è il Farmaco giusto? Il Farmaco giusto è caratterizzato da: 1) Meccanismo di azione in grado di correggere il difetto fisiopatologico del Paziente 2) Documentata efficacia sulla riduzione di un rischio clinico 3) Positivi effetti sulla qualità di vita 4) Buona compliance nel lungo periodo

44 N= persistenza RR di frattura a tre anni < 1 mese 1 1 mese 1 anno 0.86 (p=0.091) 1 anno 2 anni 0.67 (p<0.001) 2 anni 3 anni 0.59 (p<0.001)

45 Percentuale di pazienti in trattamento con farmaci per l osteoporosi aderenti al trattamento Aderenti al trattamento: Pazienti con una proporzione di giorni coperti dalla terapia uguale o superiore all 80%

46 Peculiarità del trattamento dell osteoporosi senile Pochi Trial prendono in considerazione questa particolare frangia di popolazione per testare la sicurezza e l efficacia di un trattamento farmacologico I Pazienti Osteoporotici Anziani e molto Anziani costituiscono un sottogruppo fragile della popolazione con un alta prevalenza di comorbidità e una maggiore vulnerabilità al rischio di manifestare effetti avversi E necessario avere ben chiaro che l obiettivo del trattamento è ridurre la disabilità, le nuove fratture, ma anche la mortalità (non migliorare il BMD)

47 Therapeutic approaches to muscoloskeletal frailty Gielen E et al CTI 2012

48 Farmaci di provata efficacia (EBM) nel ridurre l incidenza delle fratture Estrogeni Bisfosfonati - Alendronato, Risedronato,Ibandronato (os) - Ibandronato (e.v.), Zoledronato (e.v.) SERMs - Raloxifene, Bazedoxifene Teriparatide (PTH 1-34) (s.c.) Stronzio Ranelato Denosumab (s.c.) Con tutti i farmaci è indicata l associazione con Calcio e Vitamina D Questi farmaci sono in grado di ridurre dal 30 al 65% l incidenza di nuove fratture vertebrali, femorali ed anche in altri siti

49 Prevalence of Vitamin D inadequacy in Italy Prevalence Percent Elderly Young <25nmol/l <35 nmol/l <50nmol/l <60 nmol/l <75 nmol/l 25OH D Deficiency Insufficiency Severe Vit. D deficiency is found in > 50% of elderly subjects; inadequate levels in > 95%. Inadequate Vit D values are found in > 50% of young healthy subjects. Isaia GC et al Osteoporos Int 2003 Adami S et al Bone 2009 Adami S et al Bone 2008

50 Non esposti a calcio e vitamina D; 49% Pazienti Trattati Esposti a calcio e vitamina D; 51% Percentuale di Pazienti in trattamento con farmaci per l osteoporosi che associano Calcio e Vitamina D

51 Cause di Inappropriatezza terapeutica 1)PRESENZA DI POLIPATOLOGIE E NECESSITA DI POLIFARMACOTERAPIE 2) EFFETTI COLLATERALI DEI FARMACI 3) SCARSA ADERENZA AI TRATTAMENTI 4) DIFFICOLTA DI ACCESSO AI SERVIZI 5) INSUFFICIENTE MOTIVAZIONE DEI MEDICI

52 INSUFFICIENTE MOTIVAZIONE DEI MEDICI

53 Farmaci di provata efficacia (EBM) nel ridurre l incidenza delle fratture e con migliori garanzie di aderenza Estrogeni Bisfosfonati - Alendronato, Risedronato,Ibandronato (os) - Ibandronato (e.v.), Zoledronato (e.v.) SERMs - Raloxifene, Bazedoxifene Teriparatide (s.c.) Stronzio Ranelato Denosumab (s.c.) Con tutti i farmaci è indicata l associazione con Calcio e Vitamina D

54 NUOVA NOTA 79 (1) Prevenzione secondaria in soggetti con pregresse fratture osteoporotiche. Vertebrali e femorali Condizione TrattamentoI scelta 1-2 fratture Alendronato (± vitamina D) Risedronato Zoledronato 3 fratture 1 frattura+ T score colonna o femore -4 Nuova frattura vertebrale o femorale nonostante il trattamento in nota 79 da almeno 1 anno Teriparatide II scelta Denosumab Ibandronato Raloxifene Basedoxifene Denosumab Zoledronato III scelta Stronzio Ranelato Alendronato (± vitamina D) Risedronato Ibandronato Stronzio Ranelato Determinazione n 589/2015 del 14/05/2015

55 NUOVA NOTA 79 (2) Prevenzione secondaria in soggetti con pregresse fratture osteoporotiche. Non vertebrali e Non femorali Condizione TrattamentoI scelta II scelta III scelta + T score colonnao Alendronato Denosumab Stronzio femore -3 (± vitamina D) Ibandronato Ranelato Risedronato Raloxifene Zoledronato Basedoxifene Determinazione n 589/2015 del 14/05/2015

56 Nota 79: considerazioni generali Prima di avviare la terapia con i farmaci sopraindicati, in tutte le indicazioni è raccomandato un adeguato apporto di calcio e Vitamina D, ricorrendo, ove dieta ed esposizione solari siano inadeguati, a supplementi con sali di calcio e vitamina D3 (non ai suoi metaboliti idrossilati). E stato documentato inoltre che la carenza di vitamina D può vanificare in gran parte l effetto dei farmaci per il trattamento dell osteoporosi. Occorre prevedere anche un adeguato esercizio fisico, la sospensione del fumo e l eliminazione di condizioni ambientali favorenti i traumi La prescrizione va fatta nel rispetto delle indicazioni e delle avvertenze della scheda tecnica dei singoli farmaci

57 APPROPRIATEZZA TERAPEUTICA L AIFA ha documentato una scarsa appropriatezza prescrittiva nel trattamento dell Osteoporosi

58 Percentuale di pazienti con frattura vertebrale o di femore o in terapia con corticosteroidi in trattamento con farmaci per l osteoporosi

59 TAKE HOME MESSAGES In un contesto sanitario caratterizzato da una sempre maggiore prevalenza di pazienti anziani, dei quali è necessario anzitutto preservare l autosufficienza, uno dei principali obiettivi di salute è la prevenzione ed il corretto trattamento delle fratture, eventi spesso fatali in un organismo già compromesso per uno stato di fragilità e per la presenza di numerose altre patologie Occorre pertanto anzitutto scegliere farmaci non solo con evidenza scientifica di efficacia, ma che, per caratteristiche farmacocinetiche, via e modalità di somministrazione, siano anche in grado di assicurare un elevata aderenza terapeutica Inoltre, per raggiungere un elevata appropriatezza terapeutica, tutti i Medici cui compete la gestione delle fratture fornire il loro contribuito dando vita, nel rispetto delle loro specifiche competenze, all alleanza culturale che stenta a concretizzarsi adeguatamente nel nostro Paese

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61 Grazie per la vostra attenzione G.I.