COLESTEROLO E DISLIPIDEMIE

Transcript

1 CLESTERL E DISLIPIDEMIE C 3 1 Torna all indice Prec. Succ.

2 LIPIDI (da unità acetiche) Lineari Acidi grassi n = pari (12-24 C) Alcoli grassi n = pari Trigliceridi (Grassi neutri) Fosfatidi (Fosfolipidi, fosfatidilcolina) Cere (ac.grassi+steroli) Sfingomieline (Fosfatidilsfingosidi) Ac.grasso+amminoalcool +testa polare Terpeni n = dispari Unità isoprenica Ramificati C R C Steroidi 2

3 BIGENESI DEL CLESTERL A- FRMAZINE DELL'UNITA' BASE ISPRENICA C CoA CC 2 C S CoA (acetil-coa) Ac CoA CoA S (acetoacetil-coa) Ac CoA ( 2 ) CoA S C C 3 2 C NADP + + NADP C 2 C C S CoA C C (3-idrossi-3-metilglutaril-CoA) (emitioacetale dell'acido mevalonico) C C 3 2 C C 2 S CoA NADP + + NADP C C 3 2 C C 2 C C 2 (acido mevalonico) 2 ATP 2 ADP C C 3 2 C C 2 C C 2 P P (acido 5-pirofosfomevalonico) ATP ADP + 3 P 4+ C 2 C C C 2 2 C 2 P P (isopentenilpirofosfato) C C C 2 (dimetilallilpirofosfato) P P 3 Torna all indice Prec. Succ.

4 B - FRMAZINE DELL SQUALENE (TRITERPENE) PER CNDENSAZINE DI SEI UNITA' ISPRENICE C 2 C 2 PP + C 2 C 2 C2PP PP C 2 PP C 2 C 2 PP (geranilpirosfato) C 2 PP NADP + + NADP (farnesilpirofosfato) Squalene sintetasi (trans-squalene) 4 Torna all indice Prec. Succ.

5 C- FRMAZINE DEL CLESTERL Mecc. di ciclizzazione dello Squalene : + C + 3 (trans-squalene) (squalene- epossido) (lanosterolo) (colesterolo) 5 Torna all indice Prec. Succ.

6 CATABLISM DEL CLESTERL Colesterolo 3b,7a-diidrossi-5-colestene 3a,7a,12a-Triidrossi-5b-colestano Nel fegato C C C Acido litocolico Acido chenodesossicolico Acido colico C Acido desossicolico Nell intestino C R Acido taurocolico R= NC 2 C 2 S 3 Acido glicocolico R= NC 2 C Torna all indice Prec. Succ.

7 DISLIPIDEMIE Alterazioni quali/quantitative dei lipidi (colesterolo, trigliceridi) correlate al rischio cardiovascolare Generalmente asintomatiche 7 Torna all indice Prec. Succ.

8 ChemMedChem 2008, 3,

9 ATERSCLERSI Malattia delle pareti arteriose: ispessimento dello strato interno, restringimento del vaso e ridotto flusso sanguigno, conseguenti alla formazione di placche costituite da: Lipoproteine a bassa densità (LDL) Cellule muscolari necrotiche Tessuto fibroso Aggregati piastrinici Colesterolo Calcio (talvolta) Le placche si riscontrano soprattutto in persone con elevata concentrazione di colesterolo nel sangue 9

10 Il colesterolo e i trigliceridi sono trasportati nel plasma sotto forma di lipoproteine. TG CE Le lipoproteine sono particelle globulari, caratterizzate da un nucleo che contiene lipidi non polari (esteri del colesterolo e trigliceridi in proporzioni diverse) e un involucro esterno di fosfolipidi, colesterolo libero e apoproteine 10

11 La componente lipidica delle lipoproteine 11

12 UN ACID GRASS SATUR UN ACID GRASS INSATUR 12

13 UN TRIGLICERIDE (TG) E SUA IDRLISI

14 UN FSFLIPIDE 14

15 fosfatidilcolina + uno sterolo 1-acilglicerofosfocolina + estere del colesterolo 15

16 Le lipoproteine si dividono in diverse classi a seconda della dimensione, della densità, del rapporto tra trigliceridi ed esteri del colesterolo nel nucleo e della natura delle apoproteine situate in superficie. Proteine Triglic. Colest. Fosfolipidi Chilom. 1% 90% 6% 3% VLDL 10% 65% 13% 12% LDL 25% (di cui 98% ApoB) 10% 43% 22% DL 50%(di cui 90% ApoA) 2% 18% 30% Torna all indice Prec. Succ.

17 MECCANISMI ENDGENI ED ESGENI DI TRASPRT E DI METABLISM DEI LIPIDI FC: colesterolo libero; LCAT: lecitina colesterolo aciltransferasi 17

18 Rischio di sviluppare la malattia correlato alla percentuale dei diversi tipi di lipoproteine DL (igh Density Lipoprotein): effetto protettivo nei confronti della malattia arteriosa LDL (Low Density Lipoprotein) e VLDL (Very LDL): aumenta il rischio di sviluppo della malattia Le iperlipidemie (da difetti metabolici congeniti) provocano livelli abnormemente elevati di LDL nel sangue; predisposizione alla malattia cardiaca e all ictus sin da età precoce. Fattori di rischio Fumo di sigaretta, ipertensione, obesità, inattività fisica, diabete mellito, ereditarietà, ansia, ecc. Gli uomini colpiti sei volte più delle donne (protette in età fertile dagli estrogeni)

19 -Dieta DISLIPIDEMIE: STRATEGIE TERAPEUTICE Povera di grassi saturi (origine animale); ricca di pesce, frutta, verdure. - Eliminazione dei fattori aggravanti L iperlipoproteinemia può essere aggravata da altre condizioni patologiche (ad es. diabete mellito, alcoolismo, ipotiroidismo). E necessario ridurre tutti i fattori di rischio che potrebbero accelerare il processo aterosclerotico (ipertensione, iperglicemia, etc). - Fitosteroli - Terapia farmacologica Fibrati Statine Sequestranti gli acidi biliari Altri farmaci 19 Torna all indice Prec. Succ.

20 20

21 BIGENESI DEL CLESTERL Acetil - CoA Acetoacetil -CoA MG-CoA b-idrossi-b-metilglutaril-coa Geranilpirofosfato Isopentenilpirofosfato (unità isoprenica) Mevalonato MG-CoA reduttasi Squalene sintetasi Squalene epossidasi Farnesilpirofosfato Squalene Squalene 2-3 epossido LCAT Lanosterolo 14 a-demetilasi Esteri del colesterolo Colesterolo Lanosterolo Squalene ciclasi Torna all indice Prec. Succ.

22 IPCLESTERLEMICI Statine: inibitori della MG CoA-Reduttasi 3 C SCoA 2 NADP NADP + MG CoA C MG CoA-Reduttasi C 3 C C 2 Acido mevalonico b-idrossi-b-metilglutaril CoA (MG-CoA) Acetil - CoA Isopentenilpirofosfato (unità isoprenica) Acetoacetil - CoA Mevalonato b-idrossi-b-metilglutaril-coa (MG-CoA) Geranilpirofosfato Famesilpirofosfato Squalene Lanosterolo Colesterolo Colesterolo esterificato Lanosterolo Zimosterolo MG-CoA reduttasi MG-CoA reduttasi Inibitori MEVASTATINA LVASTATINA SIMVASTATINA PRAVASTATINA FLUVASTATINA ATRVASTATINA 22 CERIVASTATINA Torna all indice Prec. Succ.

23 La storia delle statine inizia nel 1976, quando furono riportate la struttura e l attività biologica della (compactina) mevastatina, metabolita isolato da colture di Penicillum. Nel 1988 fu descritto un più potente inibitore dell MG-CoA reduttasi, la (mevinolina) lovastatina, isolata dall Aspergillus terreus. Questi due composti hanno dato avvio allo sviluppo delle statine. La simvastatina e la pravastatina sono derivati sintetici della lovastatina. Benché le tre statine siano strettamente correlate strutturalmente, la pravastatina è somministrata come forma aperta idrossiacidica (forma attiva), mentre la lovastatina e la simvastatina sono somministrate come lattoni inattivi (pro-drugs), che sono metabolizzati alle corrispondenti forme aperte per azione di enzimi intestinali ed epatici. La fluvastatina rappresenta il primo inibitore interamente sintetico dell MG-CoA reduttasi. Sono seguite atorvastatina e cerivastatina (quest ultima ritirata dal commercio nel 2001). Torna all indice Prec. Succ.

24 MECCANISM DI AZINE DELLA MEVASTATINA E DELLA LVASTATINA 3,5-di Ac TSInh 24

25 Sankyo (Japan) 1976 stop trials in September 1980 Albert, Chen et al (mevinolin, Aspergillus terreus, Merck) 1978 RPAN DRUG scenario 1982: Bilheimer and Grundy in Dallas, Texas, and Illingworth in Portland, regon asked Merck for lovastatin to test its effect in selected small groups of patients with severe heterozygous FAMILIAL YPERCLESTERLAEMIA dramatic reductions in LDL cholesterol with very few adverse effects

26 acido S-2-metilbutirrico esaidronaftalene semisintetico The reduction mean in LDL cholesterol attainable with the maximal recommended dose of different statins ranges from 35 to 55%.

27 Totalmente sintetici miopatia, rabdomiolisi substrates for cytochrome P450 3A4

28 3 C C MG-CoAR 3 C C SCoA MG-CoA Acido Mevalonico 3 C R C R forma attiva prodrug Atorvastatina (sale Ca ++ ) [torvast, totalip] Cerevastatina (sale Na + ) Pravastatina (sale Na + ) [prasterol, sanaprav, vasticor, pravastat, langiprav, selectin, aplactin, pravaselect, zanaprav, setac] Fluvastatina (sale Na + ) [lescol, lipaxan, primesin] Simvastatina Lovastatina Mevastatina

29 F

30 N N N F F F F N N N F N N N S

31 MEVASTATINA LVASTATINA SIMVASTATINA 3 C 3 C 3 C 3 C 3 C Liponorm, Medipo, Sinvacor, Sivastin, Zocor PRAVASTATINA FLUVASTATINA ATRVASTATINA CERIVASTATINA 3 C CNa F N CNa C( ) 2 F CNa N N F 3 C N CNa 3 C Aplactin, Prasterol, Pravaselect, Sanaprav, Selectin Lescol, Lipaxan Primesin Lipitor, Torvast Totalip, Xarator Cervasta, Lipobay Stativa (ritirato dal commercio) Torna all indice Prec. Succ.

32 RSUVASTATINA Crestor (3R, 5S) Ca F N N Gruppo metan-sulfonico 3 C S N

33 MECCANISM D AZINE DELLE STATINE STATINE Riduzione attività MG CoA reduttasi Deplezione pool critico di colesterolo nell epatocita Aumento espressione recettori LDL epatici Aumento clearance LDL circolanti Diminuita produzione di VLDL Alterata composizione delle VLDL

34 Effetti collaterali: Possono verificarsi effetti gastrointestinali (nausea, diarrea, vomito, dolori addominali, flatulenza), effetti cutanei (rash cutaneo), effetti centrali (cefalea, insonnia), effetti muscolari (dolori muscolari, miastenia, mialgia, crampi muscolari, miopatia). Si può verificare aumento delle transaminasi, per cui è necessario eseguire prove di funzionalità epatica prima e, periodicamente, durante il trattamento. Qualora il paziente in trattamento dovesse mostrare segni clinici di miopatia e/o livelli marcatamente alti di CPK (creatinfosfochinasi), oppure si verifichi un persistente e marcato aumento delle transaminasi si raccomanda la sospensione del trattamento. Controindicazioni: Ipersensibilità agli inibitori dell MG CoA reduttasi, epatopatie in fase attiva, innalzamenti persistenti delle transaminasi sieriche, età pediatrica, donne in età fertile che non usano appropriate misure contraccettive. Torna all indice Prec. Succ.

35 TSSICITA MUSCL-SCELETRICA DA STATINE è dipendente dalla dose e dai livelli plasmatici il meccanismo è verosimilmente correlato all inibizione della via biosintetica del mevalonato (dolicololo, ubiquinone, prenilazione di proteine ras?) è potenziata da interferenze farmacologiche sui processi di degradazione metabolica delle statine (interazioni di tipo farmacocinetico; es. ciclosporina) è potenziata da altri farmaci dotati di effetti tossici sul muscolo scheletrico (interazioni di tipo farmacodinamico; es. gemfibrozil) F.Ledda - Dipartimento di Farmacologia - UNIFI

36 IL CRCEVIA DEL MEVALNAT MG-CoA MG-CoA reduttasi Mevalonato STATINE Geranyl-difosfato Geranylgeranyl difosfato Farnesyl-difosfato Dolicolo Ubiquinone Squalene Colesterolo

37 ILRUL DEGLI ISPRENIDI Farnesyl difosfato Geranylgeranyl difosfato farnesyltransferasi Prenilazione di proteine geranylgeranyl transferasi PRTEINE RAS PRTEINE R stimolazione della proliferazione e differenziazione cellulare citoscheletro citochinesi invasività cellulare fagocitosi

38 Lomitapide (Juxtapid) Meccanismo di azione: blocca il trasporto dei trigliceridi da parte della proteina transfer microsomiale MTP o MTTP che è necessario per l assemblaggio delle low-density lipoproteins (VLDL) e la loro escrezione nel fegato Usato per il trattamento della ipercolesterolemia familiare (of). Monoterapia, o in combinazione con statine, ezetimibe e fenofibrato 38

39 DIAZACLESTANLI N N. 2Cl 22,25-Diazacolesterolo Inibitori competitivi delle D 7 -, D 24 -reduttasi 39

40 C - CNVERSINE DEL LANSTERL IN CLESTERL 40

41 FIBRATI C 3 ( C 2 ) 3 C C 3 C Gemfibrozil C 3 Cl C C C C ( C 3 ) 2 C 3 Fenofibrato Cl C N ( C 2 ) 2 C Bezafibrato C 3 C 3 C FIBRATI VLDL TG > CE LP lipasi IDL CE > TG LP lipasi LDL CE (TG) FFA FFA Torna all indice Prec. Succ.

42 FDA

43 I FIBRATI INTERAGISCN CN I RECETTRI PPARa Glitazones Fibrates 9cis-Retinoic Acid Prostanoid s PPAR PPARa RXR NUCLEUS DNA PPARa RXR PP Responsive Element induction of lipoprotein-lipase expression induction of apoa-1 and apoa-2 expression Modificata da: Staels B. et al.: Circulation 98, 2088, 1998 (DL-C)

44 LA FAMIGLIA DEI RECETTRI PPAR Membri della famiglia dei recettori nucleari per gli ormoni che fungono da fattori di trascrizione, capaci di trasmettere segnali da fattori liposolubili al genoma. I recettori PPAR eterodimerizzano con il recettore X retinoide (RXR) e riconoscono siti specifici del DNA (RE: responsive elements) ai quali si legano inducendo repressione o attivazione di uno specifico gene bersaglio. Sono stati identificati, fino ad oggi, tre differenti geni che codificano per tre diversi tipi di recettori PPAR: a, (denominato anche b, NUC 1 o FAAR) e. I recettori PPAR-a sono espressi prevalentemente in tessuti che metabolizzano notevoli quantità di acidi grassi, come fegato, rene, cuore e muscolo scheletrico. L espressione dei recettori PPAR- è elevata nel tessuto adiposo, dove modulano la differenziazione degli adipociti ed inducono l espressione di geni critici per l adipogenesi.

45 SEQUESTRANTI GLI ACIDI BILIARI STRUTTURA DI CLESTIRAMINA, CLESTIPL E DEI PRECURSRI DELLE DUE RESINE PLIMERICE 45

46 MECCANISM D AZINE DELLE RESINE Colesterolo C Acido colico Fegato C C 2 C C 2 Intestino C C C 2 N + ( ) 3 Cl - 2 C Colestiramina n Acido desossicolico N N N N N N N N N N n Escrezione Colestipol Torna all indice Prec. Succ.

47 FIBRATI STATINE RESINE VLDL Concentrazione plasmatica LDL DL TGL CL Attività lipoproteinlipasi Sintesi CL Sequestro ac.biliari Torna all indice Prec. Succ.

48 IPLIPEMIZZANTE Inibitore della lipasi pancreatica * N * * * rlistat (tetraidrolipstatina) (Xenical) prodotto dal microorganismo Streptomices toxytricini Inibisce la lipasi pancreatica, bloccando l assorbimento dei trigliceridi 48 Torna all indice Prec. Succ.