HAP eziologia e terapia e VAP

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1 HAP eziologia e terapia e VAP Prof. Ercole Concia Università degli Studi di Verona Verona, 13 ottobre 2011 XXIV Corso Postuniversitario di Antibioticoterapia Verona Ottobre 2011

2 R. T. Wiblin 1997 NOSOCOMIAL PENUMONIA is the second most common nosocomial infection it accounts for 15 to 18% of all hospital acquired infections in U.S.A. strikes an estimated people a year or about 1% of all patients admited to acute care hospital attack rate: àò 4 cases per 1000 admissions in community hospital 6 to 10 cases per admission in academic medical centers one in four cases of pneumonia seen by physicians is acquired pneumonia

3 Nosocomial pneumonia is not only common, but also deadly in U.S.A. it kills nearly people a year estimates of its crude mortality range from 28 to 37% the mortality rate is even grater among the serious ill patients who develop pneumonia while in the intensive care units die 33% - 55% of the time three quarters of patients who have undergone bone marrow transplantation will die if they acquire nosocomial pneumonia R. T. Wiblin 1997

4 La terapia delle polmoniti comunitarie e ospedaliere M.I.A.R. marzo 2009

5 M.H. Kollef et al 2009 Frequency of Occurance of Bacterial Pathogens Associated With CAP, HCAP, HAP, and VAP (n= 4,543) Bacterial Pathogens CAP (n=2,221) HCAP (n=988) HAP (n=835) VAP (n=499) Gram-positive pathogens, % S. aureus (all) MSSA (all) MRSA (all) All MRSA as percentage of al S. aureus Streptococcus nongroup S. pneumoniae Other Gram positive Gram-negative pathogens, % Psudomonas sp Haemophilus sp Klebsiella sp Escherichia sp Enterobacter sp Anicetobacter sp Other Gram negative

6 Mean mortality rates in patients with CAP, HCAP, HAP, and VAP. P < Mortality rate (% patients) P < P > 0.05 M.H. Kollef et al. Chest 2009

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8 AGENTI EZIOLOGICI DELLE HAP e VAP Early-onset pneumonia Late-onset pneumonia Altri Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Staphylococcus aureus Aerobic gram-negative bacilli Pseudomonas aeruginosa Enterobacter spp Acinetobacter spp Klebsiella pneumoniae Serratia marcescens Escherichia coli Other Gram-negative bacilli S. aureus Anaerobic bacteria Legionella pneumophila Influenza virus types A e B Respiractory syncytial virus Fungi

9 PER LA DIAGNOSI DI HAP ELEMENTI DIAGNOSTICI SENSIBILITA SPECIFICITA CLINICA/LAB ALTA BASSA RX ALTA BASSA ASP. TRACH ALTA BASSA BAL/PSB MEDIA ALTA

10 POLMONITE OSPEDALIERA (HAP) E VAP (Ventilator Associated Pneumonia): diagnosi eziologica BAL coltura quantitativa 10 4 UFC/ml SENSIBILITA 73%; SPECIFICITA 80% PBS coltura quantitativa 10³ UFC/ml SENSIBILITA 67%; SPECIFICITA 95% ASPIRATO ENDOTRACHEALE coltura quantitativa UFC/ml SENSIBILITA 82%; SPECIFICITA 60% EMOCOLTURE

11 ineeguida generali per la raccolta ed il trasporto dei campioni patologici ipo di campione lineeguida Trasporto Tratto respiratorio 1. mettere l aspirato 2 ore, RT inferiore: BAL, BW, BB, o il liquido di lavaggio in un contenitore aspirato tracheale, 2. mettere il materiale prelevato con il brush in un contenitore sterile con soluzione salina Escreato, espettorato 1. Raccogliere il campione sotto diretta supervisione del medico o dell infermiera 2. Far sciacquare al paziente la bocca con acqua 3. istruire il paziente a tossire profondamente per produrre il campione dalle basse vie respiratorie 4. Raccogliere il campione in un contenitore sterile 2 ore, RT Escreato indotto 1. Far sciacquare la bocca 2 ore, RT con acqua, dopo spazzolamento di gengive e lingua 2. Con l aiuto di un nebulizzatore, far inalare al paziente 25ml di soluz. sterile salina al 3-10% 3. Raccogliere l escreato indotto in un contenitore sterile

12 Andamento delle concentrazioni plasmatiche di procalcitonina, proteina C-reattiva e citochine dopo trauma chirurgico. Rappresentazione schematica (Meissner M, 1999).

13 Inadequate Antimicrobial Therapy Associated with Higher Mortality Hospital mortality (%) % 12.2% 42.0% 17.7% Inadeguate antimicrobial treatment Adeguate antimicrobial treatment Risk Factors: Poor antibiotic therapy (OR = 3.39) Bloodstream infection (OR = 1.88) 0 All-Cause Mortality Infection-Related Mortality p<0.001 Kollef MH et al., Chest, 1999; 115:

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16 We recommend that, wherever possible, antimicrobial monotherapy is used for the management of bacterial HAP. Recommendation Grade A. JAC 2008

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19 We recommend that on the basis of the few published studies and the difficulty in interpreting results from subgroup analysis, no firm conclusion can be reached on the use of linezolid or a glycopeptide as optimal treatment of patients with HAP or VAP caused by MRSA. Recommendation Grade GPP. JAC 2008

20 Tissue penetration of linezolid and glycopeptides Tissue/fluid Linezolid Teicoplanin Vancomycin Bone 60% 50-60% 7-13% CSF 70% 10% 0-18% ELF 450% 30% 11-17% Muscle 94% 40% 30% Intraperitoneal dyalisis fluid 61% 40% 20% Rodvold et al. JAC 2006 Stennbergen JN et al. JAC 2005 Sun HK et al AAC 2005

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27 NUOVI ANTIBIOTICI: INDICAZIONI DAPTOMICINA Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli Sepsi endocarditi Daptomicina non è indicata nel trattamento delle polmoniti in quanto inattivata dal surfactante FUTURE INDICAZIONI osteomieliti TIGECICLINA FUTURE INDICAZIONI Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli Infezioni complicate intraddominali CAP, HAP?.

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31 EVOLUTION OF RESISTANCE IN S. AUREUS 1940: Benzylpenicillin (peng) introduced 1948: ß-lactamase-positive strains predominate 1950s: Resistant to all available agents 1960s: Semi-synthetic penicillins introduced 1961: Methicillin-resistant strains appeared 1970s: Multidrug-resistant (MDR) MRSA strains detected 1980s: Global spread of MDR MRSA 1990s: Increasing MRSA in hospitals, sporadic nosohusial cases 1997: VISA and hvisa (S.aureus with reduced vancomycin susceptibility) 1998: CA-MRSA no link to healthcare institutions 2002: VRSA (VanA)

32 Rate of invasive MRSA in Italy:

33 MRSA in Ospedale EARSS 2004

34 II 2010 I 2010 I 2008 II 2008 III 2008 I 2009 II 2009 III 2009 I 2010 II 2010 I 2005 II 2005 III 2005 I 2006 II 2006 III 2006 I 2007 II 2007 III 2007 I 2008 II 2008 III 2008 I 2009 II 2009 III 2009 I 2007 II 2007 III 2007 III 2005 I 2006 II 2006 III I 2005 II 2005 III 2005 I 2006 II 2006 III 2006 I 2007 II 2007 III 2007 I 2008 II 2008 III 2008 I 2009 II 2009 III 2009 I 2010 II 2010 I 2005 II 2005 OCM OP AOUI Frequenza degli MRSA Osservatorio Epidemiologico di Infettivologia AOUI VR

35 RSA -LUNGODEGENZE

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37 ANTIBIOTICI AD ATTIVITA ANTISTAFILOCOCCICA MS OXACILLINA CEFAZOLINA RIFAMPICINA COTRIMOXAZOLO MR VANCOMICINA TEICOPLANINA MINOCICLINA COTRIMOXAZOLO ACIDO FUSIDICO RIFAMPICINA MR/GISA LINEZOLID DAPTOMICINA TIGECICLINA DALBAVANCINA CEFTOBIPROLO TELAVANCINA ORITAVANCINA

38 Vancomycin MIC creep USA data number MIC 50 MIC 90 N(%) MIC > MSSA 2004 MSSA 1985 MRSA 2004 MRSA /30 (3)* /25 (100)* /25 (8)* /28 (89)* * P< Kapadia M. et al 45 ICAAC abs E-807

39 MIC per vancomicina e % di eradicazione Moise et al AAC 2007

40 TERAPIA DELLE INFEZIONI DA MRSA CMI VANCOMICINA 1 CMI VANCOMICINA 1 VANCOMICINA TEICOPLANINA BATTERIEMIE SEPSI ENDOCARDITI POLMONITI INFEZIONI SNC SSSI OSTEOMIELITI DAPTOMICINA LINEZOLID* TIGECICLINA DAPTOMICINA DAPTOMICINA* LINEZOLID LINEZOLID* * Indicazioni off label per le osteomieliti e per le infezioni del SNC

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42 Attività sui Gram negativi multiresistenti LEVO/ CIPRO PIP. TAZ. MEROP. IMIP. CEFTAZ AMIK COLIMICINA SXT TIG. ENTEROBATTERI ESBL + ENTEROBATTERI CARBAPENEMASI + +/- +/ / ACINETOBACTER AMPI SULB S. MALTOPHILIA + ++ TIC/C LAV / / PS. AERUGINOSA / B. CEPACIA MER /-

43 Mortality in ESBL-producing vs. non-esbl-producing Enterobacteriaceae bacteremia Schwaber & Carmeli JAC 2007

44 Mortality rates in 97 ESBL-BSI patients initially treated with antimicrobial agents to which the infecting organism displayed in vitro susceptibility Antimicrobial agents administered (n) Non-survivors (n=18) Survivors (n=79) OR (95% CI) P value Aminoglycosides (20) 5 (27.8) 15 (19) 1.48 ( ) 0.40 β-lactam-β-lactamase inhibitors (33) 4 (22.2) 29 (36.7) 0.55 ( ) 0.24 Carbapenems (28) 1 (5.5) 27 (34.2) 0.14 ( ) 0.01 Ciprofloxacin (16) 8 (44.4) 8 (10.1) 4.05 ( ) < Tumbarello et al AAC 2007

45 TERAPIA DELLE INFEZIONI DA ENTEROBATTERI PRODUTTORI DI ESBL 1. IMIPENEM MEROPENEM (ATTIVI SU TUTTI GLI ENTEROBATTERI ESBL +) ERTAPENEM 2. TIGECICLINA (NON ATTIVA SU PROTEUS) 3. COLIMICINA (NON ATTIVA SU PROTEUS E SERRATIA) 4. FOSFOMICINA (IN ASSOCIAZIONE)

46 IMIPENEM MEROPENEM VANTAGGI AMPIO SPETTRO ATTIVITA SU BATTERI MULTI R TOLLERABILITA LIMITI MODALITA DI IMPIEGO INATTIVITA SU E. FAECIUM IMPATTO ECOLOGICO ERTAPENEM VANTAGGI MINOR IMPATTO ECOLOGICO RISPETTO AD ALTRI FARMACI ATTIVITA SU ALCUNI BATTERI MULTI R LIMITI INATTIVITA SU PS. AERUGINOSA? INATTIVITA SU ENTEROCOCCHI E MRSA POSOLOGIA

47 TIGECICLINA VANTAGGI AMPIO SPETTRO ATTIVITA SU BATTERI MULTI R CINETICA COLIMICINA VANTAGGI ATTIVITA SU BATTERI GRAM- MULTI R LIMITI AMPIO SPETTRO EFFETTO BATTERIOSTATICO TOLLERABILITA G.I. INDICAZIONI LIMITATE FREQUENTE USO OFF LABEL COSTO LIMITI DOSE E RITMO POSOLOGICO NON DEFINITI CINETICA POCO NOTA TOLLERABILITA SOMMINISTRAZIONE OFF LABEL

48 TERAPIA DELLE INFEZIONI DA PS. AERUGINOSA MULTI RESISTENTE 1. CEFTAZIDIME, CEFEPIME, AZTREONAM, IMIPENEM, MEROPENEM, PIPERACILLINA TAZOBACTAM + AMIKACINA o CIPROFLOXACINA o LEVOFLOXACINA 2. COLIMICINA 3. COLIMICINA + RIFAMPICINA 4. FOSFOMICINA (IN ASSOCIAZIONE)

49 TERAPIA DELLE INFEZIONI DA ACINETOBACTER SPP. 1. IMIPENEM - MEROPENEM 2. AMPICILLINA SULBACTAM 3. COLIMICINA 4. TIGECICLINA 5. TIGECICLINA + COLIMICINA 6. MEROPENEM + SULBACTAM 7. COLIMICINA + RIFAMPICINA CID, 34; ; JAC 42: ; CID 24: ; CID, 36: 1268, 2003; CID 36:1111, 2003; JAC 54: 1085, 2004

50 TERAPIA DELLE INFEZIONI DA STENOTROPHOMONAS MALTOPHILIA 1. COTRIMOXAZOLO 2. TICARCILLINA ACIDO CLAVULANICO 3. TIGECICLINA 4. TICARCILLINA CLAVULANATO + AZTREONAM 5. TICARCILLINA CLAVULANATO + COTRIMOXAZOLO 6. TICARCILLINA CLAVULANATO + CIPROFLOXACINA AAC 41: , AAC 39: , CMR 11:

51 Quale è il ruolo della tigecilina? 1.E una nuova opzione per germi MDR che può comportare una minor pressione da parte di quelli (i carbapenem) già esistenti.. 2.La diversità delle opzioni terapeutiche (oltre i carbapenem, pip/tazo), usate con il giusto rigore nelle indicazioni, in parallelo alle misure standard di prevenzione delle infezioni, potrebbe rappresentare la strategia migliore per limitare germi MDR, PDR & XDR

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53 Spettro d attività in vitro della colistina Sono naturalmente resistenti cocchi Gram-negativi e Gram-positivi, bacilli aerobi Gram-positivi, anaerobi, funghi e parassiti. F. Menichetti Infection 2010

54 Colistin: mechanism of action Si lega al LPS anionico della membrana cellulare esterna dei gram-negativi spiazzando ioni calcio e magnesio e così determinando alterazioni della permeabilità nell envelope cellulare, fuoriuscita del contenuto e conseguente morte cellulare F. Menichetti _ Infection 2010

55 COLIMICINA : posologia 1 milione X 4 i.m. 2 milioni X 3 e.v. 3 milioni X 2 e.v. 3 milioni X 3 e.v. 4,5 milioni X 2 e.v. 9 milioni o.d. e.v.

56 COLIMICINA: associazioni COLIMICINA + RIFAMPICINA COLIMICINA + MEROPENEM COLIMICINA + IMIPENEM COLIMICINA + PIP/TAZOBACTAM COLIMICINA + SULB/AMPICILLINA COLIMICINA + TUGECICLINA

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58 Inhaled colistin as monotherapy for MDR Gram negative nosocomial pneumonia: a case series Resp Med 2009;103: pts HAP VAP HAP VAP VAP P.aeruginosa A.baumannii P.aeruginosa A.baumannii A.baumannii A.baumannii K.pneumoniae K.pneumoniae P.mirabilis Sensibilità POS POS POS genta e col genta e col Posologia colistina aerosol 1 milione x3 1 milione x 3 1 milione x milioni x 4 1 milione x 3 Durata 6 gg 6 gg 7 gg 11 gg 6 gg Antibiotici e.v. Pip/tazo MEM e ceftriaxone Pip/tazo e cipro MEM Genta e pip/tazo Durata 7 gg 5 gg + 8gg 11 gg + 5 gg 13 gg 7 gg + 8 gg Outcome pts Dimissione ICU Decesso Dimissione ospedale Dimissione ICU Dimissione ICU Outcome infez. Migiorato Peggiorato Guarito Guarito Guarito Funz renale (creat inizio/fine terapia) 0.5/ / / / /0.6 Effetti collat respir Nessuno Nessuno Nessuno Nessuno nessuno

59 FOSFOMICINA Derivato dell acido fosfonico isolato nel 1969 da colture di Streptomyces spp., - fosfomicina-trometamina o fosfomicina sale calcico: formulazione orale - fosfomicina di-sodica: formulazione parenterale Battericida, inibisce la sintesi di peptidoglicano ad uno stadio più precoce rispetto alle β-lattamine Ampio spettro d azione - Gram positivi: S.aureus anche MR, S. epidermidis, S.pneumoniae, E.faecalis anche VR -Gram negativi: E.coli, Proteus spp, K.pneumoniae, Enterobacter spp, Serratia marcescens, Salmonella typhi INATTIVA: L. monocytogenes, Bacteroides fragilis. Acinetobacter baumannii e P.aeruginosa tendenzialmente resistenti, ma se associata ad altre classi antibiotiche può manifestare effetto sinergico CID 2008;46: Int J Antimicrob Agents 2009;34:506-15

60 FOSFOMICINA Basso peso molecolare con conseguente buona penetrazione e raggiungimento di elevate concentrazioni soprattutto in corso di infiammazione acuta. Idrofilica, basso legame proteico (< 10%) con conseguente ampia distribuzione tissutale - umor acqueo, corpo vitreo - liquor (concentrazioni pari al 25% di quelle sieriche a meningi infiammate) -prostata - cute/sottocute/muscolo > polmone > osso Non viene metabolizzato dall organismo ed è escreto per via renale (90% della dose somministrata e.v. si reperisce nelle urine). Effetti collaterali: - gastroenterici (nausea, vomito, diarrea) - cefalea - transitorio aumento delle transaminasi - flogosi al sito di inoculo (necrotizzante se somministrata i.m.) Drugs 2009; 69(14): Int J Antimicrob Agents 2009;34:506-15

61 Sensibilità alla fosfomicina di Enterobacteriacee ESBL + isolate in corso di infezioni diverse da UTI e tratto gastro-enetrico SUCCESSO CLINICO Pts trattati guariti 81.1% - migliorati 2.9% RIDOTTO rischio di selezionare R in corso di trattamento Lancet Inf Dis 2010;10:43-50

62 FOSFOMICINA VIA DI SOMMINISTRAZIONE : DOSE UNITARIA : PICCO SERICO : POSOLOGIA: E.V. 4 gr. 123 ± 16 mg/l gr. in 3-4 dosi METABOLIZZAZIONE: assente LEGAME PROTEICO: < 10 VOLUME DISTRIBUZIONE: 0,3 l/kg ESCREZIONE URINARIA: > 85 % ELIMINAZIONE BILIARE: DIFFUSIONE NEL LCR : modesta 20-25% dei valori serici

63 CONCLUSIONI possibile, ultima, opzione, in caso di infezioni da germi privi di altre alternative terapeutiche risultati evidence based confortanti, ma non disponibili studi clinici randomizzati Lancet Inf Dis 2010;10:43-50 Drugs 2009;69(14):

64 CONCLUSIONI Fosfomicina può avere un ruolo nelle infezioni sostenute da P.aeruginosa MDR, il limite è rappresentato dal fatto che solo 1/3 degli isolati è risultato fosfo-s Evitare monoterapia per il rischio di selezionare ceppi resistenti. Fosfomicina + ciprofloxacina: buona attività in vitro contro biofilm da P.aeruginosa (esacerbazioni infettive in corso di fibrosi cistica) Sinergismo antibiotico con carbapenemi, aminosidi, ceftazidime, aztreonam, ciprofloxacina, anche se ceppi resistenti a queste molecole. Essenziale basarsi su test di sinergia in vitro prima di impostare un trattamento Int J Antimicrob Agents 2009;34:111-20

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73 STRATEGIE di PREVENZIONE della POLMONITE NOSOCOMIALE OSPITE -Nutrizione adeguata -Riduzione/sospensione trattam. immunosoppressivi -Evitare estubazioni non pianificate/sedazione AMBIENTE Interventi legati al TRATTAMENTO -Hand-hygiene -Misure di controllo delle infezioni ospedaliere -Posizione semi-reclinata -Rimozione rapida di tubi endotracheali e sng -Limitato uso di sedativi/paralizzanti -Aspirazione continua delle secrezioni subglottiche -Impiego di umidificatori -Drenaggio della condensa dei circuiti di ventilazione -Evitare la distensione gastrica

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75 Strategie di stewardship Valutazione nel tempo delle sensibilità/resistenze Consumi Programmi educazionali Protocolli di terapia empirica e mirata (antibiotico-dose-durata-deescalation -cycling o rotation) Ruolo del farmacista Valutazione di indicatori di qualità (infezione documentata colture adeguate terapia empirica appropriata, terapia mirata appropriata deescalation IV OS associazione e/o monoterapia) TDM