Il nuovo ruolo di Ranolazina e Ivabradina alla luce delle recenti linee guida

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1 LA CARDIOPATIA ISCHEMICA CRONICA OGGI:COSA STA CAMBIANDO Il nuovo ruolo di Ranolazina e Ivabradina alla luce delle recenti linee guida Dott.ssa Francesca Bonura UOC di Cardiologia con Utic ed Emodinamica Sant Antonio Abate Trapani Direttore. Dott. Salvatore Prestigiacomo

2 LA CARDIOPATIA ISCHEMICA CRONICA COSA STA CAMBIADO NELLA TERAPIA 1) PERCHE LA TERAPIA MEDICA NECCESSITA DI ALTERNATIVE? 2) COSA DICONO LE LINEE GUIDA 3) TERAPIA CONVENZIONALE 4) LE ALTERNATIVE FARMACOLOGICHE 5) SEGUIAMO LE LINEE GUIDA?

3 LA CARDIOPATIA ISCHEMICA CRONICA COSA STA CAMBIADO NELLA TERAPIA 1) PERCHE LA TERAPIA MEDICA NECCESSITA DI ALTERNATIVE? 2) COSA DICONO LE LINEE GUIDA 3) TERAPIA CONVENZIONALE 4) LE ALTERNATIVE FARMACOLOGICHE 5) SEGUIAMO LE LINEE GUIDA?

4 Prevalenza dell angina stabile * Popolazione di età compresa tra i 65 e 74 ann 9.1 milioni di adulti americani soffrono di angina Rosamond W, et al. Heart Disease and Stroke Statistics 2008 Update. Circulation. 2008;117:e25-e Coronaropatici Da 11% a 20%* angina stabile Circa 10 milioni di adulti europei soffrono di angina Daly C, et al. The impact of guideline compliant medical therapy on clinical outcome in patients with stable angina: findings from the Euro Heart Survey of stable angina. Eur Heart J 2006;27: Da 10% a 15%* Osservatorio Epidemiologico Cardiovascolare Italiano Prevalenza dall angina stabile: /mllione di ab. Ital Heart J 2004; 5 (Suppl 3): 49S-92S Eur Heart J 2006; 27:

5 Costi sanitari della malattia coronarica, 2006, Cure primarie 4% Farmaci 19% Cure ambulatoriali 3% Emergenze 1% Ospedale 73% Allender S, Scarborough P, Peto V, Rayner M, Leal J, Luengo-Fernandez R and Gray A (2008) European cardiovascular disease statistics. European Heart Network: Brussels.

6 LA CARDIOPATIA ISCHEMICA CRONICA COSA STA CAMBIADO NELLA TERAPIA 1) PERCHE LA TERAPIA MEDICA NECCESSITA DI ALTERNATIVE? 2) COSA DICONO LE LINEE GUIDA 3) TERAPIA CONVENZIONALE 4) LE ALTERNATIVE FARMACOLOGICHE 5) SEGUIAMO LE LINEE GUIDA?

7 IMPORTANZA DELL OMT COMPLESSO DI EVENTI SULLO STILE DI VITA + agente antianginoso +i farmaci per la prevenzione degli eventi

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9 Qual è la terapia ottimale nell angina stabile secondo le Linee Guida?

10 Medical management of patients with stable coronary artery disease. ESC Guidelines. Eur Heart J 2013; 34:

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13 LA CARDIOPATIA ISCHEMICA CRONICA COSA STA CAMBIADO NELLA TERAPIA 1) PERCHE LA TERAPIA MEDICA NECCESSITA DI ALTERNATIVE? 2) COSA DICONO LE LINEE GUIDA 3) TERAPIA CONVENZIONALE 4) LE ALTERNATIVE FARMACOLOGICHE 5) SEGUIAMO LE LINEE GUIDA?

14 L ischemia miocardica è il risultato dello squilibrio tra domanda di O 2 da parte del tessuto miocardico ed offerta dello stesso attraverso il circolo coronarico. DOMANDA DI O2 OFFERTA DI O2

15 TERAPIE ANTI-ANGINOSE CONVENZIONALI Vasospasmo Nitroglicerina, Calcio-antagonisti Postcarico Calcio-antagonisti/Nitrati Frequenza cardiaca Beta-bloccanti Contrattilità Beta-bloccanti Precarico Nitroglicerina Elaborato da 3) Stone, Cardiol Clin 26 (2008) ) Gruen, Therapy (2008) 5(6), ) Goodman and Gilman XI edizione, pp 827,837,838

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17 β-bloccanti nella angina stabile: confronto L.G. ESC 2006 vs 2013 Fig. 4, Pag. 35 Raccomandazioni dei BB (2006) Raccomandazioni dei BB (2013) Sintomi Prognosi Sintomi Prognosi 1 A 1 A angina e post-im 1 A 1 B angina senza IM

18 LA CARDIOPATIA ISCHEMICA CRONICA COSA STA CAMBIADO NELLA TERAPIA 1) PERCHE LA TERAPIA MEDICA NECCESSITA DI ALTERNATIVE? 2) COSA DICONO LE LINEE GUIDA 3) TERAPIA CONVENZIONALE 4) LE ALTERNATIVE FARMACOLOGICHE 5) SEGUIAMO LE LINEE GUIDA?

19 RANOLAZINA

20 ISCHEMIA MIOCARDICA Aumento della corrente tardiva del Na + Sovraccarico intracellulare di Na + Sovraccarico intracellulare di Ca ++ 2) Chaitman, Circulation 2006;113: ) Stone, Cardiol Clin 26 (2208)

21 ISCHEMIA GENERA ALTRA ISCHEMIA 3) Grafico elaborato da Stone, Cardiol Clin 26 (2208)

22 RANOLAZINA INIBISCE LA CORRENTE TARDIVA DEL Na + NEL MIOCARDIOCITA ISCHEMICO RANOLAZINA Instabilità elettrica Aritmie ISCHEMIA I NA tardiva Sovraccarico di Na + intracellulare NCX Sovraccarico di Ca 2+ intracellulare Disfunzione meccanica Tensione diastolica Alterazione contrazione/rilasciamento Apporto e fabbisogno di O 2 Consumo di ATP Formazione di ATP 2) Chaitman, Circulation 2006, 113: ) Hasenfuss G, Maier LS. Clin Res Cardiol 2008; 97: ) Belardinelli L et al. Heart 2006; 92(suppl. IV):IV6-IV14

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24 Studi Clinici Principali MARISA N=191 Angina cronica Ranolazina monoterapia vs placebo CARISA N=823 Angina cronica Ranolazina vs placebo in aggiunta alla terapia standard ERICA N=565 Angina cronica Ranolazina vs placebo in aggiunta ad amlodipina 10 mg MERLIN- TIMI 36 N=6560 Sindromi Coronariche Acute Non-STE Ranolazina vs placebo in aggiunta alla terapia standard 5) Chaitman JAMA 2004; 291: ) Chaitman JACC 2004; 43: ) Stone, JACC 2006; 48: ) Morrow JAMA, 2007; 297:

25 Disegno dello studio CARISA (Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina) Randomizzazione Pazienti eleggibili stratificati in base al trattamento anti-angina di fondo: Atenololo 50 mg qd (43%) Amlodipina 5 mg qd (31%) Diltiazem 180 mg qd (26%) Placebo bid Ranolazina 750 mg bid Ranolazina 1000 mg bid ETT Valle/Picco Valle Valle/Picco Settimane 5) Elaborato da Chaitman JAMA 2004; 291:

26 Variazione dal basale (secondi) CARISA: efficacia (Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina) 150 * * Valle ** * Picco Placebo Ranolazina 750 mg bid Ranolazina 1000 mg bid 100 *** **** 50 Durata dell esercizio Tempo all esordio dell angina Tempo al sottoslivellamento di 1 mm dell ST Durata dell esercizio Tempo all esordio dell angina Tempo al sottoslivellamento di 1 mm dell ST *p=0.03; **p=0.01; ***p=0.001; ****p=0.02; p=0.002; p=0.003; p<0.001; p=0.004 vs placebo 2) Chaitman, Circulation 2006; 113: ) Chaitman JAMA 2004; 291:

27 Numero per settimane CARISA: efficacia (Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina) 6 5 Attacchi di angina p<0.001 Placebo Ranolazina 750 mg bid Ranolazina 1000 mg bid Consumo di nitroglicerina p< p<0.006 p< Basale A 12 sett. Basale Fase dello studio A 12 sett. 5) Chaitman JAMA 2004; 291:

28 CARISA: parametri emodinamici Ranolazina 750 mg bid Cminima Cmassima PA sistolica a riposo NS NS FC a riposo NS NS PA sistolica a fine esercizio NS NS FC a fine esercizio -3.1 (p=0.01) -2.3 (p=0.05) Ranolazina non ha indotto variazioni clinicamente significative della PA e della FC 5) Elaborata da Chaitman JAMA 2004; 291:

29 CARISA: sicurezza e tollerabilità Eventi avversi: Placebo Ranolazina 750 mg Ranolazina 1000 mg 26.4% 31.2% 32.7% I più comuni effetti avversi dose-correlati: Stipsi, Vertigini, Nausea, Astenia 5) Chaitman JAMA 2004; 291:

30 CARISA: Sicurezza e tollerabilità ALTERAZIONI ECG Modesti incrementi, senza un franco allungamento del QTc, né insorgenza di gravi aritmie ventricolari (torsione di punta): ms per ranolazina 750 mg vs placebo ms per ranolazina 1000 mg vs placebo 5) Chaitman JAMA 2004; 291:

31 Valutazione dell efficacia e della sicurezza di ranolazina nelle sindromi coronariche acute senza sopraslivellamento ST. Studio MERLIN-TIMI 36 Metabolic Efficiency with Ranolazine for Less Ischemia in Non-ST-elevation acute coronary syndromes (MERLIN)-TIMI 36 TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) group. 11) Morrow, JAMA 2007; 297:

32 Percentuale cumulativa Percentuale cumulativa MERLIN: componenti dell endpoint primario di efficacia Placebo Ranolazina 20 Morti cardiovascolari o infarto del miocardio 20 Ischemia ricorrente HR 0.99 (IC 95% ) Log-Rank p= Giorni dalla randomizzazione N. pazienti a rischio Placebo Ranolazina HR 0.87 (IC 95% ) Log-Rank p= Giorni dalla randomizzazione N. pazienti a rischio Placebo Ranolazina ) Morrow, JAMA 2007; 297:

33 Mega J, Circulation 2010

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35 RANOLAZINA: Posologia Dosaggio iniziale raccomandato: 375 mg due volte al giorno Dopo 2-4 settimane la dose dovrebbe essere aumentata a 500 mg due volte al giorno e, in base alla risposta del paziente, aumentata ulteriormente fino alla dose massima raccomandata di 750 mg due volte al giorno In caso di eventi avversi correlati al trattamento (capogiri, nausea o vomito) potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio. Se dopo avere ridotto il dosaggio i sintomi non si risolvono si deve interrompere il trattamento

36 RANOLAZINA: Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti Insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) Insufficienza epatica moderata o grave Somministrazione concomitante di inibitori forti del CYP3A4 (es. itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell'hiv, claritromicina, telitromicina, nefazodone, succo di pompelmo) Somministrazione concomitante di antiaritmici di classe Ia (es. chinidina, disopiramide, procainamide) o di classe III (es. dofetilide, sotalolo) diversi dall'amiodarone

37 1) Pazienti con persistenza di angina per il controllo dei sintomi anginosi in soggetti già trattati con beta-bloccanti 2) Anche nei casi in cui si può supporre l ischemia anche in assenza di sintomi tipici (per rivascolarizzazione incompleta, diagnosi strumentale di ischemia inducibile) o in sottogruppi in cui i sintomi sono di difficile o non univoca interpretazione (diabete mellito, donne).

38 IVABRADINA

39 Ivabradina riduzione selettiva della FC chiuso aperto chiuso RR 0 mv Riduzione selettiva della FC -40 mv -70 mv Ivabradine I f L inibizione inhibition reduces dei canali the If diastolic controlla depolarization FC riducendo slope, la pendenza thereby lowering di heart depolarizzazione diastolica rate Thollon C, et al. Brit J Pharmacol. 1994;112:37-42.

40 Materiale formativo ad esclusivo uso interno Azione selettiva sulla FC β-bloccanti Verapamil Diltiazem Ivabradina Frequenza cardiaca Contrattilità cardiaca Ø Conduzione cardiaca Ø Eccitabilità cardiaca Ø Ø Pressione arteriosa Ø

41 The role of heart rate in cardiovascular continuum Atherosclerosis Endothelial dysfunction Oxidative stress Plaque stability Arterial stiffness + Elevated heart rate Chronic heart failure Oxygen demand Ventricular efficiency Ventricular relaxation Ventricular Arrhytmias Ischemia Oxygen consumption Duration of diastole Coronary perfusion Remodeling Cardiac hypertrophy LVEF MVO 2 Ventricular Dissincrony

42 The prognostic value of raised resting heart rate in patient with stable coronary artery diasease Data from CASS Registry

43 Materiale formativo ad esclusivo uso interno

44 Materiale formativo ad esclusivo uso interno

45 Durata diastole Aumenta il tempo di riempimento diastolico A parità di riduzione della FC Tempo (ms) Tempo sistolico Tempo diastolico atenololo + 38 msec Ivabradina ,5 ore al giorno di riempimento diastolico + 19 % salina Colin P, et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003;284:H676-H682. atenololo ivabradina

46 Materiale formativo ad esclusivo uso interno

47 Cosa regala ivabradina in aggiunta alla terapia standard? aumenta il tempo di riempimento diastolico preserva la contrattilità miocardica e il rilasciamento ventricolare aumenta il flusso coronarico e la riserva coronarica sotto sforzo

48 STUDIO INITIATIVE Efficacia di ivabradina vs atenololo Parametri ETT a valle dell attività del farmaco dopo 4 mesi Durata totale dell esercizio Tempo all angina limitante Atenololo 100 mg od better Ivabradina 7.5 mg bid better P< P< Tempo alla comparsa di angina P< Tempo alle depressione di 1mm tratto ST Treadmill ETT Tardif JC, et al. Eur Heart J. 2005;26: sec sec Equivalence limits P< P for noninferiority

49 Materiale formativo ad esclusivo uso interno Il trattamento con Ivabradina migliora tutti I parametri del test da sforzo in pazienti già trattati con BB Ivabradina+ atenololo Placebo + atenololo P< pazienti con angina stabile P<0.001 P<0.001 P< Durata totale dell esercizio *Valutato a valle dell attività del farmaco Tempo all angina limitante Tempo alla comparsa di angina Sottoslivell 1-mm ST Tardif JC et al. Eur Heart J. 2009;30:

50 Event rate (%) - Angina substudy Event rate (%) Effetti della riduzione della FC con ivabradina Primary end point (rivascolarizzazioni), HR >70 bpm HR (95% CI), 0.69 ( ), P=0.06 Placebo Years 31% Ivabradine bpm Hospitalization for MI, HR >70 HR (95% CI), 0.27 ( ), P=0.002 Placebo Years 73% Ivabradine Fox et al. Eur Heart J. 2009;30:

51 Effect of ivabradine on fatal/nonfatal MI in patients with stable CAD and LVSD Event rate (%) 8 HR (95% CI), 1.46 ( ) P= Event rate (%) 8 HR (95% CI), 0.64 ( ) P= Heart rate 70 bpm 6 Placebo Heart rate <70 bpm 2 Ivabradine Years Years Overall placebo population (n=5438) Patients with heart rate 70 bpm (n= 5392) Fox K, et al. Lancet. 2008;372: Fox K, et al. Lancet. 2008;372:

52 Obiettivo SIGNIFY Valutare se Ivabradina riduce la mortalità e gli eventi cardiovascolari in pazienti con CAD stabile in ritmo sinusale, con FC a riposo 70 bpm e senza disfunzione ventricolare (FE> 40%)

53 Pazienti con eventi(%) Endpoint composito primario RISULTATO NEUTRO Ivabradina n=654 (3.03% PY) Placebo n=611 (2.82% PY) HR = 1.08 [95% CI ] P=0.20 Ivabradina Placebo Numbers at risk Tempo dalla randomizzazione (mesi) Ivabradine Placebo

54 Materiale formativo ad esclusivo uso interno Considerazioni Primo: il dosaggio Più alto in SIGNI f Y che in qualsiasi altro studio con ivabradina Dose starter 7.5 mg bid, e titolazione a 10 mg bid se FC>60 bpm 51% dei pazienti riceveva 10 mg bid, 27% dei pazienti riceveva 7.5 mg bid, e 22% dei pazienti riceveva 5 mg bid

55 Fox et al. DOI: /NEJMoa Materiale formativo ad esclusivo uso interno Considerazioni Secondo: uso concomitante di diltiazem, verapamil o altri inibitori del CYP 3A4 In SIGNI f Y, 1135 pazienti ricevevano diltiazem o verapamil, e 262 ricevevano potenti inibitori del CYP 3A4 Escludendo questi pazienti il rischio vs placebo diminuiva (non significativo)

56 Materiale formativo ad esclusivo uso interno Conclusioni Ivabradina va utilizzata alle dosi indicate in scheda tecnica Non va somministrata in concomitanza con Diltiazem, Verapamil o altri inibitori del CYP 3A4

57 Materiale formativo ad esclusivo uso interno Raccomandazioni Nel trattamento sintomatico dei pazienti con angina cronica stabile, il trattamento con ivabradina deve essere iniziato solo se la frequenza cardiaca a riposo del paziente è superiore o uguale a 70 battiti al minuto (bpm). Ivabradina deve essere interrotta se i sintomi dell angina non migliorano entro 3 mesi. L uso concomitante di ivabradina con verapamil e/o diltiazem è adesso controindicato. Prima di iniziare il trattamento o quando si considera una titolazione della dose, la frequenza cardiaca deve essere monitorata frequentemente, includendo misurazioni ripetute della frequenza cardiaca, un ECG o un monitoraggio ambulatorio nelle 24 ore. Il rischio di sviluppare fibrillazione atriale è più alto nei pazienti trattati con ivabradina. Si raccomanda un regolare monitoraggio clinico per l insorgenza di fibrillazione atriale. Se durante il trattamento compare fibrillazione atriale, il bilancio tra i benefici e i rischi del proseguimento del trattamento con ivabradina deve essere attentamente riconsiderato.

58 Schema posologico di Ivabradina nei pazienti con CAD e scompenso cardiaco Pazienti con CAD Pazienti con scompenso cardiaco cronico

59 LA CARDIOPATIA ISCHEMICA CRONICA COSA STA CAMBIADO NELLA TERAPIA 1) PERCHE LA TERAPIA MEDICA NECCESSITA DI ALTERNATIVE? 2) COSA DICONO LE LINEE GUIDA 3) TERAPIA CONVENZIONALE 4) LE ALTERNATIVE FARMACOLOGICHE 5) SEGUIAMO LE LINEE GUIDA?

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63 Ciò che deve essere messo al primo posto nella pratica medica è il benessere del paziente; e tra tutti i modi possibili per farlo stare bene dovrebbe essere scelto il meno fastidioso. - Ippocrate ( a.c.) Grazie per l attenzione