Test di stimolazione bronchiale: tecniche di esecuzione test diretti e indiretti

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1 Pulmonary Advances 3 Congresso Nazionale AIMAR Test di stimolazione bronchiale: tecniche di esecuzione test diretti e indiretti (Pavilio Piccioni 18/4/2012)

2 Iperresponsività bronchiale Esagerata risposta delle vie aeree a stimoli broncocostrittivi (fisici, chimici, farmacologici, irritativi, flogistici)

3 Test di provocazione bronchiale 1. Stimolo broncocostrittore. 2. Misura della risposta bronchiale mediante valutazione delle variazioni di uno o più indici di funzionalità respiratoria (FEV1, FVC, MEF50, FEF25-75, RAW, sgaw ).

4 Stimoli broncocostrittori Non specifici: stimoli in grado di provocare una risposta in tuttii soggetti, solamente a dosi differenti tra asmatici e non asmatici (risposta di tipo quantitativo). Specifici: stimoli in grado di provocare risposta solonei soggetti sensibilizzati (risposta di tipo qualitativo).

5 STIMOLI BRONCOCOSTRITTORI USATI NELLA PRATICA CLINICA 1. Mediatori del broncospasmo: - agonisti colinergici: acetilcolina, metacolina, carbacolo - amine vasoattive: istamina 2. Stimoli fisici: esercizio fisico, aria fredda, iperventilazione, nebbia ultrasonica di soluzioni non isoosmolari 3. Allergeni 4. Agenti sensibilizzanti occupazionali

6 Test di provocazione bronchiale diretti / indiretti

7 Diagnosi di asmanell adulto: Iperreattività bronchiale Il test di provocazione bronchiale con metacolina, per scarsità di effetti collaterali e buona riproducibilità, è il metodo più usato per lo studio della reattività bronchiale. Un test negativo è utile per escludere la diagnosi di asma in soggetti con spirometria normale e sintomi simili all asma. Un test positivoè tanto più utile per confermare la diagnosi di asma quanto maggiore è la probabilità clinica (sintomi e prevalenza della malattia) 2011 PROGETTO LIBRA

8 Diagnosi di asmanell adulto: Altri Test Misura dei volumi polmonari statici nei casi dubbi di ostruzione e/o iperinflazione e per diagnosi differenziale. Misura della DLcoper diagnosi differenziale con enfisema se è presente ostruzione. Test indiretti di broncostimolazione(mannitolo, esercizio fisico) Meno sensibili ma più specifici del test alla metacolina Standardizzati, sicuri Misura dell ossido nitrico esalato come markerssurrogato di infiammazione eosinofila. Espettorato indotto per misurare e tipizzare l infiammazione 2011 PROGETTO LIBRA

9 Test di stimolazione bronchiale con metacolina e con esercizio fisico (Linee guida) Airway responsiveness. Standardized challenge testing with pharmacological, physical and sensitizing stimuli in adults. Report Working Party Standardization of Lung Function Tests, European Community for Steel and Coal. Official Statement of the European Respiratory Society. Eur Respir J Suppl.1993 Mar;16:53-83.

10 Test di provocazione con metacolina La metacolinaagisce a livello dei recettori postgangliariparasimpatici (muscarinici -M3) determinando la contrazione delle fibre muscolari in modo diretto. Specificità recettoriale Selettività dell azione Cumulabilità degli effetti locali Assenza di effetti collaterali gravi* *Sintomi transitori in corso di test Tosse 25% Lieve dispnea 21% Sibili / costrizione toracica 10% Cefalea 2% Vertigini 6%

11 Controindicazioni assoluteal test di provocazione bronchiale con metacolina ATS99 FEV 1 <50% o < 1 litro Infarto miocardico < 3 mesi Vasculopatie cerebrali acute < 3 mesi ERS93 FEV 1 < 1 litro (adulti) Infarto miocardico < 3 mesi Vasculopatie cerebrali acute < 3 mesi Noto aneurisma arterioso Noto aneurisma arterioso Ipertensione arteriosa non controllata Pressione sistolica > 200 mmhg Pressione diastolica > 100 mmhg Incapacità di comprensione circa le procedure e implicazioni del test

12 Controindicazioni relativeal test di provocazione bronchiale con metacolina ATS99 Madri in allattamento Gravidanza ERS93 Madri in allattamento Gravidanza FEV 1 <60% o < 1.5 litri FEV 1 < 1.5 litri (maschi) o < 1.2 litri (femmine) Incapacità ad eseguire prove accettabili Terapia con inibitori della colinesterasi (miastenia) Ostruzione in corso di spirometria Epilessia in trattamento Infezione delle vie aeree sup. ultime due settimane nelle Esacerbazione asmatica in corso Ipertensione arteriosa

13 Test di provocazione bronchiale (TPB) consenso all esame Modulo di consenso al test di provocazione bronchiale con metacolina Servizio Sanitario Nazionale Regione.. Azienda Sanitaria Regionale. Test di stimolazione bronchiale con metacolina (consenso) Nominativo soggetto da sottoporre ad esame... CONSENSO Iosottoscritto..., informato sul significato del test, sulle modalita di esecuzione, effetti del test e controindicazioni, dichiaro che non sussiste nessuna delle seguenti situazioni cliniche: recente infarto(ultimi tre mesi) recente ischemia o emorragia cerebrale(ultimi tre mesi) aneurisma arterioso noto grave ipertensione arteriosa epilessia in trattamento farmacologico stato di gravidanza Dichiaro inoltre di aver compreso le informazioni fornite sulla esecuzione e sui rischi connessi all esame (in particolare sul rischio di comparsa di un accesso asmatico) e di acconsentire alla esecuzione all esame Data Il paziente (o,incasodiminore,genitoreochinefaleveci) Ilmedicochehafornitoleinformazioni

14 TPB -Sicurezza utenti Il test deve essere condotto in ambiente sanitario adeguatamente provvisto di attrezzature e farmaci per il trattamento del broncospasmo di grado severo. Dotazioni minime del laboratorio di fisiopatologia respiratoria (ATS99) A. adrenalina e atropina per somministrazione sottocute; salbutamoloe ipratropiobromuro somministrabili sia con aerosol dosato che con nebulizzatore; ossigeno; B. nebulizzatore, stetoscopio, sfigmomanometro, pulsossimetro. Nel documento ERS93 viene inoltre specificato che in caso di risposta positiva al TPBM, i soggetti non dovrebbero lasciare il laboratorio fino a quando il quadro funzionale non è tornato, spontaneamente o dopo somministrazione di broncodilatatori, alle condizioni di partenza.

15 TPB con metacolina - Sicurezza del personale -1 Devono essere adottate misure finalizzate a minimizzare l esposizione degli operatori alla metacolina. E documentato che fino al 20% del personale addetto all esecuzione di TPBM riporta sintomi correlati (Shapiro GG e all. J Allergy Clin. Immunol. 1992;89: ) Sono segnalati in letteratura casi di asma bronchiale insorta in operatori frequentemente addetti all esecuzione di TPBM (Lundgren M. e all. Allergy 1992; 47: ).

16 TPB con metacolina -Sicurezza del personale -2 La gerarchia delle misure di protezione ambientale raccomandate è la seguente: adeguata ventilazione dei locali; applicazione di filtri espiratori a bassa resistenza; cappe di aspirazione; sistemi supplementari di ventilazione; abbattitori di polveri.

17 Fattori che riducono la reattività bronchiale ATS99 Intervallo minimo di sospensione ERS93 Intervallo minimo di sospensione β 2 -stimolanti a rapida azione 8 ore Durata d azione Ipratropio Bromuro 24 ore Durata d azione Salmeterolo, Formoterolo, Tiotropio Brom. 48 ore Durata d azione Teofilline a media durata di azione 24 ore Durata d azione Teofilline a lunga durata di azione 48 ore Durata d azione Antistaminici (es Cetirizina) 72 ore 4-7 giorni Antileucotrienici 24 ore NV* Steroidi orali e inalatori Non consigliata sospensione Usualmente non sospesi Caffe, te, cioccolato, cola drink, fumo Giorno del test NC** *NV = non valutati ** NC=non considerati

18 TPB con metacolina metodiche di somministrazione ATS 99: Two minutes tidal breathing dosin protocol Five breaths dosimeter protocol Uso corrente in Italia Metodo dosimentrico

19 TPB con metacolina procedura d esame Nella maggior parte dei centri italiani i protocolli in uso prevedono: L utilizzo di due concentrazioni di metacolina(0.2 e 1%). L impiego di un nebulizzatore meccanico che eroghi 10 µl di soluzione in secondo di attivazione durante ciascuna inalazione Inalazione delle soluzioni con una manovra inspiratoria lenta da FRC a TLC* trattenendo il respiro per almeno 3 secondi al termine. L esecuzione di manovre espiratorie forzate entro 30 secondi dall inalazione. La ripetizione delle inalazioni ogni 2 min (modificando il numero di inalazioni e/o le concentrazioni in modo da raddoppiare o quadruplicare la dose). * Inalazione a volume corrente o deep inhalation?

20 TPB metacolina - Rilevazione sintomi in corso d esame caricato da:

21 TPB -Dosi cumulative di metacolina somministrate nel corso dello studio ECRHS Protocollo lungo(mg) Protocollo breve(mg) Il protocollo ERS prevede che il test con metacolinavenga fatto precedere da inalazione di aerosol di soluzione tampone

22 TPB con metacolina parametri da misurare cut-off FEV1: è il parametro più usato significativa caduta 20%. FVC: può fornire ulteriori informazioni soprattutto riguardo la chiusura delle vie aeree; poiché la sua misura ripetuta durante il test può stancare il soggetto nel documentoats99eers93nonèraccomandatatalemisura. Tra le altre possibili misure: Manovre inspiratoria forzate; ne è consigliato l uso in caso di sospetta disfunzione delle corde vocali o in caso di percezione di stridore respiratorio in corso di esame Resistenze* respiratorie (RAW, Rint; RFOT) significativa caduta 35%. Conduttanze*specifiche (sgaw) significativa caduta 35%. Flussi espiratori forzati* (MEF50 ) significativa caduta 40%. Pressione parziale*di O2 transcutanea significativa caduta 10%. * Verini M e all. Pneumologia Pediatrica 2006;22:53-64

23 Iperreattività Bronchiale Curve dose-risposta alla metacolina FEV 1 % FEV 1 % PD 15 FEV 1 = 31 µg 60 PD 20 FEV 1 = 49 µg PD 30 FEV 1 = 92 µg Dose (µg di metacolina) Dose (µg di metacolina) Nel pannello di sinistra è raffigurata la curva dose-risposta del test alla metacolina in un soggetto normale e, nel pannello di destra, quella di un soggetto con asma PROGETTO LIBRA 23

24 Curve dose-risposta alla metacolina - 1 La PD20-FEV1 si può calcolare con interpolazione lineare tra due punti adiacenti della curva dose risposta

25 Curve dose-risposta alla metacolina - 2. pendenza delle curve dose risposta (doseresponse slope DRS). grado di ostruzione indotto da metacolina * Verini M e all. Pneumologia Pediatrica 2006;22:53-64

26 TPB con Metacolina gradazione reattività PC 20 FEV1 (mg/ml): concentrazione provocativa PD 20 FEV1 (mcg): dose provocativa NORMALE: > 16 mg/ml NORMALE: > 1600 mcg BORDERLINE: 4-16 mg/ml LIEVE: mcg LIEVE (test positivo): 1-4 mg/ml MODERATO: mcg MODERATO-GRAVE: < 1 mg/ml GRAVE: mcg Guidelines for Methacoline and Exercise Challenge Testing American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:

27 Severità della reattività bronchiale sulla base dei valori di PD 20 FEV 1 PD 20 in mg Interpretazione Non misurabile (>6 Normale reattività bronchiale mg) 2-6 Iperreattività bronchiale ai limiti della norma Iperreattività bronchiale lieve < 0.5 Iperreattività bronchiale di grado medioelevato P.Piccioni, M.Bugiani e all.. Rassegna Patologia dell apparato respiratorio 2005,20;6-13.

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29 TPB. Probabilità a priori di sintomi suggestivi per asma. Probabilità a posteriori per diversi livelli di reattività bronchiale Probabilità a priori e a posteriori di asma per PD20 e sintomo 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 P(A)* P(A/B=<2) P(A/B=<4) P(A/B=<16) 0,3 0,2 0,1 0,0 Asintomatico Tosse* Rinite allergica Oppress.Torace Dispnea Sibili Dispnea e sibili Attacchi d'asma

30 TPB con metacolina ASMA Il TPB con metacolina è un test con le seguenti caratteristiche: buona sensibilità; ci si attendono pertanto pochi risultati falsamente negativi (assenza di iperreattività in presenza di sintomi clinici di asma) moderata specificità: ci si attende pertanto una cospicua quota di soggetti falsi positivi (presenza di iperreattività in soggetti non asmatici) mediocre potere predittivo positivo per asma(iperreattività bronchiale presente anche in altre patologie es BPCO, scompenso cc, fibrosi cistica, bronchite, rinite allergica) potere predittivo negativo maggiore rispetto al potere predittivo positivo; si tratta perciò di un test piu utile ad escludere che a confermare la diagnosi di asma.

31 TPB con metacolina ASMA 2 Nelle linee guida ATS99 si segnala che sono candidati ideali al TPB pazienti con intermedia probabilità pre-test di asma (ad esempio con normali prove di funzionalità respiratoria e anamnesi poco suggestive per asma) Non viene, al momento, raccomandato di utilizzare il TPBM come esame di monitoraggio di pazienti asmatici.

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33 Test di stimolazione bronchiale indiretti. Broncocostrizione indotta dal rilascio di mediatori endogeni.

34 Test di stimolazione bronchiale indiretti espressione di stato infiammatorio. maggiore specificità nell identificazione di asma in fase attiva utilità clinica. marcatori utili a valutare l andamento clinico dell asma e la risposta al trattamento con steroidi inalatori ERS Task Force ERJ 2003 ;21:

35 Tempo necessario per ottenere il controllo dell asma Miglioramento (%) Assenza di sintomi notturni 100 VEMS PEF del mattino Assenza di uso di farmaco al bisogno Iperreattivi tà Giorni Settimane Mesi Anni Woolcock. ERS PROGETTO LIBRA

36 Test di stimolazione bronchiale indiretti ERS Task Force ERJ 2003 ;21:

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38 Test di stimolazione bronchiale.. esercizio fisico (TSBE - Linee guida) Airway responsiveness. Standardized challenge testing with pharmacological, physical and sensitizing stimuli in adults. Report Working Party Standardization of Lung Function Tests, European Community for Steel and Coal. Official Statement of the European Respiratory Society. Eur Respir J Suppl.1993 Mar;16:53-83.

39 TSBE (test in laboratorio) - Sicurezza 1 Presenza di due operatori (un medico) 2 Pazienti con età>60 anni. ECG nn 3 Controllare ventilazione 4 Controllare frequenza cardiaca 5 Disponibilità di broncodilatatori e ossigeno 6 Intervento medico rianimatorio disponibile in due minuti 7 FEV1 basale > 70% teorico 8 Broncodilatatori long acting sospesi da 48 ore 9 Sospendere test in caso di: soggetto distressed, calo sato2, ipoventilazione, respiro affannoso 10 Misurare FEV1 in soggetto distressed ERS Task Force ERJ 2003 ;21:

40 TSBE - controindicazioni (ATS 99) Malattia ischemica instabile Aritmie maligne Problemi ortopedici limitanti al capacità di esercizio

41 TSBE - protocolli (ATS 99) Condizioni ambientali: aria a C con bassa umidità relativa (<50%)* Stringinaso si Treadmill Durata test 6-8 minuti di cui 4-6 minuti ad elevato carico (80-90% massimale; ovvero 220 età in anni) Monit. Ventilazione (40-60% massima ventilazione volontaria ; ovvero FEV1 *35) Cicloergometro Carico teorico target (watt) = (53.76*FEV1) : 1 minuto 60%da raggiungere 2 minuto 75% 3 minuto 90% Mantenere carico target per 4-6 minuti (controllare freq. cardiaca a ventilazione) * Descritta anche test con inalazione di aria fredda e secca.

42 TSBE - valutazione risposta (ATS 99) parametro FEV1 (variazioni rispetto al valore massimale pretest) Protocollo a) Spirometria basale b) Spirometrie post esercizio con i seguenti step: 5 minuti 10 minuti 15 minuti 20 minuti 30 minuti Test positivo in caso di caduta FEV1> 10% rispetto al basale* * Secondo altri autori significativa caduta > 15%

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44 Test di provocazione bronchiale con mannitolo Materiali capsule contenenti polvere secca di mannitolo (0,5,10,20,40 mg)- inalatore monouso Protocollo a) Spirometria basale (usare stringianaso per tutta la durata del test) b) Spirometrie dopo inalazione (a partire da capsula 0 ) fino a risposta positiva o a raggiungimento di dose massima di 635 mg: PD15FEV1 Test positivo in caso di caduta FEV1> 15% rispetto al basale o del 10% tra due dosi consecutive

45 Test di provocazione bronchiale con mannitolo: effetti indesiderati Brannan JD e all.. RespirRes Dec 9;6:144.

46 ...E non ho altro da dire su questa faccenda

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