PATOGENESI PATOGENESI BACKGROUND PATOGENESI GASTRITE AUTOIMMUNE LA GASTRITE AUTOIMMUNE. gastrite cronica atrofica di tipo A malattia organo-specifica

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1 La Diagnostica di Laboratorio delle Malattie Autoimmuni Organo-specifiche LA GASTRITE AUTOIMMUNE Bassano, 8 Ottobre 2009 A. co Dipartimento di Patologia Clinica Azienda U.L.S.S. 15 Regione Veneto GASTRITE AUTOIMMUNE gastrite cronica atrofica di tipo A malattia organo-specifica Disordine infiammatorio cronico del corpo e del fondo gastrico Autoanticorpi circolanti contro: ATPase H+/K+ () Fattore Intrinseco (anti FI) Assenza di sintomi clinici fino all avanzato avanzato grado di atrofia e/o displasia della mucosa co A, RIMeL 2008 BACKGROUND Cardias Piloro Antro Zona Pilorica C. Mucipare Cellule G Cellule D Muco Gastrina Somatostatina Fondo Corpo Zona oxintica C. Principali Pepsinogeno C. Parietali HCl Fattore intrinseco C. P/D1 Grelina C. Mucipare Muco Toh BH, N. Engl J Med 1997 PATOGENESI Il disordine infiammatorio è causato da infiltrazione di T CD4+, macrofagi, linfociti B nella sottomucosa che si estende nella lamina propria, fra le ghiandole e provoca perdita di cellule parietali e principali a livello del fondo e corpo PATOGENESI PATOGENESI T cell CD4+, CD25-,Th-1 effettori sono patogenetici Hanno capacità citolitiche, perforina e Fas- Fas ligando mediate, regolate da restrizione genica MHC indotta Causano citolisi e apoptosi di APC: cellule parietali possono agire come APC ( molecole MHC, espressione CD80 CD86) Toh BH, N. Engl J Med 1997 T CD4+ sono CD25-,Th-1 effettori riconoscono un epitopo sulle subunità dell ATPase Stimolano la produzione di autoanticorpi da parte dei linfociti B presenti nella mucosa D Elios MM, Gastroenterol 2001

2 PATOGENESI: autoanticorpi ATPase MHC? Rilascio di ATPase nel turn-over cellulare Mimetismo molecolare tra Hp e ATPase e/o spreading epitopico ATPase T cells ATPase B cells FI B cells ATPase -FI L ambiente gastrico è importante per la patogenesi della lesione topi dopo timectomia ed irradiazione, trattamento con ciclofosfamide o immunizzazione con ATPase murina sviluppano gastrite; l espressione transgenica della subunità beta dell ATPase gastrica nel timo previene tale patologia l espressione transgenica della subunità ß dell ATPase nelle insule pancreatiche non induce insulite distruttiva dopo timectomia neonatale STAGE and ACTORS Cardias Piloro Antro Zona Pilorica C. Mucipare Cellule G Cellule D Muco Gastrina Somatostatina Fondo Corpo Zona oxintica C. Principali Pepsinogeno C. Parietali HCl Fattore intrinseco C. P/D1 Grelina C. Mucipare Muco ALGORITMO FISIOPATOLOGICO Infiltrato mononucleato Pepsinogeno Grelina Ipo-acloridria Ipergastrinemia co A, RIMeL 2008 Distruzione cellule parietali cellule zimogeniche cellule P/D1 Anemia Fe / B 12 Iperplasia cellule ECL Tumore carcinoide Atrofia della mucosa ATPase FI Dis/metaplasia adenocarcinoma GASTRITE AUTOIMMUNE Prevalenza : 2% Provoca: Malassorbimento di elementi essenziali Anemia perniciosa Predispone: Carcinoide gastrico adenocarcinoma 10% GASTRITE AUTOIMMUNE PRESENTAZIONE CLINICA Assenza di sintomi clinici fino all avanzato avanzato grado di atrofia della mucosa Sintomi clinici di anemia: da carenza di ferro (pallore,( pallore, astenia, palpitazioni, resistenza alla fatica e capacità di apprendimento ridotte) da carenza di vitamina B12 (glossite atrofica, diarrea e malassorbimento, complicazioni neurologiche importanti) Sintomi clinici di tumore carcinoide Dolore addominale Diarrea Sindrome carcinoide (rara)

3 GASTRITE AUTOIMMUNE È strategico per diagnosticare questa malattia di regola paucisintomatica valutare Fattori di rischio Marcatori Sintomi biochimici di ed laboratorio immunologici predittivi di patologia gastrica presenti molto tempo prima dei sintomi clinici Lo stato dell arte non mette in evidenza un consenso su chi indagare e/o con che frequenza FATTORI DI RISCHIO Predisposizione genetica ATPase e GAI nel 20-30% dei parenti di primo grado Età avanzata e sesso Associati alla presenza di ATPase e anti FI Infezione da Helicobacter pylori mimetismo molecolare Malattie autoimmuni Malattie autoimmuni associate a GAI Malattia di Graves Tiroidite di Hashimoto Diabete tipo 1 Morbo di Addison Insufficienza ovarica primitiva Vitiligine Miastenia grave Sindrome di Lambert-Eaton ESAMI DI LABORATORIO Esame obiettivo di laboratorio Emocromo (anemia, microcitosi, macrocitosi) Emocromo (anemia, microcitosi, macrocitosi) Esame dello striscio periferico (anisopoichilocitosi, ipersegmentazione dei neutrofili) Reticolociti Sideremia Ferritina Vitamina B12 Acido folico Glicemia TSH ESAMI DI LABORATORIO esami di approfondimento Marcatori immunologici di GAI Marcatori biochimici di GAI Marcatori immunologici predittivi di associazione di malattie autoimmuni

4 Marcatori immunologici di GAI Circa 90% dei pazienti con GAI/AP corpi anti parietali gastriche () corpi anti fattore intrinseco (anti-fi) corpi anti Helicobacter pylori (40% circa dei pazienti con GAI) L antigene bersaglio di è Adenosintrifosfatasi H+/K+(ATPase H+/K+) Enzima formato da una subunità: catalitica alfa (100 kd), fosforilata durante i cicli di reazione glicoproteica beta (60-90 kd) Responsabile della secrezione di H+ da parte delle cellule parietali nel lume gastrico per K+ Gli autoanticorpi si legano a entrambe le Subunità Metabolismo normale B 12 CGP IF glicoproteina di 60 kd corpi anti-if CGP IF-B 12 -FI Fino al 40% nei pazienti con GAI/AP Ac-I Ac-II Cellule mucosa ileo terminale Anemia perniciosa TC II-B 12 complex Sono descritti 2 tipi di autoanticorpi: Tipo I: bloccano il legame di B12 a FI Tipo II: si legano ad un sito remoto di B12 Marcatori biochimici di GAI Ipergastrinemia Suggerisce un danno precoce alla mucosa oxintica Correla con il grado di atrofia del corpo Correla con i livelli di De Block C, Diabetes Care 2003 Bassi livelli di pepsinogeno I Bassi livelli di grelina Bassi livelli correlano con danno della mucosa gastrica dati non pubblicati Pepsinogeno Grelina Distruzione cellule parietali cellule zimogeniche cellule P/D1 Ipo-acloridria Bassi livelli correlano con severa atrofia gastrica blocco feed-back somatostatina-mediato dimostrata alla biopsia Hershko C, Blood 2006 ipergastrinemia Marcatori immunologici predittivi di associazione di malattie autoimmuni TPO > 30% dei pazienti con tiroidite autoimmune hanno Weetman AP, Best Practice Res Clin Endocrinol Metab 2005 recettore del TSH > 22% dei soggetti con morbo di Graves hanno Segni MJ. Clin Endocrinol Metab 2004 GAD GAD-65 è presente nel pancreas, cervello, tiroide e stomaco De Block CE, J Clin Endocrinol Metab 2008 Surrene Endocrinopatie autoimmuni si associano a GAI Betterle C, Endocr Rev 2002 Hp e/o antigene Hp > 40% dei pazienti con GAI: la comparsa di severa atrofia del corpo causa eradicazione del batterio

5 Selezionare il Paziente Fattori di rischio Esame obiettivo di laboratorio ATPase gastrica e/o anti-fi Ipergastrinemia Esame endoscopico Marcatori immunologici di Gastrite AutoImmune efficacia analitica e clinica dei metodi EIA quantitativi per il dosaggio di * e anti FI * Presenti precocemente elevato VPP di GAI (Weetman AP, 2005 Best Pract Res Clin End Metab) la variazione della concentrazione correla con l andamento della malattia (De Block et al, 2003 Diabetes Care) ANTI PARIETALI GASTRICHE Fluorescenza molto intensa e netta del citoplasma delle cellule parietali TIPO DI ANTICORPO E rivolto verso la ATPase H+/K+ pompa protonica presente sulla membrana delle cellule parietali gastriche La loro presenza è indicativa di gastrite cronica di tipo A RENE DI RATTO STOMACO DI PRIMATE STOMACO DI RATTO anti-fi mucosa gastrica Metabolismo normale B 12 CGP IF corpi anti-if Ac-I CGP Ac-II IF-B 12 La ricerca di anti FI eseguita con metodo: IMMUNOBLOT (ag ricombinante) (Alifax) dosaggio quantitativo con metodo ELISA ATPase H+/K+ nativa (Aesku) anti FI eseguita con metodo: ELISA quantitativo (ag ricombinante) (Aesku)

6 EFFICACIA ANALITICA Selezionare il Paziente ATPase k A Aesku vs IFI casistica anti-fi + 42 MAIS 52 soggetti gruppo controllo Kappa di Cohen < 0.2 concordanza scarsa concordanza debole concordanza moderata concordanza buona concordanza molto buona Fattori di rischio Esame obiettivo di laboratorio ATPase gastrica e/o anti-fi Ipergastrinemia Ab FI k A Aesku vs Blot alifax co A et al, RIMeL 2008, Vol 4 Esame endoscopico SCOPO DELLO STUDIO Materiali e Metodi 181 pazienti consecutivi (19 maschi/162 femmine; età anni) affetti da: Valutare valore predittivo e efficacia clinica del dosaggio di, anti-fi e gastrinemia nel selezionare pazienti da sottoporre a esofagogastroduodenoscopia (EGDS) per la diagnosi di gastrite autoimmune (GAI). anemia ferropriva resistente alla terapia per os (39.8%) dipendente da carenza di vitamina B12 (60.2%) con metodo immunoenzimatico quantitativo (Aesku.Diagnostics, cut-off: 30 U/mL); anti-fi con ELISA quantitativo (Aesku.Diagnostics, cut-off: 20 U/mL); gastrina con metodo ICMA (Siemens, range: pg/ml); anticorpi anti-helicobacter pylori (Hp) con ELISA (Orgentec, cut-off: 6 U/mL). RISULTATI 83/181 pazienti (45.8%) sono risultati + 14 (16.8%) anche per anti-fi. La gastrinemia era significativamente aumentata in 44 (53%) soggetti + e in nessuno dei soggetti - negativi. Gli anticorpi anti-hp erano presenti in 33 (39.7%) pazienti +. Gli 83 pazienti positivi e 11 sieronegativi con sintomi di gastropatia, sono stati sottoposti a EGDS con biopsie gastriche multiple. Istologia stratificazione U/mL Gastrina pg/ml -FI % Atrofia gastrica (14) 59± ± % GAI (30) Gastrite Linfocitaria (18) Gastrite multifocale (21) Gastrite superficiale (11) Hp % 65± ±956 0% 26% 52±17 < 115 0% 21.1% 18 ±8 < 115 0% 100% <8 < 115 0% 0% -

7 CONCLUSIONI Il dosaggio di, anti-fi, gastrina, anti-hp si è dimostrato particolarmente efficace nell inquadramento diagnostico delle gastriti può essere considerato un profilo diagnostico di laboratorio (biopsia sierologica) indicato in soggetti che presentano anemia sideropenica resistente alla terapia orale o dipendente da carenza di vitamina B12. La positività per e l ipergastrinemia l hanno elevato valore predittivo di GAI la presenza di anti-fi correla con un danno istologico più severo (atrofia metaplasica). PCA in AITD: risultati co et al, RIMeL 2009 Tozzoli R, Kodermaz G, et al. RIMeL 2008 PCA as predictors of gastritis in asymptomatic, oligosymptomatic, and autoimmune subjects TPOAb as predictors of hypothyroidism in Hashimoto s s thyroiditis Tozzoli R. The diagnostic role of autoantibodies.. Clin Chem Lab Med 2008 Activation of Autoimmune Process Environmental Factor(s) PCA Elevation 36% of PCA positive 5 years Gastrin Elevation Hypergastrinemia Symptomatic Body Gastritis Activation of Autoimmune Process Environmental Factor(s) TPOAb Elevation 38% of TPOAb positive TSH Elevation Mild Hypothyroidism 20 years Vanderpump et al, CE 1995 Low FT4 Overt Hypothyroidism Genetic Predisposition Genetic Predisposition 5% per year Huber et al, JCEM 2002 Time Time Autoimmune disease Potential Subclinical Clinical Protocollo GAI Criteri per selezionare il paziente Monitoraggio evoluzione della malattia Criteri di selezione del paziente anemia sideropenica resistente alla terapia per os o anemia macrocitica e/o sintomi da carenza di vitamina B12 malattia autoimmune della tiroide, diabete di tipo 1, morbo di Addison o altre patologie autoimmuni correlate infezione da Hp sintomatologia dispeptica non correlabile ad altre patologie del tratto gastroenterico Fattori di rischio BIOPSIA, anti SIEROLOGICA FI, gastrinemia

8 BIOPSIA ATPase/ SIEROLOGICA anti FI positivi, ipergastrinemia suggestiva esofagogastroduodenoscopia Monitoraggio della malattia Ogni anno Esame obiettivo di laboratorio quantitativo, anti FI quantitativo Marcatori biochimici di neoplasia gastrica Carcinoide Adenocarcinoma Cromogranina A CA 72-4 Enolasi Neurone Specifica CA 19-9 CEA EGDS Ogni 5 anni TERAPIA Corticosteroidi e immunosoppressori (Biondo M et al, J Pathol 2006) Terapie immunologiche Interleuchine (Torisu M et al, J Gastroenterol 2008) Cellule T regolatorie (Stummvoll GH et al, J Immunol 2008) Agonisti di VDR percentili 100.0% 90.0% 80.0% 70.0% 60.0% 50.0% 40.0% 30.0% 20.0% 10.0% 0.0% patologia controllo (20-80) control + GAI HP+ media ± DS ng/ml Media percentile da 21.3 ± % 27.2% 88% Apca+ (20-80) 22.2 ± % 26.0% 91% GAI (37-80) 9.8 ± % 11.6% 46% Gastrite Hp+ (20-80) 11.3 ± % 10.0% 59% co et al, RIMeL 2009 a GdSAIA La verità svelata dal tempo Giambattista Tiepolo ( )

9 Definizione della sede dei prelievi bioptici Fondo Cardias Piloro Corpo Antro 1 grande curvatura fondo 1 grande curvatura corpo 1 piccola curvatura corpo CONCLUSIONI Il ragionamento tra patologo clinico e clinico porta alla individualizzazione del percorso diagnostico e della gestione del rischio Il medico di laboratorio da significato clinico al dato analitico La globalizzazione del laboratorio non consente qualità assistenziale Monitoraggio della malattia pazienti GADA e anti TPO positivi è indicato determinare all insorgenza della malattia annualmente per 3 anni in seguito ogni 5 anni e/o ogni volta che vi siano indicazioni cliniche La gestione di queste situazioni permette di individuare la GAI quando la lesione istologica è ancora reversibile e/o ad uno stadio non displastico. corpi anti ATPase H+/K+ L antigene riconosciuto da anti ATPase è Adenosintrifosfatasi H+/K+(ATPase H+/K+) Enzima formato da una subunità: catalitica alfa, fosforilata durante i cicli di reazione glicoproteica beta Responsabile della secrezione di H+ da parte delle cellule parietali nel lume gastrico per K+ Gli autoanticorpi si legano alla Subunità catalitica alfa (100 kd) Subunità glicoproteica beta (60-90 kd) La verità svelata dal tempo L uso razionale dei sintomi di laboratorio, permette di ottimizzare la gestione del paziente con GAI poiché consente di Giambattista Tiepolo ( ) Individuare il paziente a rischio Selezionare il soggetto per l esame l endoscopico in assenza di sintomi clinici Monitorare la malattia e la sua evoluzione

10 Cellule mucipare Fossette gastriche Casistica Ghiandole gastriche Cellule parietali Cellule principali Mucosa Sottomucosa Età media IFI titolo 53.5 (15) 70.4 (7) 70.6 (5) EIA EIA Aesku Orgentec U/mL U/mL FI Gastrina pg/ml TPO GAD anti Hp 1: : : nella diagnosi delle recidive il CA 72-4 ha dimostrato la migliore sensibilità nel riconoscimento dei pz con ripresa di malattia: 68% (specificità 100%) vs 41.2% per il CEA e 59.7% per il CA Livelli patologici sono stati riscontrati in anticipo rispetto alla diagnosi clinica nel 70% dei casi (int medio 6.1 mesi) E.Pinto et al.: Osp Ital Chirur 1998; 4: (9) Sani (96) 1: / FISIOPATOLOGIA Infiltrato mononucleato nella sottomucosa e lamina propria Riduzione delle ghiandole oxintiche, cellule parietali e zimogeniche Atrofia con metaplasia intestinale- iperplasia ECL e cellule G Mucosa atrofica con pseudoipertrofia delle parietali ad aspetto polipoide Carcinoide adenocarcinoma Infiltrato mononucleato Ipo-acloridria Alterazione feed-back somatostatina-mediato mediato Ipergastrinemia Diminuzione livelli sierici pepsinogeno I e grelina Atrofia della mucosa - Anemia perniciosa Displasia / metaplasia intestinale Carcinoide gastrico - adenocarcinoma Fossette e ghiandole gastriche Fossette Invaginazioni che uniscono il dotto delle ghiandole all epitelio dello stomaco Cellule staminali che producono tutti i tipi cellulari della fossetta e della ghiandola Gestione del rischio del paziente con GAI Il processo patologico insorge nell infanzia ma i sintomi clinici compaiono solo tardivamente quando è presente atrofia della mucosa Sono efficaci i sintomi di laboratorio che sono presenti molti anni prima di quelli clinici

11 E.Pinto et al.: Osp Ital Chirur 1998; 4: TUMORE GASTRICO la determinazione dei livelli sierici dei marcatori tumorali riveste un ruolo importante per diagnosticare precocemente la ripresa di malattia e individuare i pazienti ancora suscettibili di trattamento chirurgico o di eventuali terapie adiuvanti... nella diagnosi delle recidive il CA 72-4 ha dimostrato la migliore sensibilità nel riconoscimento dei pz con ripresa di malattia: 68% (specificità 100%) vs 41.2% per il CEA e 59.7% per il CA Livelli patologici sono stati riscontrati in anticipo rispetto alla diagnosi clinica nel 70% dei casi ( int medio 6.1 mesi ) N ATPas FI e gastri na Pazienti Casistica ATPase FI Età media 29 presenti assenti presenti presenti 65.1 Diabete GAD I Controlli Soggetti sani Tiroiditi TPO Cellule mucipare Cellule ECL Mucosa Sottomucosa Pazienti Casistica Tipo n. Età media GAI tipo A Gastrite atrofia Diabete I GAD Controlli Soggetti sani TPO Hp + L ambiente gastrico è importante per la patogenesi della lesione topi dopo timectomia ed irradiazione, trattamento con ciclofosfamide o immunizzazione con ATPase murina sviluppano gastrite; l espressione transgenica della subunità beta dell ATPase gastrica nel timo previene tale patologia l espressione transgenica della subunità ß dell ATPase nelle insule pancreatiche non induce insulite distruttiva dopo timectomia neonatale

12 Marcatori biochimici di tumore carcinoide Cromogranina A Indicatore biochimico efficace di iper/displasia delle cellule ECL e tumori neuroendocrini De Block CE, Diabetes Care 2004 Correlazione con gastrina Peracchi M, Eur J Endocrinol 2005 Enolasi Neurone Specifica Marcatore di differenziazione neuroendocrina presente nel citoplasma i cui valori aumentano significativamente in caso di carcinoide gastrico Giovanella L, Int J Biol Markers 1999 Pepsinogeno Grelina Distruzione cellule parietali cellule zimogeniche cellule P/D1 Ipo-acloridria ipergastrinemia Iperplasia cellule ECL Tumore carcinoide Marcatori biochimici di adenocarcinoma CA 72-4 VPP ottimale per carcinoma gastrico Mattar R, Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo 2002 CA 19-9 valido nel monitoraggio dei pazienti con K gastrico, efficace nell individuare le recidive Ychou M, Dis Markers 2000 CEA Marcatore di K dell apparato digerente Ychou M, Dis Markers 2000 L associazione dei 3 marcatori migliora il VPN del singolo test Efficaci nel rivelare recidive Pepsinogeno Grelina Anemia Fe / B 12 Distruzione cellule parietali cellule zimogeniche cellule P/D1 Atrofia della mucosa Ipo/acloridria Dis/metaplasia adenocarcinoma Pazienti carenza B 12 /ferropriva Casistica 47.1/ presenti N ATPase FI 71.5/ presenti Soggetti 74 sani Range età MAIS Rapporto 42 M/F 1:9 assenti presenti ATPase-anti anti FI La ricerca di anti ATPase e anti FI è indicata nei soggetti paucisintomatici in cui sia presente anemia sideropenica resistente alla terapia per os o anemia macrocitica e/o sintomi da carenza di vitamina B12 sintomatologia dispeptica non correlabile ad altre patologie del tratto gastroenterico infezione da Hp. PAZIENTI A RISCHIO Predisposizione genetica ATPase e GAI nel 20-30% dei parenti di primo grado Età avanzata e sesso femminile Associati alla presenza di ATPase e anti FI Malattie autoimmuni (tiroide, diabete tipo I, m. di Addison) la presenza di ha un valore predittivo positivo di presenza di gastrite autoimmune dell 85% ANTI PARIETALI GASTRICHE Fluorescenza molto intensa e netta del citoplasma delle cellule parietali TIPO DI ANTICORPO E rivolto verso la H+/K+ adenosin trifosfatasi,pomp a protonica presente sulla membrana delle cellule parietali gastriche La loro presenza è altamente indicativa di gastrite cronica atrofica di tipo A

13 RENE DI RATTO STOMACO DI PRIMATE corpi anti cellule Parietali STOMACO DI RATTO La ricerca di può essere eseguita con metodo ELISA che utilizza ATPase H+/K+ nativa ATPase H+/K+ da mucosa gastrica porcina Ab anti ATPase Aesku >18 U/mL Orgentec >10 U/mL Concordanza tra metodi sensibilità specificità VPP efficienza ATPase k A Aesku vs IFI Orgentec vs IFI Aesku vs Orgentec Kappa di Cohen < 0.2 concordanza scarsa concordanza debole concordanza moderata concordanza buona concordanza molto buona Fattore Intrinseco Il bersaglio è il fattore intrinseco (FI), glicoproteina di 60 kd prodotta dalle cellule parietali, che lega la B12 e ne consente l assorbimento l a livello dell ileo terminale Sono descritti 2 tipi di autoanticorpi: Tipo I: bloccano il legame di B12 a FI Tipo II: si legano ad un sito remoto di B12 Complesso Fattore Intrinseco-Vit. B 12 (IF-B 12 ) lume intestinale (ileo terminale) corpi anti Fattore Intrinseco Metabolismo normale B 12 CGP IF corpi anti-if Ac-I CGP Ac-II IF-B 12 Cellule mucosa ileo Anemia perniciosa TC II-B 12 complex LEGENDA CGP: Cellule Gastriche Parietali Ac-I e II: corpi bloccanti IF TC II: Transcobalamina La ricerca di anti FI può essere eseguita con metodo IMMUNOBLOT (antigene ricombinante) ELISA (antigene ricombinante)

14 Concordanza tra metodi Ab FI Frequenza (P/T) Dot blot alifax 7/36 aesku 8/36 orgentec 7/36 Ab FI k A Aesku vs Blot alifax Ogentec vs Blot alifax Orgent vs Aesku Pazienti carenza B 12 /ferropriva Casistica N / presenti 71.5/ presenti ATPase FI Range età Rapporto M/F 1:9 Gastrinemia anti TPO, anti Hp, anti GAD assenti presenti co A et al, RIMEL 2008 Diagnosi Istologica Gastrite non atrofica (30) Gastrite atrofica ristretta al corpo (14) Gastrite atrofica multifocale (21) Flogosi linfocitaria aspecifica (18) Casistica: 83 pazienti Età ATPase ATPase media IFI (Titolo) Aesku (U/mL) ± ± ± ± co A et al, RIMEL ±29 59 ±23 18 ±8 52 ±17 ATPase Org (U/mL) 97 ±43 90 ±41 16 ±6 71 ±27 FI IB/EIA Gastrina (pg/ml) 1048 ± ±713 TPO GAD Hp Diagnosi istologica Flogosi linfocitaria aspecifica GAI Casistica: dettaglio Età media 35.5 ± 5.9 (10) 56.5 ± 8.6 (8) 53.5 (30) co A et al, RIMEL 2008 IFI EIA EIA FI Aesku Org (U/mL) (U/mL) Gastrina (pg/ml) TPO GAD anti Hp OSSERVAZIONI Titoli significativi di anti ATPase, presenza di anti FI e ipergastrinemia hanno elevato VPP di gastrite autoimmune I metodi quantitativi hanno efficacia analitica sovrapponibile a quantitativo discreto e qualitativo per la ricerca di e anti FI Marcatori biochimici di GAI ormone di 28 aa ligando endogeno per il recettore del GH secreto dalle cellule P/D1 del fondo dello stomaco, Bassi livelli correlano con severa atrofia gastrica dimostrata alla biopsia Hershko C, Blood 2006 Bassi livelli correlano con danno della mucosa gastrica dati non pubblicati

15 STRATIFICAZIONE 1 ) ) 30 (36%) pazienti (età: : 53±20) con GAI mostravano 65±29 U/mL, gastrinemia 1048±956 pg/ml, anti-fi assenti, anti-hp presenti nel 26% dei casi 2 ) ) 14 (17%) soggetti (età 70±16) con atrofia gastrica metaplasica avevano 59±23 U/mL, positività per anti-fi, gastrinemia 1523±713 pg/ml, anti-hp assenti 3 ) ) 18 (22%) pazienti (età 46±12) con flogosi linfocitaria aspecifica mostravano 52±17 U/mL, gastrinemia nella norma, anti-fi assenti, anti-hp presenti nel 21.1% dei pazienti 4 ) ) 21 pazienti (età 71±12) 12) con borderline, anti-fi e gastrinemia nella norma, tutti anti-hp positivi erano affetti da gastrite atrofica multifocale OSSERVAZIONI EIA mostrano maggior efficacia clinica rispetto a IFI nei soggetti con gastrite cronica di tipo B Valori significativi di ATPase (IFI/EIA), in assenza di anti FI (IB/EIA) e aumento di gastrinemia si associano a flogosi linfocitaria ma non a danno della mucosa gastrica Gli 11 soggetti sieronegativi presentavano gastrite superficiale OSSERVAZIONI Valori significativi di ATPase (IFI/EIA), in assenza di anti FI (IB/EIA) e aumento di gastrinemia si associano a flogosi linfocitaria ma non a danno della mucosa gastrica Il 40% circa dei pazienti con patologia gastrica autoimmune presenta malattie autoimmuni della tiroide Il 20% circa dei pazienti con patologia gastrica autoimmune presenta anticorpi anti HP C.I. donna bianca 70 anni Astenia, dispnea, tachicardia, stato ansioso WBC 3.7 x 10E9/L RBC 1.8 x 10E12/L Hb 7.2 g/dl Ht 23.1 % MCV fl Macrocitosi delle emazie, presenza di ipersegmentazione nucleare dei G.N. si consiglia dosaggio di vit B12, folati, gastrina, e anti FI Ricoverata e trasfusa Vit B12 42 pg/ml ( ) Folati 7.5 ng/ml ( ) S.O. 3 campioni negativo 1: U/mL (> 25) FI positivi Gastrinemia 532 pg/ml (13-115) 115) Istologia Gastrite (+++) atrofico-metaplasica del corpo attiva, con aspetti follicolari (M.I. e pseudopilorica) Negativa la ricerca di microorganismi spiraliformi compatibili con Hp Il reperto morfologico è indicativo di gastropatia autoimmune L indagine immunoistochimica ha evidenziato iperplasia lineare e micro nodulare delle cellule endocrine enterocromaffini (ECL) -FI Il bersaglio è il fattore intrinseco (FI), glicoproteina di 60 kd prodotta dalle cellule parietali, che lega la B 12 e ne consente l assorbimento a livello dell ileo terminale Fino al 40% nei pazienti con GAI/AP Sono descritti 2 tipi di autoanticorpi: Tipo I: bloccano il legame di B12 a FI Tipo II: si legano ad un sito remoto di B12 Selezionare il Paziente Fattori di rischio Esame obiettivo di laboratorio ATPase gastrica e/o anti-fi Ipergastrinemia Esame endoscopico

16 Marcatori biochimici di tumore carcinoide Cromogranina A Indicatore biochimico efficace di iper/displasia delle cellule ECL e tumori neuroendocrini De Block CE, Diabetes Care 2004 Correlazione con gastrina Peracchi M, Eur J Endocrinol 2005 Enolasi Neurone Specifica Marcatore di differenziazione neuroendocrina presente nel citoplasma i cui valori aumentano significativamente in caso di carcinoide gastrico Giovanella L, Int J Biol Markers 1999 Pepsinogeno Grelina Distruzione cellule parietali cellule zimogeniche cellule P/D1 Ipo-acloridria ipergastrinemia Iperplasia cellule ECL Tumore carcinoide Marcatori biochimici di adenocarcinoma CA 72-4 VPP ottimale per carcinoma gastrico Mattar R, Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo 2002 CA 19-9 valido nel monitoraggio dei pazienti con K gastrico, efficace nell individuare le recidive Ychou M, Dis Markers 2000 CEA Marcatore di K dell apparato digerente Ychou M, Dis Markers 2000 L associazione dei 3 marcatori migliora il VPN del singolo test Efficaci nel rivelare recidive Pepsinogeno Grelina Anemia Fe / B 12 Distruzione cellule parietali cellule zimogeniche cellule P/D1 Atrofia della mucosa Ipo/acloridria Dis/metaplasia adenocarcinoma PCA in AITD: casistica La comorbilità: : gastrite autoimmune in tiroidite autoimmune. 44 pazienti su 208 (21%) senza GCA e positivi alla ricerca di PCA con metodo ELISA (Aesku Diagnostics-Grifols) su campioni di siero dell anno seguiti al momento in follow-up a 5 anni ( ) 2008) Tozzoli R, Kodermaz G, et al. RIMeL 2008 Tozzoli R, Kodermaz G, et al. RIMeL