Farmacologia Clinica degli Antidepressivi SCARICATO DA

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1 Farmacologia Clinica degli Antidepressivi

2 Depressione: gli obiettivi del trattamento Trattamento AD Ridurre/Eliminare Segni/Sintomi Restituire Funzionamento Sociale Minimizzare il Rischio di Ricadute/Recidive U.S. Agency for Health Care Policy and Research. Depression in Primary Care: Vol. 2. Treatment of Major Depression. Rockville, MD: 1993.

3 Decorso della Depressione HAM-D % riduzione alla HAM-D 17 Remissione per un periodo significantivo Nuovo episodio Distimia 1 anno o + Obiettivi del trattamento Raggiungere la remissione Based on: Depression Guideline Panel, AHCPR Depression in Primary Care and Kupfer DJ. J Clin Psychiatry. 1991; 52 (suppl) Prevenire le ricadute Prevenire le recidive

4 Durata della Terapia Antidepressiva: Linee Guida Durata Raccomandata della Terapia dopo la Remissione AHCPR 1 APA 2 WHO 3 Da 4 a 9 mesi Da 4 a 5 mesi Da 4 a 6 mesi AHCPR = Agency for Health Care Policy and Research APA = American Psychiatric Association WHO = World Health Organization 1. U.S. Agency for Health Care Policy and Research. Depression in Primary Care: Vol. 2. Treatment of Major Depression. Rockville, MD: American Psychiatric Association. Am J Psychiatry. 1993;150(4 suppl): World Health Organization. J Affect Disord. 1989;17:

5 Dei pazienti trattati con antidepressivi % di 50 pazienti Solo il 60% mostra qualche risposta alla monoterapia iniziale 1 e solo circa il 30% raggiunge la remissione 2 Risposta Remissione Antidepressivi 1. Fawcett et al. J Clin Psychiatry. 1997; 58 (suppl 6): O Reardon et al. Psychiatr Ann. 1998; 28:

6 I sintomi depressivi residui sono associati ad un aumentato rischio di ricadute 100 % di Ricaduta % 20 25% 0 Pazienti con sintomi depressivi residui Pazienti senza sintomi depressivi residui N=60 Paykel ES, et al. Psychol Med. 1995;25:

7 Molti Sintomi Residui sono di natura fisica Dei pazienti con sintomi residui, il 94% presenta sintomi fisici* 6% senza Sintomi Fisici 94% with con Physical Sintomi Symptoms Fisici * * *Sintomi Fisici misurati con HAMD 17 item 13 sintomi somatici / general item 13: somatic symptoms/general Adapted from: Paykel ES et al., Psychol Med. 1995; 25:

8 I sintomi fisici In uno studio internazionale di 1146 pazienti con Depressione Maggiore il 69% riportava solo I sintomi fisici come motivo di consultazione specialistica 1 69% Sintomi fisici Altri In un altro studio il 76% dei pazienti con diagnosi di disturbo depressivo o ansioso manifestava una presentazione somatica 2 I sintomi fisici rappresentano spesso la fenomenologia principale dei pazienti depressi e possono renderne difficoltosa la diagnosi 1. Simon GE et al. N Engl J Med. 1999;341: Kirmayer LJ et al. Am J Psychiatry. 1993;150:

9 Antidepressivi (AD) Si tratta di farmaci dotati di attività terapeutica nei confronti dei sintomi depressivi (anche se attualmente trovano indicazione anche nel trattamento di altri disturbi: DOC e DAP). In tale classe rientra una serie numerosa di composti che hanno caratteristiche farmacodinamiche, farmacocinetiche e tossicologiche differenti, ma che si caratterizzano prevalentemente per la diversa attività svolta sulle amine biogene a livello centrale e periferico.

10 Farmaci Antidepressivi: classificazione (1) Antidepressivi triciclici (ADT): - Ad attività prevalentemente 5HTergica (Clomipramina, Imipramina) - Ad attività prevalentemente Naergica (Desipramina, Maprotilina, Nortriptilina) - Ad attività non selettiva (Amitriptilina, Dotiepina, Trimipramina) Inibitori delle monoamino ossidasi (IMAO): - Irreversibili (Tranilcipromina) - Reversibili (RIMA) (Moclobemide, Toloxatone, Pirlindolo) Inibitori selettivi della ricaptazione della 5HT (SSRI): - Citalopram (Escitalopram), Fluoxetina, Fluvoxamina, Paroxetina, Sertralina

11 Farmaci Antidepressivi: classificazione (2) Inibitori selettivi della ricaptazione della 5HT e NA (SNRI): - Venlafaxina, Duloxetina, Milnacipran Inibitori selettivi della ricaptazione della NA (NaRI): - Reboxetina, Viloxazina Antidepressivi noradrenergici e serotoninergici (NaSSA): - Mirtazapina Inibitori selettivi della ricaptazione della DA: - Amineptina Inibitori della ricaptazione della NA e della DA - Bupropione Antidepressivi ad attività 5-HTergica mista - Fenilpiperazine: Nefazodone, Trazodone.

12 Evoluzione degli inibitori della ricaptazione nel trattamento nella depressione H1 M1 TCA SRI SSRI SRI SNRI SRI NRI NRI >1990

13 Antidepressivi triciclici (ADT) Amitriptilina Clomipramina Desipramina Dotiepina Imipramina Maprotilina Nortriptilina Trimipramina (Laroxyl, Adepril, Amilit-IFI, Triptizol) (Anafranil) (Nortimil) (Protiaden) (Tofranil) (Ludiomil) (Noritren, Vividyl) (Surmontil)

14 Struttura e classificazione degli ADT amine terziarie: catena laterale in cui l'atomo di azoto è saturato da tre metili; sono più potenti nell'inibire il reuptake della serotonina sia come alfa 1 adrenolitici, antiistaminici ed anticolinergici imipramina amitriptilina clorimipramina doxiepina amine secondarie: composti nella cui catena laterale l'atomo di azoto è saturato da due metili e da un atomo di idrogeno; sono più attive nell'inibire il reuptake della noradrenalina: nortriptilina desipramina trimipramina protriptilina maprotilina

15 Farmacodinamica sinaptica Il correlato biologico della sindrome depressiva è rappresentato dal deficit di NA e/o di 5HT a livello sinaptico. Gli ADT inibiscono il reuptake delle monoamine (e quindi la deposizione in vescicole dei mediatori) con conseguente aumento della disponibilità del neurotrasmettitore a livello recettoriale. Gli ADT sembrano agire su vari sistemi: - Serotonina ( trasmissione, inibendo il reuptake) - Noradrenalina ( alfa1-adrenolitico) - Acetilcolina ( Ach M) - Istamina ( H1) - Glutammato (agirebbero sui recettori NMDA)

16 Depressione: ruolo centrale di 5HT e NA Stretta correlazione tra sistema serotoninergico e noradrenergico Terminale noradrenergico Terminale noradrenergico (+) (-) a 1 a 2 5-HT 5-HT Ninan 1999

17 Farmacodinamica post-sinaptica down-regulation dei recettori adrenergici (ridotta densità recettoriale): prodotta da tutti gli AD e anche dalla ECT e dalla deprivazione del sonno REM. riduzione della densità dei recettori 5HT2 (nella corteccia del ratto): comune a tutti gli ADT ma non invece a tutti i trattamenti AD (non ad es. alla terapia elettroconvulsivante né alla deprivazione di sonno REM). collegamento funzionale tra i sistemi noradrenergici e quelli serotoninergici per cui, la distruzione completa dei sistemi noradrenergici nel ratto, inibisce alcune risposte comportamentali, determinate dagli ADT e mediate da meccanismi serotoninergici.

18 Farmacocinetica Assorbimento: rapido a livello GI dopo somministrazione per os. Distribuzione: picco C.P. dopo 2-6 ore. Una quota del farmaco viene metabolizzata dall intestino e dal fegato (first-pass effect), prima di raggiungere il circolo sistemico. Emivita variabile (2h-4gg). Legame FP è elevato (90-95%). Steady-state raggiunto dopo 7-14 gg. Metabolismo: epatico per demetilazione (prevalentemente), idrossilazione, ossidazione e coniugazione dei derivati idrossilati con acido glucuronico. I metaboliti demetilati e quelli idrossilati sono attivi farmacologicamente. Escrezione: per i 2/3 nelle urine e per 1/3 nelle feci e nella bile.

19 Antidepressivi Triciclici Vertigine Ipotensione ortostatica Problemi eiaculatori Secchezza delle fauci, stipsi ritenzione urinaria visione offuscata, tachicardia, disturbi cognitivi, deliri a-1 Aumento ponderale Sonnolenza Vertigini Sedazione H1 TCA M1 Stabilizzazione della membrana Disturbi del ritmo cardiaco NRI SRI EFFETTO ANTIDEPRESSIVO Effetti complessi: tremore, riduzione soglia convulsiva, viraggio maniacale

20 Effetti anticolinergici effetti anticolinergici periferici, legati al blocco dei recettori colinergici muscarinici periferici, più accentuati con le amine terziarie (bocca secca, stipsi, ritardo della minzione, disuria, disturbi dell'accomodazione) effetti anticolinergici centrali che in genere si limitano a lievi disturbi della memoria ma che, nei casi più gravi ed in particolare nell'anziano, possono diventare occasionalmente seri: disturbi della memoria significativi, dell accomodazione, della vigilanza fino ad arrivare a quadri di delirium, cioè a quadri confusionali acuti.

21 Effetti cardiovascolari ipotensione soprattutto ortostatica (legata all'effetto a1- adrenolitico) più accentuata con le amine terziarie; Tachicardia: per azione diretta (da effetto anticolinergico sul nodo del seno) o indiretta (da ipotensione ortostatica) cardiotossicità per effetto diretto sul miocardio; rallentamento della conduzione cardiaca per un effetto chinidinosimile dovuto alla stabilizzazione delle membrane cellulari: si rileva solo all ECG come un prolungamento del QRS, ma nei soggetti con patologia cardiaca preesistente può avere conseguenze serie come il blocco di branca, eccezionalmente blocco cardiaco completo.

22 Altri effetti collaterali Sessuali: ritardo dell eiaculazione (anti AchM), impotenza, anorgasmia, diminuzione della libido, più accentuati con la clorimipramina, (effetto anticolinergico associato al blocco del reuptake della serotonina). Neuroendocrini: iperprolattinemia da clorimipramina Sedazione: è più accentuata con le amine terziarie, in particolare con l amitriptilina (utile nei pz con significativa componente ansiosa), in rapporto con l attività a 1 adrenolitica ed antiistaminica. Aumento di peso: diretto per l effetto antiistaminico, indiretto per l effetto antidepressivo. Abbassamento della soglia convulsiva: rischio di convulsioni generalizzate. Disturbi neurovegetativi: nausea e cefalea.

23 Antidepressivi Triciclici e Tossicità Comportamentale 1. Effetto anticolinergico (blocco dei recettori muscarinici M1) 2. Effetto antistaminico (blocco dei recettori istaminergici H1) 3. Effetto adrenergico (blocco dei recettori alfa-1 adrenergici) memoria di richiamo (maggior rischio con le amine terziarie psicosi confusionale acuta) capacità di apprendimento soglia di arousal = vigilanza sonnolenza/sedazione coordinazione senso-motoria sedazione coordinazione ipotensione posturale vertigini ortostatiche Tutti gli effetti sopra citati, nei soggetti di 65 anni ed oltre possono presentarsi con maggior frequenza considerando che nei soggetti anziani la cinetica dei TCA risulta modificata per la riduzione dei processi metabolici SCARICATO epatici DA e per il conseguente incremento dell emivita di eliminazione e dei livelli plasmatici, a parità di dosaggio rispetto agli adulti giovani.

24 Overdose da ADT Molto pericolosa, può essere letale. Nei casi più gravi può determinare: -depressione cardiorespiratoria (gravi aritmie, che esordiscono con complessi QRS > 100 msec), -convulsioni, coma, eventualmente morte. Si calcola che su di prescrizioni di ADT, i casi di morte per overdose siano da 8 a 53.

25 Interazioni Con gli altri farmaci anticolinergici e sedativi, per il potenziamento delle azioni rispettive (specie nel pz anziano). con gli IMAO, per i rischio della sindrome serotoninergica che è massimo nel caso della clorimipramina, l ADT con impatto maggiore sui sistemi serotoninergici; con gli SSRI, in particolare con la fluoxetina; con la clonidina (può essere inibito l'effetto antiipertensivo); con l efedrina e tutti gli adrenolitici; con alcuni FANS ed alcuni anticoagulanti possono dare fenomeni di spiazzamento e quindi determinare un aumento dei livelli ematici. Evitare Anti-H1 ed anestetici.

26 Controindicazioni assolute Ipertrofia prostatica (rischio di ritenzione urinaria); Blocco di branca; IMA recente; Glaucoma ad angolo chiuso.

27 Controindicazioni relative Epilessia. Metabolismo rallentato (epatopatici, cardiopatici, anziani). Gravidanza (I trimestre: elevato rischio teratogenico, va considerato il bilancio costobeneficio). Gravi cardiopatie.

28 Vantaggi - svantaggi degli ADT I principali vantaggi dei TCA sono la grande efficacia, la larga disponibilità sul mercato a prezzi accessibili e il fatto che sono presenti da molto tempo (e quindi ben conosciuti dai clinici, soprattutto per gli effetti indesiderati). I principali svantaggi sono legati all'alta incidenza di effetti indesiderati (sopratutto cardiaci, epilettogeni), al rischio di overdose (poco indicati nei pz ad alto rischio suicidiario), alla lunga latenza della comparsa dell'effetto (non meno di 8-10gg), ai rischi di assuefazione-dipendenza (nei trattamenti a lungo termine).

29 Selettività enzimatica IMAO FORMA A: metabolizzano monoamine legate alla depressione Serotonina Noradrenalina metabolizzano monoamine che controllano la P.A. Noradrenalina FORMA B: convertono alcuni substrati monoaminergici in tossine che possono danneggiare i neuroni. La loro inibizione è legata alla prevenzione dei processi degenerativi (Parkinson)

30 Antidepressivi IMAO IMAO classici - irreversibili e non selettivi - Fenelzina - Isocarbossazide - Tranilcipromina RIMA - inibitori selettivi delle MAO A - Moclobemide (Aurorix cp 300mg: /die) Inibitori selettivi delle MAO B - Selergina (Deprenil)

31 Effetti collaterali (IMAO di prima generazione)(1) Crisi ipertensive: il cheese effect è dovuto alle elevate quantità di tiramina (amina pressoria) presenti. cefalea soprattutto occipitale Ipertensione arteriosa, nausea vomito agitazione psicomotoria sudorazione rispondono in genere alla somministrazione di 5 mg di fentolamina e.v. Disturbi a carico del SNC (reazioni di eccitamento, insonnia, tremori, talora sintomi allucinatori) Disturbi a carico del SNA (ipotensione arteriosa, soprattutto negli anziani)

32 Effetti collaterali (IMAO di prima generazione)(2) Disturbi della sfera sessuale (ritardo nell eiaculazione, alterazioni della libido ed impotenza) Difficoltà nella minzione Vertigini Ridotta sudorazione Rare reazioni epatotossiche (con ittero ed aumento delle transaminasi, su base allergica) Neuropatia periferica (da probabile deficit di piridossina) Reazioni dermatologiche Discrasie ematiche Aumento ponderale da bulimia

33 Effetti collaterali degli IMAO reversibili (RIMA) Sono praticamente privi degli effetti indesiderati tipici degli IMAO classici. Possono dare: - cefalea - nausea - vertigini - stipsi - tremore - insonnia o sonnolenza

34 Interazioni degli IMAO con altri farmaci Antitossigeni Decongestionanti nasali Anestetici Alcool ADT Antipertensivi Anticoagulanti orali Barbiturici.

35 Indicazioni cliniche degli IMAO depressione atipica: - quadri depressivi con letargia accentuata, - astenia specie a carico degli arti - iperfagia anziché anoressia - ipersònnia anziché insonnia - reattività dell umore depresso fobia sociale

36 Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) Fluoxetina (Fluoxeren, Prozac cps 20 mg; sciroppo, cpr effervescenti: 20-80/mg/die) Fluvoxamina (Dumirox, Fevarin, Maveral cpr 50 e 100 mg: /mg/die ) Paroxetina (Sereupin, Seroxat, Daparox cpr 20 mg; Dropaxin soluzione per gocce orali 10 mg/ml : 10-50/mg/die) Sertralina (Serad, Tatig, Zoloft cpr 50 mg: /mg/die) Citalopram (Elopram,Seropram cpr 20 e 40 mg; gocce; 20-40/mg/die). Escitalopram (Cipralex, Entact cpr 10 e 20 mg; mg/die).

37 Inibitori del reuptake della serotonina (SSRI) Ampio spettro di attività terapeutica Sicurezza: minore rischio di tossicità in overdose. SSRI Tollerabilità: assenza di effetti collaterali anticolinergici, antistaminergici, anti alfa-1; minore incidenza di abbandono a causa degli effetti collaterali. Principali effetti collaterali -Disturbi GI (nausea, vomito, perdita/aumento di peso) > rec.5-ht3 -Cefalea >rec 5-HT3, 5-HT1D -Ansia, tremore, nervosismo, agitazione > rec.5-ht2 -Dipendenza fisica discontinuation syndrome -Disfunzione sessuale (anorgasmia, riduzione della libido) > rec.5-ht3

38 Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) Efficacia E possibile che solo 1/3 dei pazienti trattati con SSRI ottengono una risposta soddisfacente (Thase ME et al., 2001). Nel trattamento a breve termine della Depressione, non sono riportate differenze cliniche significative tra SSRI e TCA; è possibile che differenze emergano nel lungo termine (Geddes JR et al., Cochrane Library, 2004) SSRI Azione Agiscono, già in acuto, sia sui recettori 5HT1 presinaptici (aumentando il rilascio della 5HT), sia sul blocco del reuptake (rendendo la 5HT maggiormente disponibile a livello della fessura sinaptica). In cronico esercitano invece un azione di regolazione sui recettori post-sinaptici, meccanismo tardivo ma più significativo ai fini dell azione antidepressiva.

39 Farmacodinamica Questi farmaci inducono un blocco della desaminazione ossidativa (e quindi inattivazione) di NA, DA e 5HT, con conseguente ristagno ed accumulo dei mediatori. Pur essendo accomunati tra loro dalla proprietà di inibire selettivamente il reuptake della serotonina, differiscono tra loro per le seguenti caratteristiche: Potenza Selettività nell inibire la ricaptazione della serotonina. Effetti sugli altri sistemi neurotrasmettitoriali (AchM, MAO, H1, a 1 ADR)

40 Selettività - Potenza Il Citalopram (in particolare il suo isomero levogiro escitalopram) è il più selettivo, quello cioè in cui l inibizione della ricaptazione della serotonina è più accentuata rispetto a quella della noradrenalina e della dopamina. La Paroxetina è la più potente nell inibire il reuptake della serotonina in assoluto, indipendentemente dall effetto sul reuptake delle altre amine (in realtà inibisce il reuptake non solo della 5HT, ma anche della NA ed è molto anti-ach). La Sertralina è un potente inibitore del reuptake DAergico. La Fluoxetina è l SSRI meglio conosciuto e studiato (perchè disponibile da più tempo sul mercato). La Fluvoxamina è un SSRI molto selettivo.

41 Tab.Potenza di alcuni SSRI nell inibire la ricaptazione delle monoamine nel cervello di ratto e loro dosi terapeutiche nella depressione. Composto IC 50 5-HT (nm) IC 50 NA (nm) IC 50 NA/IC 50 5-HT (nm) Range Terapeutico (mg/die) Citalopram Sertralina Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina

42 Meccanismo dell azione antidepressiva dei SSRI In linea generale l azione è legata probabilmente ad un inibizione selettiva dei recettori 5HT2: cioè la diminuzione del reuptake sinaptico causa un aumentata disponibilità di SEROTONINA a livello del vallo sinaptico. Hanno tutti in comune la capacità di causare una downregulation dei recettori b-adrenergici mentre non hanno in comune la capacità di causare una down-regulation dei recettori 5HT2 nella corteccia cerebrale del ratto. Questo è un paradosso, legato probabilmente a quel collegamento funzionale tra i sistemi serotoninergico e noradrenergico. Sta di fatto che il meccanismo dell'effetto terapeutico di tali farmaci al momento non è conosciuto.

43 Farmacocinetica degli SSRI Assorbimento: buono a livello GI dopo somministrazione per os. Distribuzione: picco C.P. dopo 4-6 ore. Una quota del farmaco viene metabolizzata dall intestino e dal fegato (first-pass effect), prima di raggiungere il circolo sistemico (fino al 50%). Emivita variabile dalle 12h della PAR ai 15 gg della norflu). Legame FP elevato (75-95%). Steady-state raggiunto dopo 7-14 gg. Metabolismo: epatico Escrezione: per i 2/3 nelle urine e per 1/3 nelle feci e nella bile.

44 Parametri farmacocinetici dei principali SSRI Parametro Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina Citalopram Tmax (ore) Emivita (ore) 84 (26-220) 15 (13-19) 21 (4-65) Legame con le proteine plasmatiche Tempo per steady-state (giorni) 95% 77% 95% 97% 80% Metaboliti attivi Norfluoxetina desmetilsertralina desmetilcitalopram, didesmetilcitalopram Influenza dell età minima minima aumento dell emivita minima aumento dell emivita

45 Parametri farmacocinetici degli SSRI rilevanti negli anziani Aumento emivita plasmatica con l età Metaboliti clinicamente attivi Cinetica lineare Citalopram Si No* Si Fluoxetina Si Si No Fluvoxamina No No No Paroxetina Si No No Sertralina * Attività farmacologica in vitro No No* Si

46 Azione terapeutica Per tutti questi farmaci esistono diversi studi controllati i quali ne documentano l efficacia sulla depressione maggiore depressione maggiore melancolica depressioni minori non significativamente diversa da quella degli ADT. Esistono studi che sembrano documentare una minore efficacia di questi farmaci nei confronti degli ADT nel trattamento della depressione maggiore in particolare melancolica; questa, in linea di massima, è l esperienza di molti clinici; ciò, però, sembra suggerire che questi farmaci siano più attivi degli ADT nel trattamento delle depressioni minori.

47 Specificità clinica Lo stereotipo del paziente responder agli SSRI è un depresso più giovane, con storia di malattia più breve, disordine più complessivo del controllo degli impulsi (etero/autoaggressivi, del comportamento alimentare, con alternanza di anoressia/bulimia), spesso refrattario agli ADT e con disturbi allucinatori. Esiste un evidenza, in realtà non ampia, di un efficacia di questi farmaci nel trattamento a lungo termine della depressione e quindi nella prevenzione delle recidive; oggi si preferisce continuare ad usare il farmaco utilizzato nel trattamento dell episodio acuto all uscita dall episodio stesso quando è presente l indicazione al trattamento a lungo termine.

48 Effetti collaterali dei SSRI Gastrointestinali: - nausea (l incidenza complessiva superiore è per la sertralina; è un effetto dose-dipendente che tende a scomparire o attenuarsi con il proseguire del trattamento, in genere dopo 8-10 giorni; può essere alleviata assumendo il farmaco a stomaco pieno o associando cisapride, 5 mg x 2, o ciproeptano, 2 mg x 3; - vomito, diarrea, perdita dell appetito e di peso. Funzione sessuale: riduzione della libido, sulla potenza, sull erezione, sull eiaculazione, dismenorrea; più accentuato che con gli ADT (anorgasmia). Anticolinergici centrali e periferici: stipsi, calo ponderale, ipocinesia, tremori; sopratutto con sertralina. Cardiocircolatori: modestissimi; lipotimia e bradicardia. SNC: la FLX(ad alti dosaggi), può causare ansia, irritabilità, insonnia, a volte cefalea. La FVX e la PRX più spesso danno sonnolenza (prescrivere nelle ore serali). Raramente e solo per alte dosi mantenute per periodi prolungati possono comparire: aumento di peso (PRX), depressione respiratoria, reazioni extrapiramidali acute (rare: distonia, acatisia), turbe neuroendocrine (aumento PRL), sindrome serotoninergica (confusione, mioclonie, tremori, diarrea).

49 La Prevalenza di Disfunzioni Sessuali con gli SSRI può portare a Noncompliance Pazienti con Disfunzioni Sessuali (n=66) (n=208) % % (n=159) (n=77) % 62% (n=279) % Citalopram Paroxetina Paroxetine Sertralina Sertraline Fluvoxamina Fluvoxamine Fluoxetine Fluoxetina Montejo AL, et al. J Clin Psychiatry. 2001;62(suppl 3):10-21.

50 L Aumento Ponderale Influenza la Compliance al Trattamento I cambiamenti ponderali indotti dagli Antidepressivi possono portare ad insoddisfazione e noncompliance da parte del paziente, in ultima analisi a discontinuazione della terapia. 1,2 Fluoxetina e sertralina sono associati a perdita di peso a breve termine e aumento ponderale nel trattamento a lungo termine. 3,4 Paroxetina è associata ad aumento ponderale nel trattamento a lungo termine. 5 Bupropione può indurre perdita di peso a breve e a lungo termine Garland EJ, et al. J Clin Psychopharmacol. 1988;8: Michelson D, et al. Am J. Psychiatry. 1999;156: Berken GH, et al. J Affect Disord. 1984;7: Fava M, et al. J Clin Psychiatry. 2000;61: Croft H, et al. Clin Ther. 1999;21: Gadde KM, et al. Obes Res. 2001;9:

51 SSRI e Tossicità Comportamentale: Tests di valutazione Test Sigla Funzione valutata Critical Flicker Fusion CFF Velocità di elaborazione delle informazioni Choice Reaction Time CRT Performance sensomotoria Compensatory Tracking Task CTT Controllo motorio fine Attenzione Subjective Ratings for Sedation SED Sensazione soggettiva di sedazione/sonnolenza Brake Reaction Time BRT Guida di autoveicoli

52 SSRI e Tossicità Comportamentale: effetto in dose singola, in acuto, sul CFF, CRT, CTT Tracking Error, CRT Reaction Time Farmaco (dose/mg) CFF CRT CTT Tracking Error CRT Reaction Time Placebo Sertralina (100) * * Paroxetina (30) * Fluoxetina (40) Fluvoxamina (50) Dotiepina (50) * * * Amitriptilina (50) * * * * * p< 0.05 versus placebo

53 Inibizione degli SSRI sugli isoenzimi del citocromo P450 Farmaco CYP1A2 CYP2C9/10 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4 Citalopram n.s. n.s. n.s. Basso n.s. Fluoxetina Basso Moderato Moderato Alto Moderato Fluvoxamina Alto Moderato Alto Basso Moderato Paroxetina Basso Basso Basso Alto Basso Sertralina Basso Basso Basso Basso/moderato Basso n.s.= inibizione di scarsa rilevanza clinica a dosi terapeutiche medie

54 Interazioni con altri farmaci Alcool, sedativi, antiistaminici, anticolinergici. IMAO e TRP devono essere somministrati solo dopo un adeguato periodo di wash-out (almeno 5-8 settimane) per il rischio di sindrome serotoninergica (crampi addominali, meteorismo, diarrea, ipertermia, tremori, disartria, mioclonie, euforia, confusione, coma, collasso cardiocircolatorio, ipertensione, tachicardia). Altri farmaci psicotropi risentono dell inibizione del Cyt P450 II D6 e del conseguente aumento dei livelli plasmatici (ADT, NL butirrofenonici e fenotiazinici, CBZ, VPA, Diazepam e Alprazolam, Litio) Altri farmaci da evitare in associazione sono: Propranololo, Teofillina, Digossina, Warfarin (aumento del PT), Cimetidina (aumenta il first-pass effect). Sono farmaci a basso indice di tossicità letale

55 FLUOXETINA (1) INDICAZIONI TERAPEUTICHE Disturbo depressivo maggiore, disturbo ossessivo-compulsivo, disturbo disforico premestruale, bulimia nervosa, disturbo di panico, depressione bipolare (in combinazione con l olanzapina) MECCANISMO D AZIONE Aumenta i livelli di 5-HT bloccando la sua pompa di ricaptazione (trasportatore della 5-HT) Desensibilizza i recettori della 5-HT, specialmente gli autorecettori di tipo 1A Ha anche proprietà antagoniste sui recettori 5-HT2C, che possono aumentare la neurotrasmissione della NA e della DA FARMACOCINETICA Ha un emivita di 2-3 giorni, mentre il suo metabolita attivo (norfluoxetina) ha un emivita di 2 settimane Si comporta come inibitore del citocromo CYP450 2D6 e 3A4, pertanto può dar luogo alle seguenti interazioni farmacologiche: - con gli ADT di cui può aumentare i LP - può causare una sindrome serotoninergica fatale in combinazione con gli I-MAO - potrebbe spiazzare i farmaci con elevato legame proteico (es. warfarin) - in combinazione col sumatriptan o altri triptani può causare debolezza, iperreflessia e perdita della coordinazione - attraverso l inibizione del citocromo 2D6 può aumentare le reazioni analgesiche della codeina, può aumentare i LP di alcuni beta-bloccanti, può aumentare i LP della tioridazina causando pericolose aritmie cardiache - può ridurre la clearance del diazepam o del trazodone aumentandone così i LP - attraverso l inibizione del 3A4 potrebbe aumentare i LP di alprazolam, buspirone, triazolam e pimozide (quest ultimo aumento potrebbe causare il prolungamento dell intervallo QTc e pericolose aritmie cardiache). - potrebbe in teoria aumentare le concentrazioni di certi farmaci che abbassano i livelli di colesterolo attraverso l inibizione della HMG CoA reduttasi, specialmente simvastatina, atorvastatina e lovastatina, ma non pravastatina o fluvastatina, aumentando così il rischio di rabdomiolisi.

56 FLUOXETINA (2) EFFETTI COLLATERALI - insonnia (associare trazodone o un ipnotico benzodiazepinico) - appiattimento emozionale, rallentamento cognitivo e apatia, per la diminuzione del rilascio della DA a causa degli aumentati livelli di 5-HT - agitazione, ansia e attivazione indesiderate, specialmente all inizio del trattamento, per l antagonismo sui recettori 5-HT2C - disfunzioni sessuali: nel M eiaculazione ritardata, disfunzione erettile; sia nei M che nelle F calo del desiderio sessuale, anorgasmia (in questo casi si potrebbe associare bupropione, sildenafil, vardenafil o tadalafil) - disturbi gastrointestinali: diminuzione dell appetito, nausea, diarrea, stipsi, secchezza delle fauci - raramente aumento ponderale, più frequente perdita di peso specialmente a breve termine - a volte anziché insonnia, vi può essere sedazione - tremore, cefalea, vertigini, agitazione - effetti collaterali autonomici: sudorazione - raramente crisi epilettiche Molti effetti collaterali sono dipendenti dal dosaggio (ossia, aumentano con l aumentare del dosaggio o riemergono fin quando non si sviluppa tolleranza). Molti effetti collaterali dipendono dal tempo (ossia, si verificano subito dopo la somministrazione e ad ogni aumento del dosaggio, ma spariscono con il tempo). L attivazione e l agitazione, potrebbero rappresentare l induzione di uno stato bipolare, specialmente una condizione mista di disforia bipolare II, talvolta associata a ideazione suicidaria, e richiedere la combinazione con il Litio, con uno stabilizzatore dell umore o un antipsicotico atipico, e/o la sospensione del trattamento con fluoxetina.

57 FLUOXETINA (3) SOVRADOSAGGIO E raramente letale in monoterapia; può determinare depressione respiratoria, specie se assunto insieme all alcool, atassia, sedazione, possibili crisi epilettiche. USO IN POPOLAZIONI SPECIALI DI PAZIENTI - Insufficienza renale: nessun aggiustamento del dosaggio la fluoxetina non viene rimossa con l emodialisi - Insufficienza epatica: diminuire il dosaggio o somministrare con minor frequenza - Insufficienza cardiaca: in questi pazienti, l esperienza clinica indica che l uso della fluoxetina è sicuro (nei pazienti con angina acuta o IM l uso di SSRI riduce gli eventi cardiaci e migliora la sopravvivenza). - Gravidanza: categoria di rischio C alcuni studi sugli animali hanno mostrato effetti avversi; nessuno studio controllato sugli esseri umani; l utilizzo della fluoxetina non è generalmente raccomandato in gravidanza, specialmente durante il I trimestre anche se non è stato provato che possa essere dannoso per il feto; nella madre potrebbe verificarsi un maggior sanguinamento durante il parto e nel neonato potrebbero verificarsi irritabilità o sedazione transitorie. - Allattamento: una certa quantità di farmaco è stata riscontrata nel latte materno.

58 FLUVOXAMINA (1) INDICAZIONI TERAPEUTICHE Disturbo ossessivo-compulsivo, depressione, disturbo di panico, disturbo d ansia generalizzata, fobia sociale, disturbo posttraumatico da stress. FORMULAZIONI Compresse rivestite da 50 e 100 mg MECCANISMO D AZIONE Aumenta i livelli di 5-HT bloccando la sua pompa di ricaptazione (trasportatore della 5-HT) Desensibilizza i recettori della 5-HT, specialmente gli autorecettori di tipo 1A Ha anche proprietà antagoniste sui recettori sigma 1 FARMACOCINETICA (1) Ha un emivita di 9-28 h Si comporta come inibitore del citocromo CYP450 3A4, 1A2, 2C9 e 2C19, può dar luogo alle seguenti interazioni farmacologiche: - con gli ADT di cui può aumentare i LP - può causare una sindrome serotoninergica fatale in combinazione con gli I-MAO - potrebbe spiazzare i farmaci con elevato legame proteico (es. warfarin) - in rari casi può causare debolezza, iperreflessia e atassia se usato in combinazione col sumatriptan - attraverso l inibizione del citocromo 2D6 può ridurre la clearance della teofillina e della clozapina, aumentandone quindi i LP e richiedendo una riduzione del loro dosaggio QTc e pericolose aritmie cardiache.

59 FARMACOCINETICA (2) FLUVOXAMINA (2) - la fluvoxamina somministrata insieme a caffeina o teofillina può causare nervosismo, stimolazione eccessiva, o raramente convulsioni - il metabolismo della fluvoxamina può essere aumentato nei fumatori, per cui i LP potrebbero essere ridotti - attraverso l inibizione del 3A4 potrebbe ridurre la clearance della carbamazepina e di BDZ come alprazolam e triazolam, inoltre potrebbe aumentare le concentrazioni di certi inibitori della HMG CoA reduttasi che abbassano i livelli di colesterolo, specialmente simvastatina, atorvastatina e lovastatina, ma non pravastatina o fluvastatina, aumentando così il rischio di rabdomiolisi; infine potrebbe in teoria aumentare le concentrazioni di pimozide causando un prolungamento dell intervallo QTc e pericolose aritmie cardiache. EFFETTI COLLATERALI - La maggior parte degli effetti indesiderati si verifica a livello del SNC: sedazione, ma anche insonnia, agitazione, tremore, mal di testa, vertigini - disfunzioni sessuali: nel M eiaculazione ritardata, disfunzione erettile; sia nei M che nelle F calo del desiderio sessuale, anorgasmia (in questo casi si potrebbe associare bupropione, sildenafil, vardenafil o tadalafil) - disturbi gastrointestinali: diminuzione dell appetito, nausea, diarrea, stipsi, secchezza delle fauci - contusioni e raramente sanguinamento - effetti collaterali autonomici: sudorazione - raramente crisi epilettiche, aumento ponderale e iponatriemia

60 FLUVOXAMINA (3) SOVRADOSAGGIO Sono stati riportati rari casi di decesso da sovradosaggio, sia assunta in monoterapia che in combinazione con altri farmaci. Può determinare sedazione, vertigini, vomito, diarrea, ritmo cardiaco irregolare, convulsioni, coma, difficoltà respiratorie. USO IN POPOLAZIONI SPECIALI DI PAZIENTI - Insufficienza renale: nessun aggiustamento del dosaggio - Insufficienza epatica: diminuire il dosaggio o somministrare con minor frequenza, magari della metà; titolare più lentamente - Insufficienza cardiaca: in questi pazienti, l esperienza clinica indica che l uso della fluvoxamina è sicuro (nei pazienti con angina acuta o IM ) Gravidanza: categoria di rischio C alcuni studi sugli animali hanno mostrato effetti avversi; nessuno studio controllato sugli esseri umani; l utilizzo della fluvoxamina non è generalmente raccomandato in gravidanza, specialmente durante il I trimestre anche se non è stato provato che possa essere dannoso per il feto; nella madre potrebbe verificarsi un maggior sanguinamento durante il parto e nel neonato potrebbero verificarsi irritabilità transitoria o sedazione. - Allattamento: una certa quantità di farmaco è stata riscontrata nel latte materno e possono essere presenti tracce del farmaco nei neonati allattati al seno da madri che assumono fluvoxamina.

61 PAROXETINA (1) INDICAZIONI TERAPEUTICHE Disturbo depressivo maggiore, disturbo ossessivo-compulsivo, disturbo di panico, disturbo d ansia sociale (fobia sociale), disturbo posttraumatico da stress, disturbo d ansia generalizzata, disturbo disforico premestruale. FORMULAZIONI Eutimil, Sereupin, Seroxat cpr da 20 mg e sospensione orale 2 mg/ml (paroxetina cloridrato emildrato), Daparox cpr 20 mg (paroxetina mesilato) MECCANISMO D AZIONE Aumenta i livelli di 5-HT bloccando la sua pompa di ricaptazione (trasportatore della 5-HT) Desensibilizza i recettori della 5-HT, specialmente gli autorecettori di tipo 1A; possiede anche blande azioni anticolinergiche e può avere moderate azioni bloccanti la ricaptazione della NA. FARMACOCINETICA Ha una emivita di circa 24 h Si comporta come inibitore del citocromo CYP450 2D6, presenta metaboliti inattivi: la paroxetina inibisce il suo stesso metabolismo e per questo motivo le sue concentrazioni plasmatiche possono raddoppiare quando i dosaggi orali aumentano del 50%; le concentrazioni plasmatiche possono aumentare di 2-7 volte quando i dosaggi orali vengono raddoppiati. Può dar luogo alle seguenti interazioni farmacologiche: - con gli ADT di cui può aumentare i LP - può causare una sindrome serotoninergica fatale in combinazione con gli I-MAO - potrebbe spiazzare i farmaci con elevato legame proteico (es. warfarin) - in rari casi può causare debolezza, iperreflessia e perdita della coordinazione se usato in combinazione col sumatriptan - attraverso l inibizione del citocromo 2D6 può: ridurre la clearance della teofillina, aumentandone quindi i LP e richiedendo una riduzione del suo dosaggio; interferire con le reazioni analgesiche della codeina e aumentare i LP di alcuni beta-bloccanti; aumentare le concentrazioni di Tioridazina e causare pericolose aritmie cardiache.

62 IL TRATTAMENTO: incrementi e sospensione PAROXETINA (2) - A differenza di altri SSRI e antidepressivi con i quali gli incrementi del dosaggio possono essere il doppio e il triplo del dosaggio iniziale, gli incrementi del dosaggio della paroxetina sono del 50% (ad es. 20, 30, 40 mg) - Per i pazienti con problemi gravi nel sospendere la paroxetina, può essere necessario ridurre il dosaggio gradualmente nel corso di molti mesi: ad es. riducendola dell 1% ogni tre giorni. A volte, in questi pazienti, può essere utile l aggiunta di un SSRI a lunga emivita (soprattutto la fluoxetina) prima di ridurre gradualmente la paroxetina: ridurre gradualmente prima il dosaggio della paroxetina mentre viene mantenuto quello della fluoxetina e, successivamente, ridurre gradualmente quest ultima. - Il dosaggio va ridotto gradualmente per evitare gli effetti da astinenza (capogiri, nausea, crampi addominali, sudorazione, parestesie, disestesie): molti pazienti tollerano una riduzione del dosaggio del 50% per 3 giorni, quindi un altra riduzione del 50% per altri 3 giorni, infine la sospensione; se durante la sospensione compaiono i sintomi d astinenza, aumentare il dosaggio per interrompere tali sintomi e quindi ripartire con la sospensione molto più lentamente. - Gli effetti da astinenza da paroxetina possono essere in parte correlati al fatto che il farmaco inibisce il suo stesso metabolismo e in parte correlati al riadattamento dei recettori colinergici dopo il blocco prolungato EFFETTI COLLATERALI - disfunzione sessuale: nel M eiaculazione ritardata, disfunzione erettile; sia nei M che nelle F calo del desiderio sessuale, anorgasmia (in questo casi si potrebbe associare bupropione, sildenafil, vardenafil o tadalafil) - disturbi gastrointestinali: diminuzione dell appetito, nausea, diarrea, stipsi, secchezza delle fauci - La maggior parte degli effetti indesiderati si verifica a livello del SNC: sedazione (generalmente transitoria), ma anche insonnia, agitazione, tremore, cefalea, vertigini. - contusioni e raramente sanguinamento - effetti collaterali vegetativi: sudorazione - raramente iponatriemia ( che si verifica soprattutto nei pazienti anziani ed è reversibile con la sospensione del farmaco) e crisi epilettiche - le deboli proprietà antimuscariniche della paroxetina possono causare stipsi, secchezza delle fauci, sedazione.

63 PAROXETINA (3) SOVRADOSAGGIO In monoterapia è raramente letale. Può determinare vomito, sedazione, disturbi della frequenza cardiaca, midriasi, secchezza delle fauci. USO IN POPOLAZIONI SPECIALI DI PAZIENTI - Insufficienza renale: dosaggio inferiore (iniziare con 10 mg/die, fino a un max di 40 mg/die) - Insufficienza epatica: diminuire il dosaggio - Insufficienza cardiaca: in questi pazienti, l esperienza clinica indica che l uso della paroxetina è sicuro (nei pazienti con angina acuta o IM ) - Gravidanza: categoria di rischio C alcuni studi sugli animali hanno mostrato effetti avversi; nessuno studio controllato sugli esseri umani; l utilizzo della paroxetina non è generalmente raccomandato in gravidanza, specialmente durante il I trimestre anche se non è stato provato che possa essere dannoso per il feto; l uso nell ultimo periodo di gravidanza può essere associato a un rischio maggiore di complicazioni neonatali, incluso distress respiratorio; nella madre potrebbe verificarsi un maggior sanguinamento durante il parto e nel neonato potrebbero verificarsi irritabilità transitoria o sedazione. - Allattamento: una certa quantità di farmaco è stata riscontrata nel latte materno e possono essere presenti tracce del farmaco nei neonati allattati al seno da madri che assumono paroxetina.

64 CITALOPRAM ed ESCITALOPRAM(1) INDICAZIONI TERAPEUTICHE Depressione maggiore, disturbo ossessivo-compulsivo, disturbo di panico, disturbo d ansia sociale (fobia sociale), disturbo posttraumatico da stress, disturbo d ansia generalizzata, disturbo disforico premestruale. FORMULAZIONI Citalopram (Formulazione racemica): Elopram, Seropram cpr da 20 mg, gocce orali (soluzione 40 mg/ml) e fiale 40 mg (solo per uso H) Escitalopram (Isomero Levogiro o S-Citalopram, potente più del doppio rispetto al citalopram racemico): Cipralex, Entact cpr da 10 e da 20 mg 10 mg di Escitalopram possono essere comparabili in efficacia a 40 mg di Citalopram, ma sono associati a minori effetti collaterali: provare, quindi, a somministrare 10 mg prima di passare a 20 mg/die. MECCANISMO D AZIONE Aumenta i livelli di 5-HT bloccando la sua pompa di ricaptazione (trasportatore della 5-HT) Desensibilizza i recettori della 5-HT, specialmente gli autorecettori di tipo 1A; il citalopram possiede anche lievi effetti antagonisti sui recettori H1 L enantiomero R inattivo del citalopram potrebbe interferire con le azioni terapeutiche dell enantiomero S attivo a livello delle pompe di ricaptazione della 5HT FARMACOCINETICA L emivita del citalopram è di h; l emivita terminale media dell escitalopram è di h Le concentrazioni plasmatiche raggiungono lo steady-state entro una settimana Mentre l escitalopram non ha alcuna azione significativa sugli enzimi del complesso CYP450, Il citalopram si comporta come debole inibitore del citocromo CYP450 2D6. Può dar luogo alle seguenti interazioni farmacologiche: - con il tramadolo aumenta il rischio di crisi epilettiche - con gli ADT di cui può aumentare i LP - può causare una sindrome serotoninergica fatale in combinazione con gli I-MAO, quindi non somministrare per almeno due settimane dopo l interruzione del citalopram - potrebbe spiazzare i farmaci con elevato legame proteico (es. warfarin) - in rari casi può causare ipostenia, iperreflessia e atassia se usato in combinazione col sumatriptan o altri triptani - attraverso l inibizione del citocromo 2D6 può aumentare le concentrazioni di Tioridazina e causare pericolose aritmie cardiache.

65 CITALOPRAM ed ESCITALOPRAM(2) EFFETTI COLLATERALI - disfunzione sessuale: nel M eiaculazione ritardata, disfunzione erettile; sia nei M che nelle F calo del desiderio sessuale, anorgasmia (in questo casi si potrebbe associare bupropione, sildenafil, vardenafil o tadalafil) - disturbi gastrointestinali: diminuzione dell appetito, nausea, diarrea, stipsi, secchezza delle fauci - la maggior parte degli effetti indesiderati si verifica a livello del SNC: sedazione (generalmente transitoria), ma anche insonnia, agitazione, tremore, cefalea, vertigini. - insolito è l aumento di peso (riportato, ma non previsto) -petecchie e raramente sanguinamento - effetti collaterali vegetativi: sudorazione - raramente iponatriemia ( che si verifica soprattutto nei pazienti anziani ed è reversibile con la sospensione del farmaco) e crisi epilettiche - le deboli proprietà antistaminiche del citalopram possono contribuire alla sedazione e all affaticamento in alcuni pazienti. - sindrome da secrezione inappropriata di ormone antidiuretico (ADH), con il citalopram. VANTAGGI POTENZIALI Può essere più tollerabile di alcuni altri AD; può causare una minore disfunzione sessuale rispetto ad alcuni altri SSRI: può essere particolarmente ben tollerato dagli anziani, se però questi non rispondono a tale farmaco potrebbe esserci una insufficienza cognitiva o malattia di Alzheimer ; il citalopram può essere tollerato meno bene dell escitalopram; la documentazione di efficacia nei disturbi d ansia è meno ampia rispetto all escitalopram e ad altri SSRI; Pazienti che assumono farmaci in concomitanza possono avere poche interazioni se assumono l escitalopram e potrebbero giovarsi di un azione terapeutica più rapida

66 CITALOPRAM ed ESCITALOPRAM (3) SOVRADOSAGGIO Sono stati riportati rari casi di decesso da sovradosaggio di citalopram e di escitalopram, sia se assunti da soli che in combinazione con altri farmaci; Può determinare vomito, sedazione, disturbi del ritmo cardiaco, vertigini, sudorazione, nausea, tremore; raramente amnesia, confusione, coma, crisi epilettiche. USO IN POPOLAZIONI SPECIALI DI PAZIENTI - Insufficienza renale: nessuna regolazione del dosaggio per insufficienza da media a moderata; utilizzare con cautela nei pazienti con insufficienza severa. - Insufficienza epatica: per il citalopram, il dosaggio raccomandato è di 20 mg/die; può essere aumentato a 40 mg/die nei pazienti che non rispondono; per l escitalopram il dosaggio raccomandato è di 10 mg/die. - Insufficienza cardiaca: in questi pazienti, l esperienza clinica indica che l uso del citalopram è sicuro (nei pazienti con angina severa o IM ) - Pazienti anziani: per l escitalopram, il dosaggio raccomandato è di 10 mg/die; per il citalopram, 20 mg/die; 40 mg/die in caso di assenza di risposta; in alcuni pazienti potrebbe essere necessario il dosaggio più basso del range abituale ai fini della massima tollerabilità; è di solito un SSRI particolarmente ben tollerato dagli anziani. La depressione che compare in menopausa può rispondere meglio ad un trattamento combinato di escitalopram ed estrogeni rispetto al solo escitalopram. - Gravidanza: categoria di rischio C alcuni studi sugli animali hanno mostrato effetti avversi; nessuno studio controllato sugli esseri umani; l utilizzo del citalopram non è generalmente raccomandato in gravidanza, specialmente durante il I trimestre anche se non è stato provato che possa essere dannoso per il feto; l uso nell ultimo periodo di gravidanza può essere associato a un rischio maggiore di complicazioni neonatali, incluso distress respiratorio; nella madre potrebbe verificarsi un maggior sanguinamento durante il parto e nel neonato potrebbero verificarsi irritabilità transitoria o sedazione. - Allattamento: una certa quantità di farmaco è stata riscontrata nel latte materno e possono essere presenti tracce del farmaco nei neonati allattati al seno da madri che assumono citalopram ed escitalopram.

67 SERTRALINA (1) INDICAZIONI TERAPEUTICHE Disturbo depressivo maggiore, disturbo ossessivo-compulsivo, disturbo di panico, disturbo d ansia generalizzata, fobia sociale, disturbo posttraumatico da stress. FORMULAZIONI Compresse rivestite e capsule da 50 e 100 mg; soluzione orale 20 mg/60 ml MECCANISMO D AZIONE Aumenta i livelli di 5-HT bloccando la sua pompa di ricaptazione (trasportatore della 5-HT) Desensibilizza i recettori della 5-HT, specialmente gli autorecettori di tipo 1A Possiede anche una certa capacità di bloccare la pompa di ricaptazione della DA cosa che potrebbe incrementare la neurotrasmissione DAergica e contribuire alla sua azione terapeutica Ha una moderata azione antagonista a livello dei recettori sigma1, contribuendo all azione ansiolitica della sertralina. FARMACOCINETICA (1) Ha una emivita di h; il metabolita ha una emivita di h Si comporta come inibitore del citocromo CYP450 2D6 e 3A4(debolmente a bassi dosaggi); può dar luogo alle seguenti interazioni farmacologiche: - con il Tramadolo, per l aumento del rischio di crisi epilettiche - con gli ADT di cui può aumentare i LP - può causare una sindrome serotoninergica fatale in combinazione con gli I-MAO - potrebbe spiazzare i farmaci con elevato legame proteico (es. warfarin) - in rari casi può causare ipostenia, iperreflessia e incoordinazione se usato in combinazione col sumatriptan o altri triptani

68 FARMACOCINETICA (2) SERTRALINA (2) - attraverso l inibizione del citocromo 2D6 può interferire con le azioni analgesiche della codeina e innalzare i LP di alcuni beta-bloccanti, aumentare le concentrazioni di Tioridazina e causare pericolose aritmie cardiache. - attraverso l inibizione del 3A4 potrebbe aumentare i livelli di Alprazolam, Buspirone e Triazolam; inoltre potrebbe aumentare le concentrazioni di certi inibitori della HMG CoA reduttasi che abbassano i livelli di colesterolo, specialmente simvastatina, atorvastatina e lovastatina, ma non pravastatina o fluvastatina, aumentando così il rischio di rabdomiolisi; infine potrebbe in teoria aumentare le concentrazioni di pimozide causando un prolungamento dell intervallo QTc e pericolose aritmie cardiache. EFFETTI COLLATERALI - la maggior parte degli effetti indesiderati si verifica a livello del SNC: sedazione, ma anche insonnia, agitazione, tremore, mal di testa, vertigini - disfunzioni sessuali: nel M eiaculazione ritardata, disfunzione erettile; sia nei M che nelle F calo del desiderio sessuale, anorgasmia (in questo casi si potrebbe associare bupropione, sildenafil, vardenafil o tadalafil) - disturbi gastrointestinali: diminuzione dell appetito, nausea, diarrea (la sertralina è l SSRI che possiede maggiori effetti gastrointestinali), stipsi, secchezza delle fauci - petecchie e raramente emorragie - effetti collaterali autonomici: sudorazione - raramente crisi epilettiche, aumento ponderale (alcuni pazienti possono addirittura subire un calo ponderale), iponatriemia (principalmente negli anziani e reversibile con la sospensione del farmaco), ipotensione - le possibili proprietà della sertralina di bloccare la ricaptazione della DA possono contribuire in alcuni pazienti a determinare agitazione, ansia e un indesiderabile attivazione, soprattutto all inizio del trattamento.

69 SERTRALINA (3) SOVRADOSAGGIO In monoterapia è raramente letale; di solito comporta sedazione, vomito, disturbi del ritmo cardiaco, midriasi, agitazione. Sono stati riportati casi di morte a seguito di sovradosaggio di sertralina in combinazione con altri farmaci o alcool (è controindicato l uso di sertralina in soluzione orale concentrata insieme al Disulfiram poiché tale soluzione contiene alcool). USO IN POPOLAZIONI SPECIALI DI PAZIENTI - Insufficienza renale: nessun aggiustamento del dosaggio, la sertralina non viene rimossa con l emodialisi; - Insufficienza epatica: diminuire il dosaggio o somministrare con minor frequenza, magari della metà; titolare più lentamente - Insufficienza cardiaca: in questi pazienti, l esperienza clinica indica che l uso della sertralina è sicuro (nei pazienti con angina acuta o IM ) - Gravidanza: categoria di rischio C alcuni studi sugli animali hanno mostrato effetti avversi; nessuno studio controllato sugli esseri umani; l utilizzo della sertralina non è generalmente raccomandato in gravidanza, specialmente durante il I trimestre anche se non è stato provato che possa essere dannoso per il feto; nella madre potrebbe verificarsi un maggior sanguinamento durante il parto e nel neonato potrebbero verificarsi irritabilità transitoria o sedazione (effetto tossico diretto o sindrome da sospensione del farmaco). - Allattamento: una certa quantità di farmaco è stata riscontrata nel latte materno e possono essere presenti tracce del farmaco nei neonati allattati al seno da madri che assumono sertralina. VANTAGGI DELL USO: La sertralina ha dimostrato efficacia nel trattamento della Depressione Post-partum, Depressione Atipica (ipersonnia, appetito aumentato), pazienti con affaticamento e scarsa energia, pazienti che desiderano evitare l iperprolattinemia, pazienti che sono sensibili alle proprietà di altri SSRI di innalzare i livelli di PRL (la sertralina è uno degli SSRI che generalmente non innalza i livelli di PRL) Alcune evidenze suggeriscono che per le pazienti sofferenti di DDPM, il trattamento con sertralina durante la sola fase luteinica può essere più efficace rispetto a un trattamento continuo SVANTAGGI DELL USO: Trattamento iniziale in pazienti ansiosi con una certa insonnia, pazienti SCARICATO con sindrome DA del colon irritabile in concomitanza

70 Inibitori del reuptake di Serotonina e Noradrenalina (SNRI) La Venlafaxina inibisce il reuptake di 5-HT e NA a dosaggi 150 mg (dosaggio medio 100 mg), a dosaggi inferiori è un SSRI. I principali effetti indesiderati sono costituiti da: SNRI nausea, vomito, cefalea, insonnia, rialzo della pressione arteriosa La Duloxetina dimostra una maggiore affinità e una bilanciata inibizione della ricaptazione di 5-HT e NA rispetto a Venlafaxina E efficace al dosaggio di 60 mg (dose iniziale e terapeutica) su entrambi i sistemi neurotrasmettitoriali Rispetto ai TCA efficacia paragonabile, ma bassa affinità per altri tipi recettoriali ( basso potenziale di effetti collaterali ) Rispetto agli SSRI non manifesta alcun effetto su peso e libido NRI SRI

71 Venlafaxina (SNRI) E un composto diciclico, differente strutturalmente tanto dagli ADT quanto dagli SSRI. Studi di neurofisiologia nell animale sembrano dimostrare (De Montigny,1996) che la somministrazione di Venlafaxina induce dei vistosi cambiamenti nella trasmissione sinaptica delle amine biogene (5HT e NA) in alcune aree del SNC: sopratutto nel rafe dorsale e nel lobo limbico

72 Venlafaxina: meccanismo d azione Inibizione del reuptake di 5HT e NA 5-HT 5-HT 5-HT 5-HT 5-HT 5-HT Siti recettoriali Neurone Serotoninergico Presinaptico Inattivazione MAO 5-HT 5-HT Inibizione reuptake 5-HT 5-HT 5-HT 5-HT 5-HT 5-HT 5-HT M H 1 a 1 Neurone postsinaptico Venlafaxina M=muscarinico H 1 =Istaminergico a 1 =a 1 adrenergico Neurone Noradrenergico Presinaptico a 1 MAO Inibizione reuptake H 1 Inattivazione NA NA NA NA M Siti recettoriali Neurone postsinaptico NA NA NA NA NA NA NA NA NA La venlafaxina. a differenza dei convenzionali antidepressivi di prima e seconda generazione, inibisce selettivamente il reuptake di serotonina e noradrenalina, mentre sembra non interagire con i recettori a- adrenergici, colinergici e istaminergici.

73 Farmacocinetica Somministrazione: os mg/die Assorbimento: gastrointestinale (buono) Emivita plasmatica: 7-11h (bastano due somministrazioni/die) Legame FP non molto alto (27-30%) a differenza di tutti gli antidepressivi (90%), con notevole biodisponibilità Cinetica: lineare (con proporzionale aumento dei livelli plasmatici in relazione alla dose) Metabolismo epatico, con produzione di metaboliti attivi (ossidesmetilvenlafaxina.); la V ha una bassa affinità per gli isozimi 2D6 e A3/14 epatici e non determina inibizione degli enzimi epatici. Escrezione: renale

74 Indicazioni Trattamento della depressione resistente (che costituisce fino al 50-75%) Depressione dell anziano con recupero anche della patologia non depressiva (es. ansiosa) e con minori effetti collaterali. Pazienti depressi ospedalizzati e ambulatoriali (efficacia più precoce e maggiore) Trattamento antidepressivo a lungo termine nei pz non responders (specie a dosaggi elevati) Melancolia

75 DULOXETINA (1) INDICAZIONI TERAPEUTICHE Disturbo depressivo maggiore, disturbo d ansia generalizzata e altri disturbi d ansia, dolore neuropatico/dolore cronico, fibromialgia, incontinenza urinaria da stress. FORMULAZIONI SNRI Capsule da 30 e 60 mg MECCANISMO D AZIONE Aumenta i livelli di 5-HT e NA, bloccando la pompa di ricaptazione della 5-HT (trasportatore della 5-HT) e della NA: blocca la ricaptazione della 5-HT con una potenza solo di poco superiore rispetto a quella con cui blocca la ricaptazione della NA Desensibilizza i recettori della 5-HT, specialmente gli autorecettori di tipo 1A e quelli NAergici del tipo beta. Siccome la DA viene inattivata dalla ricaptazione della NA nella corteccia frontale che è in gran parte sprovvista di trasportatori della DA, la duloxetina può aumentare la neurotrasmissione della DA in questa parte dell encefalo. Possiede anche una certa capacità di bloccare debolmente la pompa di ricaptazione della DA cosa che potrebbe incrementare la neurotrasmissione Daergica. FARMACOCINETICA (1) Ha una emivita di circa 12 h E metabolizzato principalmente dai citocromi CYP450 2D6 e 1A2 ed è allo stesso tempo inibitore di tali isoenzimi; Può dar luogo alle seguenti interazioni farmacologiche: - con gli ADT di cui può aumentare i LP - può causare una sindrome serotoninergica fatale in combinazione con gli I-MAO

76 DULOXETINA (2) FARMACOCINETICA (2) - gli inibitori del citocromo CYP 450 1A2 come la fluvoxamina, possono aumentare i LP di duloxetina e richiederne una riduzione del dosaggio; - il fumo di sigaretta induce il citocromo CYP 1A2 e può ridurre i LP di duloxetina ma non sono tuttavia necessarie riduzioni del dosaggio in pazienti fumatori - gli inibitori del citocromo 2D6 come paroxetina, fluoxetina e chinidina, possono aumentare i LP di duloxetina e richiederne una riduzione del dosaggio - tramite l inibizione del CYP 2D6, la duloxetina può in teoria ridurre la clearance di Teofillina e Clozapina; in ogni caso studi sulla cosomministrazione di duloxetina e teofillina non dimostrano effetti significativi della duloxetina sulla farmacocinetica della teofillina - tramite l inibizione del CYP 2D6, la duloxetina può in teoria interferire con le azioni analgesiche della codeina e aumentare i LP di alcuni beta-bloccanti - tramite l inibizione del 2D6, la duloxetina può in teoria aumentare le concentrazioni di Tioridazina e causare pericolose aritmie cardiache. EFFETTI COLLATERALI - insonnia, sonnolenza e sedazione (non abituale) diminuzione dell appetito ( per l azione della NA sul rilascio di Ach), nausea, diarrea - disfunzione sessuale: diminuzione della libido, anomalie dell eiaculazione e dell orgasmo - effetti collaterali autonomici: sudorazione - aumento della Pressione Arteriosa ( per l azione della NA sul rilascio di Ach): potrebbe causare una minore ipotensione rispetto alla Venlafaxina RP - raramente crisi epilettiche, insolito aumento ponderale, - in alcuni pazienti il farmaco può anche avere effetti attivanti. NOTE SUL DOSAGGIO: - Gli studi non hanno dimostrato un aumento dell efficacia a dosaggi > 60 mg/die - alcuni pazienti possono richiedere un dosaggio di 120 mg/die, ma l esperienza clinica relativa ad alti dosaggi è abbastanza limitata - il dosaggio per il dolore neuropatico e la fibromialgia può essere simile a quello per la depressione, ma diverso dal dosaggio per il trattamento dell incontinenza urinaria da stress.

77 DULOXETINA (3) SOVRADOSAGGIO Non sono stati riscontrati casi di decesso USO IN POPOLAZIONI SPECIALI DI PAZIENTI - Insufficienza renale: nessun aggiustamento del dosaggio di insufficienza moderata; non raccomandata nei pazienti con insufficienza renale all ultimo stadio. - Insufficienza epatica: controindicato - Insufficienza cardiaca: va usato con cautela - Non usare in caso di Glaucoma ad angolo chiuso non controllato, in caso il paziente faccia uso di alcool considerevole - Gravidanza: categoria di rischio C alcuni studi sugli animali hanno mostrato effetti avversi; nessuno studio controllato sugli esseri umani; l utilizzo della duloxetina non è generalmente raccomandato in gravidanza, specialmente durante il I trimestre anche se non è stato provato che possa essere dannoso per il feto; nel neonato potrebbero verificarsi complicazioni tali da richiedere l ospedalizzazione (effetto tossico diretto o sindrome da sospensione del farmaco). - Allattamento: non si sa se la duloxetina sia secreta nel latte materno umano oppure no, ma si ritiene che tutti i farmaci psicotropi lo siano. VANTAGGI DELL USO: Pazienti con sintomi fisici della depressione e pazienti con depressione ad insorgenza tardiva Pazienti depressi con sintomi somatici, affaticamento e dolore SVANTAGGI DELL USO: Pazienti con disturbi urologici e patologie prostatiche Pazienti sensibili alla nausea

78 Edronax cpr 4 mg Reboxetina (NaRI) Farmacodinamica Inibitore selettivo e potente della ricaptazione della noradrenalina, debole l effetto sulla ricaptazione della serotonina Farmacocinetica Somministazione per os, picco di CP 2h; emivita 13h circa; steady-state 5 giorni circa; Posologia 4mg/due volte/die

79 Effetti collaterali della Reboxetina Nausea (in misura minore rispetto a ADT:15%) e anoressia. Sonnolenza e sedazione (effetti a breve termine), cefalea (15%). Astenia. Lievi effetti anticolinergici. Scarsa ipertensione arteriosa. Distrubi sessuali (gli effetti noradrenergici sono comunque minori). Nessuna anormalità di laboratorio. Tasso di sospensione buono (numero minore di drop-out rispetto agli ADT soprattutto a lungo termine). Overdose senza gravi conseguenze (non c è rischio suicidario) Non dà importanti interazione con altri farmaci

80 Serotonin Antagonist and Reuptake Inhibitors NRI H1 SRI SRI Nefazodone Trazodone 5HT2 5HT2

81 AD ad attività 5-HTergica mista: Trazodone Trittico cpr ; gtt 1=1mg; fl im 50mg: mg/die. Caratterizzazione in senso ansiolitico-sedativo (molto a1 adrenolitico) e ipnoinducente. Inibisce specificamente il reuptake della 5HT. Modesta attività antidepressiva. Ben assorbito a livello GI raggiunge il picco pl. in 1-2hh ed ha un emivita T ½ di 6-11 hh. Effetti indesiderati rari quelli classici da ADT, frequenti sono l ipotensione ortostatica (molto marcata), sedazione eccessiva, irritazione gastrica; raramente cardiotossicità, priapismo, irritabilità, insonnia, cefalea.

82 Inibitori selettivi del reuptake della DA: Amineptina Maneon, Survector 100 mg - notevole attività di inibizione sul reuptake della DA, effetto psicostimolante ( disinibente ) significativo: è l'unico ADT non con azione antidepressiva, ma psico-stimolante di tipo amfetamino-simile che compare dopo pochi gg (2-3 gg dall'inizio del trattamento); - L amineptina può essere usata in associazione ad un ADT nelle fasi iniziali del trattamento in un paziente depresso con marcato rallentamento psicomotorio (depressione inibita ). Nel caso dell amineptina però esiste un evidenza, seppure non cospicua, di un rischio di abuso nel trattamento a lungo termine nonchè di tolleranza. Segnalazioni iniziali di questo rischio di tolleranza esistono anche per alcuni SSRI, in particolare per la paroxetina.

83 AD ad attività Naergica: Mianserina Lantanon cpr mg: /die. - AD tetraciclico dotato di una marcata azione adrenolitica (Recettori a 2 presinaptici autoinibitori, il cui blocco determina un aumento del release di NA), antiistaminica (azione ansiolitica). - Emivita breve (13hh). - Utile sopratutto nel trattamento delle depressioni ansiose (è dotato di una discreta attività antidepressiva, anche se meno efficace degli ADT, e notevole attività ansiolitica)

84 Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressant (NaSSA) 2 H1 5HT3 NaSSA 5HT 2A 5HT 2C