Malattie del muscolo scheletrico da primitiva compromissione strutturale e/o funzionale. Spesso causa di grave disabilità

Transcript

1 MIOPATIE

2 Malattie del muscolo scheletrico da primitiva compromissione strutturale e/o funzionale. Spesso causa di grave disabilità Ereditarie: - Distrofie muscolari - Miopatie congenite - Miopatie mitocondriali - Miopatie metaboliche Acquisite: - Miopatie infiammatorie

3 Valutazione clinica Anamnesi Sintomi negativi: debolezza (prossimale o distale, progressiva o non progressiva, esordio acuto, subacuto o cronico), affaticabilità Sintomi positivi: mialgie, contratture, crampi, rigidità Età di esordio Anamnesi familiare Esame Neurologico Distribuzione del deficit di forza (prossimale, scapolo peroneale, distale, oculare e/o faringeo, del collo) Presenza di atrofia Indagini strumentali e di laboratorio EMG, TC muscolare, dosaggio CK, ECG ed ecocardiogramma, biopsia muscolare, analisi genetico-molecolare

4 Manovra di Gowers

5 BIOPSIA MUSCOLARE Istologia

6 BIOPSIA MUSCOLARE Istologia Segni di denervazione Fibre angolate sparse o a piccoli gruppi, fibre target, raggruppamento, piccoli ammassi di nuclei picnotici

7 BIOPSIA MUSCOLARE Istologia Segni miopatici Centralizzazioni nucleari, ipotrofia ed ipertrofia con fessurazione cellulare (splitting), necrosi con invasione macrofagica, rigenerazione (fibre iperbasofile), aumento del connettivo endomisiale Segni infiammatori

8 Distrofie muscolari Miopatie genetiche, ad andamento progressivo, in genere causate da un alterazione di proteine strutturali di membrana. Sintomatologia: essenzialmente Debolezza Muscolare

9 Distrofie muscolari dei cingoli

10 DISTROFIE MUSCOLARI DEI CINGOLI LGMD autosomico-dominanti 1A Miotilina 5q31 1B Lamina A/C 1q21 1C Caveolina-3 3p25

11 LGMD autosomico-recessive 2A Calpaina-3 15q15 2B Disferlina 2p13.1 2C gamma sarcoglicano 13q12 2D alfa sarcoglicano 17q21 2E beta sarcoglicano 4q12 2F delta sarcoglicano 5q33 2G Teletonina 17q H TRIM32 9q I FKRP 19q13.3 2J Titina 2q31 LGMD X-legate 2K POMT1 9q34 Distrofinopatie Distrofia Emery-Dreifuss (emerina X q28)

12 Altre distrofie Distrofia facio-scapolo-omerale (FSHD) 4q35 Distrofia Miotonica 1 (DM1) DMPK 19q13 Distrofia Miotonica 2 (DM2) ZNF9 3q21 Distrofia oculofaringea (OPMD) PABP2 14q11

13 DISTROFINOPATIE X-legate Locus Xp21 Distrofia di Duchenne (DMD) Distrofia di Becker (BMD) altre forme

14 Distrofia muscolare di Duchenne Esordio tra i 2-4 anni Precoce interessamento muscoli prossimali (manovra di Gowers) e flessori del collo Ipertrofia polpacci

15 Retrazione tendini di Achille Scoliosi Cardiomiopatia Dipendenza sedia a rotelle a 12 anni circa CK molto aumentata Terapia con deflazacort ritarda la dipendenza dalla sedia a rotelle Decesso entro II decade

16 Distrofinopatie (X-legate, locus Xp21) Distrofia muscolare di Becker Esordio tra i 5-15 anni Stesso pattern di distribuzione della debolezza, ma minore progressività Sopravvivenza almeno fino alla IV-V decade Cardiomiopatia (possibilità di trapianto) Altri fenotipi Sindromi mialgiche, crampiformi limitate al quadricipite

17

18

19 Diagnosi delle distrofinopatie Anamnesi Analisi molecolare Biopsia muscolare (immunoistochimica, western blot)

20

21

22 terapia Corticosteroidi Terapia genica Terapia cellulare (cellule staminali)

23 Distrofia Facio-Scapolo-Omerale Distrofia di Landouzy-Déjérine

24 FSHD

25 DISTROFIA FACIO-SCAPOLO-OMERALE (FSHD) Prevalenza 5: Autosomica Dominante, locus 4q35 Deficit muscoli faciali (orbicolari), del braccio e fissatori della scapola Deficit muscolatura loggia anteriore della gamba e prossimali arti inferiori Variabilità clinica anche intrafamiliare, forme asintomatiche

26 Asimmetria Agenesia mm (es g.pettorale) Bocca di tapiro Disartria per consonanti labiali Occhi aperti durante il sonno Debolezza mm addome inf. (segno di Beevor) Sedia a rotelle nel 20% dei casi

27 Biopsia: caratteri aspecifici, a volte lievi infiltrati infiammatori Diagnosi molecolare: taglia dei frammenti di restrizione che vengono generati in seguito ad una doppia digestione con gli enzimi Eco/BlnI. Frammenti inferiori a 38 Kb sono indice di malattia

28 Gene situato sul cromosoma 4 Diagnosi molecolare: le delezioni valutate in base alla taglia dei frammenti di restrizione che vengono generati in seguito ad una doppia digestione con gli enzimi Eco/BlnI. Frammenti inferiori a 38 Kb sono indice di malattia Gravità dei sintomi inversamente proporzionale alla lunghezza del frammento

29 DISTROFIA MIOTONICA Autosomica Dominante (19q13) DM1

30 DM1 Esordio nell adolescenza Deficit prevalentemente distali (dorsiflessione della caviglia, del polso) Deficit muscoli del collo, faringe e volto Fenomeno miotonico Coinvolgimento multistemico (cataratta, disturbi conduzione cardiaca, alopecia, ipomotilità intestinale, deficit cognitivo, ipocinesia intestinale, endocrinopatie

31

32 Forma congenita estremamente grave Nella forma congenita la trasmissione è materna

33 DM1 Biopsia: atrofia fibre tipo I, centralizzazioni nucleari Genetica Molecolare: presenza di repeat CTG nel gene DMPK (VN <17 repeats) Il prodotto del gene è una chinasi utile per il modellamento cellulare, per la regolazione della contrattilità dei filamenti di actina/miosina e per la modulazione dei canali ionici voltaggio-dipendenti

34 Distrofie muscolari dei cingoli (LIMB-GIRDLE MUSCULAR DYSTROPHY) (LGMD) Le più frequenti sono rappresentate dal defcit di CALPAINA (2A) e di DISFERLINA (2B) Non corrispondenza genotipo-fenotipo Classificazione non più basata su criteri clinici e anatomici

35 Distrofie dei cingoli Andamento lentamente progressivo Quadro clinico variabile: da simil-duchenne a forme lievi Frequente ipertrofia dei polpacci CK aumentata in modo variabile Interessamento simmetrico primario o predominante della muscolatura pelvica e scapolare Possibile cardiomiopatia

36

37 DISTROFIA OCULOFARINGEA Autosomica Dominante 14q11 Esordio IV-VI decade Ptosi progressiva con oftalmoparesi Disfagia Lieve deficit muscoli del collo e arti CK lievemente aumentato

38

39 Genetica: espansione tripletta GCG nel gene della proteina 2 legante poliadenilato (PABP2) Biopsia: vacuoli e filamenti

40 Distrofia tipo Emery-Dreyfuss X-legata o (più raramente) AD Precoci blocchi articolari di gomiti e caviglie Debolezza lentamente progressiva con presa omero-peroneale Cardiomiopatia con alterazioni della conduzione (nella forma X-legata le portarici possono presentare cardiopatia) Aumento moderato del CK Quadro aspecifico alla biopsia Forma X-legata (deficit emerina)

41 Deficit di emerina La forma AD (allelica con LGMD1B) è causata dal deficit della lamina A/C (che co-localizza con l emerina)

42

43 MIOPATIE MITOCONDRIALI (Deficit della catena respiratoria) Sindrome di Kearns-Sayre Esordio infantile Oftalmoplegia progressiva Ptosi palpebrale Retinite pigmentosa Sordità neurosensoriale Endocrinopatie Deficit di conduzione cardiaca Genetica: delezioni multiple del mtdna

44 Oftalmoplegia Esterna Progressiva (cpeo) Forme Autosomiche Dominanti (delezioni mtdna ma responsabile gene autosomico) Forme matrilineari (mutazioni puntiformi mtdna) Forme sporadiche (mutazioni puntiformi) Esordio nell infanzia o nella adolescenza con decorso lentamente progressivo Ptosi ed oftalmoparesi Alterazioni cardiache o endocrinopatie CK moderatamente aumentata

45 altre Encefalomiopatie mitocondriali cpeo con cardiomiopatia (AR, delezioni multiple mtdna) -Esordio infantile Encefalomiopatia mitocondriale gastrointestinale (AR) - Polineuropatia, oftalmoplegia, leucoencefalopatia, pseudo- ostruzioni intestinali - Decorso grave e progressivo - Deplezione mtdna altre forme: MERRF MELAS

46 Tricromica di Gomori: - fibre RRF COX: fibre negative

47 TEM: accumulo mitocondri con anomalie morfologiche