SCLEROSI LATERALE AMIOTROFICA

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1 UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI FERRARA Facoltà di Medicina e Chirurgia DIPARTIMENTO DI DISCIPLINE MEDICO-CHIRURGICHE DELLA COMUNICAZIONE E DEL COMPORTAMENTO Sezione di CLINICA NEUROLOGICA Direttore: Prof. Enrico Granieri SCLEROSI LATERALE AMIOTROFICA Dr.ssa Elisabetta Groppo,

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3 "Motor neuron disease" o Malattia del Motoneurone è un termine generico utilizzato per indicare patologie caratterizzate dalla distruzione di neuroni motori nel midollo spinale, tronco dell'encefalo o entrambe. Nel processo degenerativo il danno primario è localizzato inizialmente al perikaryon, per distinguerlo da quello localizzato nell'assone periferico, tipico delle neuropatie. Questa ampia categoria include malattie ad esordio infantile, giovanile, adulto e disordini ereditari, sporadici, e acquisiti.

4 Classificazione: malattie primitive ed ereditarie del motoneurone Malattie sporadiche del motoneurone a) SLA sporadica (forma tipica di Charcot) b) Atrofia muscolare progressiva c) Sclerosi laterale primaria d) Paralisi bulbare progressiva e) Sclerosi laterale amiotrofica del Pacifico occidentale Malattie ereditarie del motoneurone a) Sclerosi laterale amiotrofica familiare b) Paraplegia spastica familiare (m. di Strumpell Lorraine) c) Atrofia muscolare spinale ereditaria (tipi ) d) Paralisi bulbare progressiva (Fazio Londe) e) Neuronopatia spinobulbare X linked (s. di Kennedy)

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6 La SLA è una patologia degenerativa a carico del sistema di moto, che coinvolge sia la componente periferica che centrale (I e II motoneurone), in modo esclusivo Eziopatogenesi poco compresa, tanto che la SLA classica viene definita "primaria" o "idiopatica". Nel 5 10% è familiare. Dal punto di vista epidemiologico è utile distinguere tre forme di malattia: SLA sporadica classica SLA familiare SLA del Pacifico Occidentale Sebbene simili dal punto di vista clinico, queste forme differiscono per distribuzione epidemiologica, patologia e probabilmente patogenesi.

7 Malattie degenerative sistemiche, caratteri distintivi: SISTEMATICITÀ DELLE LESIONI DEGENERAZIONE PRIMARIA DEI SISTEMI EZIOLOGIA IGNOTA DECORSO CRONICO PROGRESSIVO Colpiti tutti i neuroni di uno stesso sistema, con identiche proprietà funzionali (e forse identiche caratteristiche chimico-metaboliche). Si ritiene che alla base delle malattie degenerative stia una specifica lesione biochimica (enzimatica?) che mette tutto il sistema in una condizione di labilità, di vulnerabilità, di predisposizione alla malattia (questa tendenza intrinseca alla malattia del sistema neuronico è stata chiamata PATOCLISI da Vogt nel 1927).

8 NEUROPATOLOGIA Perdita di neuroni delle corna anteriori, tronco encefalico e corteccia con risparmio dei nuclei dei nervi oculomotori Degenerazione del fascio cortico spinale

9 NEUROPATOLOGIA Legend: "Section of the cord of Catherine A. (Case 1), taken from the superior cervical region. In a, one can see the rare cells and cell debris in the anterior horns. In b, sclerosis of the lateral columns, determined by the atrophy of a large number of axons."

10 EPIDEMIOLOGIA Incidenza della malattia: tassi d incidenza che variano da 0.4 a 2.6 per ab. Nella provincia di Ferrara Incidenza = 1.63 per (CI = ) 1.76 per uomini 1.50 per le donne (M/F=1.17 1) Età media d esordio: (casi raccolti dai 30 agli 82 anni) 59.6 ± 11.9 aa., 58.2 M e 60.2 F; NS diff. Incidenza maggiore nella fascia d età aa. Durante tutto l arco dello studio l incremento d incidenza è risultato significativo maggiormente per le donne

11 Malattie sporadiche del motoneurone: etiopatogenesi 1) Ipotesi del danno ossidativo 2) Ipotesi eccitotossica 3) Ipotesi infiammatoria-autoimmunitaria 4) Ipotesi citoscheletrica 5) Ipotesi infettiva 6) Ipotesi tossicità esogena ed endogena 7) ipotesi mitocondriale Ancora non vi è chiarezza, e la malattia rimane idiopatica Studi anatomopatologici, biochimici, neurofisiologici etc hanno portato negli ultimi anni a formulare diverse teorie, alcune delle quali possono in parte integrarsi. SLA familiare: nel 20% dei casi sembra sostenuta da mutazione del gene per SOD1, ma la patogenesi del danno cellulare non è stata del tutto chiarita.

12 IPOTESI DEL DANNO OSSIDATIVO 2% delle forme sporadiche e 20% delle forme familiari hanno mutazione gene SOD1 (21q, studiato anche in s. Down Alzheimer precoce) l enzima (SOD = superossidodismutasi) è un potente detossificatore che elimina uno dei principali radicali liberi tossico per lipidi, proteine, DNA L enzima mutato catalizza danni alle proteine di membrana neuronale (H2O2 inattivato solo dalla catalasi) A causa dell enzima mutato si formano aggregati intracitoplasmatici inclusioni eosinofile o corpi di Bunina, inclusioni basofile, inclusioni ialine e conglomerate Morphological features of ALS in the form of intraneuralinclusions: 1) Bunina bodies: inclusions typical of ALS, which are demonstrated by anti cystatin antibodies; 2-4) Skein like inclusions, which are caused by accumulations of neurofilaments and are demonstrated by anti ubiquitin antibodies;

13 IPOTESI ECCITOTOSSICA Glutamato, aspartato e forse altri AA eccitatori sarebbero in grado di causare morte cellulare Lathirus Sativus (leguminosa): eccitotossina (oxalilamino alanina) causa in primati degenerazione della via cortico spinale Cycas rumphii: ingestioni di semi o fiori correlata al complesso Parkinson SLA Demenza nel Pacifico occidentale? Glutamato: Aumento plasmatico e liquorale in pz. con SLA Riduzione della clearance sinaptica mediata da trasportatori ad elevata affinità (EAAC1, GLT 1 e GLAST) L eccesso causerebbe eccessiva eccitabiltà: recettori non NMDA, cui i MN sono sensibili Nelle fasi precoci della malattia aumento dell eccitabilità della corteccia motoria mediata dalla trasmissione glutamatergica È stata scoperta una alterazione di m RNA per una proteina trasportatrice di glutamato

14 IPOTESI INFIAMMATORIA-AUTOIMMUNITARIA 10% dei casi (30% dei casi con iperproteinorachia): associazione con Hodgkin, non Hodgkin e paraproteinemia + anti GM1, ganglioside della membrana neuronale Ruolo delle cellule gliali: Rilascio di glutamato degli astrociti, neuroni captazione Ca mediata Microglia rilascia TNF Α, eccitossicità AMPA mediata Microglia rilascia MMPs, molecole pro infiammatorie a livello extracellulare Recentemente ipotesi che la microglia stimoli rilascio di glutamato L'ipotesi autoimmune/infiammatoria suggerisce la presenza di un processo infiammatorio, con produzione di anticorpi verso un tipo di canali per il calcio nella SLA sporadica. I dati a favore di tali ipotesi sono tuttavia poco convincenti. Vi sono segnalazioni di aumentati livelli di PGE2 (prostaglandina pro-infiammatoria) nel liquor di sgg con SLA, e si rileva anche un aumento dell m-rna per COX-2 a livello midollare

15 IPOTESI CITOSCHELETRICA Alterazione dei neurofilamenti (responsabili del trasporto assonale lento) nel corpo cellulare e nella parte prossimale dell'assone con accumulo degli stessi, verosimilmente relato alla alterazione della SOD1, fino alla degenerazione neuronale Spiegazione della vulnerabiltà selettiva: neuroni del fascio cortico spinale hanno assoni di maggior calibro e maggiormente ricchi in neurofilamenti Se ci fosse il tempo forse sarebbero coinvolti altri sistemi? (Uno studio condotto su 40 pazienti mediante MIGB-SPECT cardiaca e valutando la variabilità della frequenza cardiaca, ha riscontrato in circa il 40% dei pazienti un lieve o moderato coinvolgimento del sistema autonomo cardiaco, in particolare una denervazione post-gangliare del simpatico adrenergico, espressa soprattutto da una ridotta captazione di radioisotopo nel cuore ) IPOTESI INFETTIVA Riproposta di recente l ipotesi da enterovirus (non confermata)

16 IPOTESI TOSSICITA' ESOGENA ED ENDOGENA Numerosi studi hanno dimostrato la tossicità del LCS di pz con MND per neuroni in coltura. Nelle cellule in coltura si osservano un aumento di neurofilamenti fosforilati, come in pz con SLA e in topi mutanti SOD1 CANDIDATI COME FATTORI TOSSICI ENDOGENI Glutamato (molti Autori, ma non sempre confermato) 4-hidroxynonenal (HNE): un marker di perossidazione lipidica, 3 volte più rappresentato rispetto ai controlli. HNE capace di uccidere neuroni in vitro. 3-nitrotirosina: marker di aumentata formazione di radicale perossinitrico (ONOO-) Neurofilament light protein: è possibile che tale proteina citosolica abbia effetto tossico nello spazio extracellulare La proliferazione e l attivazione di astrociti e microglia, osservati in aree affette in pz MND, possono rilasciare una serie di fattori potenzialmente neurotossici (radicali liberi, glutamato, citochine, metalloproteasi )

17 IPOTESI TOSSICITA' ESOGENA ED ENDOGENA L origine tossica, è supportata da alcune evidenze: Esposizione a metalli pesanti, ad esempio il piombo (anche se non dà un interessamento selettivo al sistema di moto) Cicas circinalis: popolazione Chamorro in Guam Possiede componenti tossiche, con danno mitocondriale Neurolatirismo: in tempo di carestia i baccelli e la pianta di cicerchia (Lathyrus sativus) diventano principale fonte di cibo. Degenerazione motoneurone superiore e paraparesi spastica Causata da un costituente tossico (aminoacido β-n-oxalyl-l-α,βdiaminopropionico ), agonista recettori AMPA

18 IPOTESI MITOCONDRIALE Vi sono alcuni studi che suggeriscono la presenza di alterazioni mitocondriali nei pz SLA, con conseguenze sia nella cascata di eventi legati alla eccitotossicità, che nella attivazione di meccanismi apoptotici Mutazioni ereditarie o acquisite del DNA mitocondriale possono giocare un ruolo importante Per concludere... Verosimilmente la patogenesi del danno è legata a diversi meccanismi, che possono essere coesistenti o diversi in forme di SLA simili solo clinicamente. Vista l efficacia del riluzolo è facile pensare che sia coinvolto sempre un danno eccitotossico. Tuttavia non è chiaro il fattore eziologico nelle SLA sporadiche e non è chiaro il motivo della elevata selettività della degenerazione motoneuronale

19 SOD 1 e SLA familiare SOD1 è un metalloenzima dimerico, codificato da cinque esoni. È espresso in numerosi tipi cellulari. Catalizza la dismutazione del radicale superossido (O2 ), attratto nel sito catalitico dal rame contenuto in questo enzima, in perossido di idrogeno (H2O2), convertito a sua volta in acqua dalla catalasi, e ossigeno molecolare. Il gene SOD1 è composto da 11Kb, nella regione 21q22. Comprende 5 esoni e 4 introni che codificano una proteina di 153 aa. Vi è una elevata conservazione della sequenza in specie diverse, uomo, drosofila, topo etc. Sono state descritte più di 80 mutazioni, per la maggior parte mutazioni puntiformi missense, ma si trovano anche mutazioni nonsense, inserzioni, delezioni.

20 SOD 1 e SLA familiare La trasmissione è in > parte dominante, ma in Svezia e Finlandia anche recessiva La penetranza può essere incompleta e età-dipendente Mutazioni eterozigoti del SOD1 sono state identificate in un piccolo n di pz apparentemente sporadici. Individui in famiglie f-als, con la mutazione e con una attività enzimatica ridotta, che non presentano la malattia. Clinicamente non sono distinguibili pz con o senza mutazione SOD1. Tuttavia in SOD1 più frequentemente esordio arti inferiori. La severità ed il decorso sono differenti all interno della stessa famiglia e tra famiglie. Alcune mutazioni sembrano essere legate a un decorso particolare: Mutazione A4V (nel 50% dei pz USA SOD1): sopravvivenza ridotta G37R, G41D, G93C: sopravvivenza maggiore La patogenesi rimane incerta: sembra correlata più ad una aumentata attività scorretta, piuttosto che ad una riduzione. L enzima mutato catalizzerebbe danni a proteine di membrana L enzima mutato formerebbe aggregati intracitoplasmatici

21 SOD 1 e SLA familiare IInheritance L 80% delle forme familiari sono non-sod1. Si sono trovate altre forme, ma senza il correlato genico. La penetranza variabile e la variabilità del decorso clinico devono porre cautela nella consulenza genetica. Dominant ALS 1: SOD1; 21q ALS 3: 18q21 ALS 4: Senataxin; 9q34 ALS 6: FUS; 16p11 ALS 7: 20p ALS 8: VAPB; 20q13 ALS 9: Angiogenin; 14q11 ALS 10: TDP-43; 1p36 ALS 11: FIG4; 6q21 ALS 12: OPTN; 10p15 ALS: DAO; 12q24 ALS: VCP; 9p13 ALS-FTD 1: 9q21-q22 ALS-FTD 2: 9p21 Bulbar ALS Dynactin: 2p13 Ataxin-2: 12q24 Recessive ALS 2: Alsin; 2q33 ALS 5: Spatacsin; 15q21 ALS 12: OPTN; 10p15 X-linked ALS X: Xp11-q12 Sporadic ALS 1: SOD1; 21q ALS 6: FUS; 16p11 ALS-FTD-3: CHMP2B; 2p11 Neurofilament heavy chain: 22q12 Peripherin: 12q12 Western Pacific ALS-PD1 ALS-PD2

22 CLINICA La SLA coinvolge sia UMN che LMN, ma con diversa presentazione e coinvolgimento. tali segni devono avere carattere evolutivo e progredire coinvolgendo altri distretti, in 6-12 mesi dall'esordio. Vanno escluse altre condizioni patologiche che determinano una sofferenza progressiva dei motoneuroni

23 CLINICA-principi generali Sopravvivenza media di 4-6 anni (anche forme a decorso più rapido o più lento) In generale non sono presenti disturbi sensitivi Praticamente assente coinvolgimento della MOE e della muscolatura sfinterica Abbastanza frequenti turbe vasomotorie (dita dei piedi freddi) Vi sono forme degenerative con esclusiva compromissione dei MN superiori (sclerosi laterale primaria) od inferiori (atrofia muscolare progressiva) o con coinvolgimento esclusivo dei mm bulbari (paralisi bulbare progressiva)

24 CLINICA MN inferiore DEBOLEZZA ATROFIA FASCICOLAZIONI CRAMPI Sindrome pseudomiastenica (dovuta alla reinnervazione)

25 CLINICA MN superiore DEBOLEZZA SPASTICITA RISPOSTA PLANTARE IN ESTENSIONE RIFLESSI PROFONDI IPERECCITABILI SEGNI AFFETTIVI (Segni pseudobulbari: riso e pianto spastico)

26 CLINICA segni del tronco encefalico (LMN&UMN) DISARTRIA DISFAGIA DISFONIA (DISPNEA) FACIES IPOMIMICA LINGUA ATROFICA E FASCICOLANTE IPERECCITABILITA' RIFLESSO MASSETERINO, RIFLESSO DEL BULLDOG SINDROME PSEUDOBULBARE

27 CLINICA forme descritte Forma comune (tipica-classica): 45 50% dei casi Debutto insidioso e progressivo Ipostenia alle mani Atrofia: mano a scimmia (atrofia eminenza tenar: breve abduttore, flessore breve, opponente del pollice) e mano ad artiglio cubitale (atrofia eminenza ipotenar : abduttore, opponente e flessore breve V dito, + interossei) mano di Aran Duchenne (atrofia muscoli delle eminenza tenar e ipotenar e interossei) mano cadaverica (+ atrofia estensori e flessori avambraccio) Ipereflessia ai 4 arti: particolarmente patognomonico se associata a ipotrofia muscolare (Babinski nel 20 % dei casi) - in fase avanzata l'atrofia si diffonde ai muscoli del cingolo scapolare e poi agli arti inferiori

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30 Forma bulbare: 25% dei casi Difficoltà coi fonemi consonantici (labiali e Linguali) Ipotrofia linguale Fascicolazioni linguali Ipomotilità del velo, voce nasale Difagia iniziale per i liquidi poi per i solidi (N.B. Rischio ab ingestis) Disfonia/afonia Ipomimia: raro il 7º (soprattutto distretto facciale inferiore) Deficit masticatorio, caduta della mandibola: ancor più raro - ridotta capacità ventilalatoria, rara un'evidente dispnea

31 SLA pseudopolineuropatica o forma degli arti inferiori (LMN), 25 30% dei casi: Atrofia loggia antero esterna della gamba con steppage Fascicolazioni/crampi I segni piramidali sono spesso tardivi e mascherati - le turbe vasomotorie possono essere importanti

32 atrofia muscolare progressiva: debutto giovanile - > nei maschi - decorso protratto, anche qualche decennio - fascicolazioni, atrofia arti superiori - riflessi profondi deboli/assenti - non segni di UMN; segni bulbari nelle fasi molto avnzate sclerosi laterale primaria: paraparesi spastica che in breve diventa tetraparesi - Iperreflessia profonda, Babinski, Hoffmann - segni bulbari e sindrome pseudobulbare

33 El Escorial criteria 90 rivisti nel 2000 DIAGNOSI Classificazione El Escorial rivista (Brooks, 2000) SLA definita: evidenza clinica di segni UMN+LMN, bulbari + 2 regioni spinali o 3 regioni SLA probabile: evidenza clinica di segni UMN+LMN in 2 regioni con alcuni segni di UMN rostrali rispetto ai segni LMN; con supporto di laboratorio: segni clinici UMN+LMN in una regione/segni UMN in una regione e segni EMG di LMN in almeno due regioni SLA possibile: UMN + LMN in 1 regione o solo segni UMN in 2 o più regioni o segni LMN rostrali a segni di UMN. In questa categoria anche sospetta sclerosi laterale primaria (diagnosi di certezza solo autoptica o dopo molti anni senza comparsa di LMN) SLA monomelica: UMN + LMN in un solo segmento (rimane però SLA possibile) SLA sospetta: LMN in 2 o più regioni. No UMN. (Categoria eliminata nell'ultima revisione dei criteri).

34 DIAGNOSI Classificazione El Escorial rivista (Brooks, 2000) SLA clinicamente definita Segni UMN LMN in 3 regioni SLA clinicamente definita con conferma di lab Segni UMN LMN in 1 regione + mutazione genetica patogena per SLA SLA clinicamente probabile Segni UMN LMN in 2 regioni con alcuni segni UMN rostrali ai segni LMN SLA clinicamente probabile con conferma lab Segni UMN in 1 o + regioni + segni LMN EMG in 2 regioni SLA clinicamente possibile Segni UMN e LMN in 1 regione o segni UMN e LMN in 2 regioni, senza segni rostrali di UMN

35 SLA clinica: decorso Prima che compaia un deficit stenico clinico: il numero di cellule nelle corna anteriore si è dimezzato Sintomi precoci a volte poco specifici: affaticamento, fascicolazioni e crampi. Comparsa di atrofia e deficit di forza in un distretto muscolare ben definito: le mani, in modo asimmetrico. Se l'esordio è bulbare, possono comparire inizialmente disturbi anche transitori dell'articolazione verbale, disfonia, episodi di disfagia. A volte il decorso è continuo, a volte con progressione a gradini. Fra gli elementi che condizionano il decorso c è l interessamento dei muscoli respiratori e la disfagia (cachessia da SLA, polmonite ab ingestis)

36 SLA clinica: diagnosi differenziale Mielopatie/Tunnel Carpale: m. frequenti come d.iniziali. (il 5% di pz con SLA hanno avuto un intervento di discectomia in fase iniziale della malattia (Rowland, 98) Patologie rare scambiate per SLA: è difficile porre il sospetto diagnostico (deficit esoaminodasi, atrofia monomelica s.hirayama -, inclusion body myositis ) Patologie anche molto rare e difficilmente simulanti la SLA: m. di Lyme, intossicazione da metalli pesanti.

37 SLA clinica: diagnosi differenziale Lesioni cervicali Neuropatia motoria multifocale con/senza positività per anticorpi antiganglioside con o senza blocchi di conduzione (responsive a terapia!!) Poliradicolonevrite demielinizzante infiammatoria cronica atipica Sindrome Kennedy. X linked (2% pazienti con diagnosi di SLA) Amiotrofia monomielica (amiotrofia focale benigna) Deficit Hexosaminidase (d.d con SLA giovanile aut. rec.) Sdr crampi-fascicolazione benigne (Denny-Brown, 48) Atrofia muscolare spinale distale (forma spinale di CharcotMarie-Tooth) Sindrome retroviral-associated (HIV, HTLV-I) Sindrome motoneuronale post-irradiazione Linfomi e altre neoplasie

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39 Esami complementari La diagnosi si basa fondamentalmente su criteri clinici in evoluzione, ma per evitare ritardo EMG: denervazione attiva e cronica registrate in almeno 2 dei 4 distretti esaminati PEM: riduzione dell ampiezza o aumento della latenza delle risposte motorie da stimolazione corticale Esame del liquor: 45% dei casi iperproteinorachia, probabile aumento della permeabilità della BEE (Leonardi et al., 1984) RM: oltre che per la DD si potrebbe vedere (raro), nelle sequenze pesate in T2, immagini iperintense a livello dei tratti cortico spinali (cordoni laterali) Biopsia di nervo o di muscolo: DD neuropatie periferiche miopatie

40 Esami complementari Nella diagnosi differenziale bisogna anche tener conto di sindromi tipo SLA associate ad altri disturbi, quali: - gammopatia monoclonale (gammopatie di significato non conosciuto, macroglobulinemia di Waldenstrom, mieloma osteosclerotico); - turbe endocrine non maligne (ipertiroidismo, iperparatiroidismo, ipogonadismo, ecc.); - linfoma (Hodgkin e non Hodgkin); - (molto più raramente) infezioni (in particolare HIV-1, lue, brucellosi); - intossicazioni esogene (piombo, mercurio, manganese, alluminio, pesticidi ecc);

41 Esami complementari

42 TERAPIA Terapia sintomatica Terapia medica Inibitori colinesterasici per sdr miastenica Baclofen per spasticità Anticolinergici per scialorrea Morfina Terapia Antidepressivi Fisioterapia Aiuti meccanici ed elettronici PEG Sostegno psicologico Assistenza ventilatoria causale RILUZOLO

43 Inibisce trasmissione glutamatergica nel SNC: Blocco diretto non competitivo dei recettori per aa eccitatori Inattivazione Na volt-dip Ch Inibisce release ac glutam. Stimola via di trasmissione G-protein dip.

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