CONNETTIVITI MALETTIE AUTOIMMUNI SISTEMICHE
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- Battistina Palla
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1 CONNETTIVITI MALETTIE AUTOIMMUNI SISTEMICHE SINDROMI CARATTERIZZATE DA IMPEGNO PLURIDISTRETTUALE E DA AUTOIMMUNITA ANTINUCLEARE. LE MANIFESTAZIONI DI CIASCUNA DELLE LOCALIZZAZIONI POSSONO REALIZZARSI CONTEMPORANEAMENTE IN TEMPI DIVERSI CONNETTIVITI MALATTIE AUTOIMMUNI SISTEMICHE Tappe Storiche Klemperer et al. (1942) Banks et al. (1941) Hargraves (1948) ANA-IF (1960)
2 Banks M.B.: Is there a common denominator in scleroderma, dermatomyositis, disseminate lupus erythematosus,the Libman-Sacks syndrome and periarteritis nodosa? N. Engl.J.Med.1941;225:433 Klemperer P., Pollack A.D., Bauer G.: Diffuse collagen disease: acute disseminated lupus erythematosus and diffuse scleroderma. JAMA 1942;119:331 CONNETTIVITI MALATTIE AUTOIMMUNI SISTEMICHE SLE SSc DM-PM SJOGREN (PAN) Altre
3 LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO SINDROME VARIABILE CON ATTIVITÀ B-LINFOCITARIA POLICLONALE AUTOIMMUNE CONDIZIONANTE QUADRI CLINICI DIVERSI Epidemiologia M/F 1/10 Picco Prevalenza Caucasici Asiatici Afro-Caraibici Incidenza Età fertile 15-67/100,000 abitanti 20.3/100, /100, /100, /100,000/anno
4 CRITERI CLASSIFICATIVI ACR Rash malare 2. Lupus discoide 3. Fotosensibilità 4. Ulcere orali 5. Artrite 6. Sierosite 7. Nefropatia 8.Disturbi neurologici 9. Alterazioni ematologiche 10.Alterazioni immunologiche 11.ANA
5 ALTRE MANIFESTAZIONI Dermatiti-Alopecia Jaccoud Osteonecrosi asettica Deficit cognitivi Ipocomplementemia Febbre Perdita di peso Astenia Polmoniti Raynaud s Sindrome da ab antifosfolipidi Flebiti Aborti ricorrenti Livedo reticularis AUTOANTICORPI IN SLE ANA 99% dsdna Istone Sm RNP SS-A SS-B PCNA Altri
6 AUTOANTIBODIES ASSOCIATED WITH SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS Target Antigen Approximate Frequency Nuclear antigens 99 dsdna 70 Sm 38 RNP (U1-RNP) 33 Ro (SSA) 49 La (SSB) 35 Phospholipids 21 Ribosomal P 10
7 FATTORI ETIOLOGICI Substrato genetico + Fattori esogeni IR II Assetto ormonale TH + Iperattività B - TS Autoanticorpi IC defict della clearance Immunoreazioni di tipo III A. Rahman et al.: N Engl J Med 2008; 358:
8 A. Rahman et al.: N Engl J Med 2008; 358: A. Rahman et al.: N Engl J Med 2008; 358:
9 Quadro clinico Estremamente polimorfo. Le manifestazioni più frequenti sono l artrite, il rash malare, le sierositi e la glomerulonefriti. Tra le alterazioni ematologiche sono di particolare rilievo la leucopenia, l anemia, la piastrinopenia, l ipergammaglobulinemia, l ipocomplementemia, la positività degli ANA.
10 Manifestazioni generali Astenia: presente in oltre l 80% dei casi. Febbre, non infettiva. Manifestazioni cutanee Lesioni specifiche Lesioni acute: rash malare, eritema generalizzato, lesioni bollose Lesioni subacute: anulari policicliche, psoriasiformi Lesioni croniche: lupus discoide, lupus profundus Lesioni non-specifiche Vascolari: vasculite, teleangectasie, livaedo reticularis, ulcere croniche, gangrena periferica, noduli Lesioni orali, mucose Alopecia non cicatriziale, frontale o diffusa Panniculite Lesioni orticarioidi Sclerodattilia Anomalie pigmentarie Calcinosi cutanea
11 Lupus cutaneo acuto generalizzato
12 Lupus discoide
13 Lupus discoide: impegno del cuoio capelluto con alopecia cicatriziale Lupus subacuto,variante anulare
14 Vasculite cutanea Livaedo reticularis
15 Manifestazioni muscoloscheletriche Artrite: tumefazione modesta a carico dei tessuti molli, non erosiva. Possono svilupparsi deformità (artrite di Jacoud) Miopatia : può essere secondaria alla flogosi articolare, alla terapia steroidea o dovuta ad una infiammazione delle fibre muscolari. Fibromialgia: sindrome dolorosa da stress secondaria a molte malattie reumatiche. Artrite: infiammazione delle articolazioni periferiche con tumefazione, e alterazioni pigmentarie cutanee
16 Impegno renale nel LES La prevalenza dell'impegno renale è stimata tra il 30 e l 80% nelle diverse casistiche Fino al 25% dei pazienti con impegno renale sviluppa insufficienza renale cronica E caratterizzato dalla presenza di una infiammazione dei glomeruli (glomerulonefrite) Importante fattore prognostico La classificazione della OMS distingue 6 diversi pattern di impegno renale nel LES Classificazione WHO Quadro clinico associato Classe I: glomeruli normali Classe II: gn mesangiale Classe III: gn proliferativa focale Classe IV: proliferativa diffusa Classe V: gn membranosa Classe VI: sclerosi glomerulare Assenza di alterazioni Lieve proteinuria, modeste alterazioni del sedimento urinario Proteinuria raramente nefrosica, alterazioni del sedimento urinario Rara la alterazione della funzione renale Proteinuria spesso nefrosica, ematuria, ipertensione, insufficienza renale Sindrome nefrosica. Talvolta insufficienza renale a lenta evoluzione Insufficienza renale terminale
17 Glomerulonefrite proliferativa diffusa La evoluzione clinica della glomerulonefrite proliferativa diffusa presenta una grande variabilità tra pazienti, nonostante apparenti somiglianze relativamente a variabili epidemiologiche, cliniche, sierologiche ed istologiche Mesangial proliferative glomerulonephritis. Light micrograph of a mesangial glomerulonephritis showing segmental areas of increased mesangial matrix and cellularity (arrows).
18 Manifestazioni neuropsichiatriche Manifestazioni neurologiche 1. Cefalea non trattabile, responsiva agli steroidi 2. Convulsioni 3. Accidenti cerebrovascolari, ictus 4. Mielite trasversa 5. Multinevriti Manifestazioni psichiatriche 1. Psicosi 2. Organic brain syndrome: sindrome caratterizzata da delirio, instabilità emotiva, riduzione della memoria 3. Disturbi neurocognitivi Sierositi Possono presentarsi come pleurite, pericardite, peritonite. La pleurite in corso di lupus è bilaterale nel 50% dei casi. I versamenti sono generalmente modesti. La ascite si associa alla peritonite nell 11% dei casi circa; talvolta può divenire cronica.
19 Manifestazioni a carico dell apparato respiratorio Pleurite (Polmonite lupica acuta) (Polmonite interstiziale cronica) (Ipertensione polmonare) (Emorragia polmonare) Manifestazioni cardiache Pericardite Endocardite verrucosa atipica (Libman Sacks): endocardite verrucosa non batterica che raramente produce delle alterazioni emodinamicamente significative. Coronaropatie: aterosclerosi accelerata vasculite coronarica Miocardite
20 Manifestazioni ematologiche Anemia: anemia da malattia cronica (normocitica e normocromica), anemia emolitica a patogenesi autoimmune Leucopenia: per lo più dovuta ad anticorpi antileucociti. Linfopenia: attribuibili ad anticorpi linfocitotossici. Piastrinopenia: attribuita ad anticorpi antipiastrine, ma anche elemento caratteristico della sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi. Manifestazioni gastrointestinali Vasculite mesenterica Malattie infiammatorie dell intestino Morbo celiaco
21 Quando sospettare un lupus sistemico Poliartrite simmetrica Citopenie Dermatiti Glomerulonefrite Febbre ASSOCIAZIONE DI REPERTI A CARICO DI ORGANI/APPARATI DIVERSI ITER DIAGNOSTICO ANA ANTICORPI MARCATORI
22 ATTIVITÀ DANNO DEFICIT FUNZIONALE CRITERI PER ATTIVITÀ C3, C4 C3d, C4d Anti-dsDNA Set di Criteri ECLAM LACC Altri
23 TERAPIA MODULATA AL SINGOLO PAZIENTE NSAIDS Cortisonici Antimalarici MTX Ciclofosfamide γ-globuline Terapie sperimentali SINDROME DA ANTICORPI ANTI-FOSFOLIPIDI Sindrome caratterizzata da trombosi arteriose e/o venose e aborti spontanei in pazienti con presenza nel siero di anticorpi anti-fosfolipidi a titoli medio-alti
24 Caratteristiche demografiche Colpisce principalmente giovani donne Può essere PRIMITIVA o SECONDARIA E primitiva nel 50% circa dei casi Esordisce (primo evento trombotico) tra i 30 ed i 45 anni Una poliabortività può realizzarsi in pazienti più giovani APS primaria APS secondaria In assenza di altre evidenze di laboratorio e cliniche di altra patologia 1. Malattie autoimmuni sistemiche: Lupus eritematoso sistemico Sindrome di Sjogren Vasculiti Artrite reumatoide 2.Neoplasie
25 MANIFESTAZIONI CLINICHE Tutte sostenute da trombosi venose e/o arteriose e/o del microcircolo in qualsiasi distretto episodiche ed a volte imprevedibili. MANIFESTAZIONI CLINICHE ostetriche Poliabortività Perdita fetale Parti pretermine Ritardo di accrescimento Aumentata incidenza di complicanze materne: gestosi, eclampsia (25% dei casi)
26 MANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE Corea Epilessia TIA/ ictus Emicrania/cefalea intrattabile Mielite trasversa (rara)
27 MANIFESTAZIONI CUTANEE Livaedo reticularis Ulcere cutanee Livaedo reticularis
28 Ulcere cutanee in un paziente con anticorpi anti-fosfolipidi
29 MANIFESTAZIONI EMATOLOGICHE Piastrinopenia Anemia emolitica: osservata nel 10% dei pazienti in una casistica costituita da 1000 pazienti seguiti per un periodo di 7 anni ALTRE MANIFESTAZIONI Trombosi venose Trombosi venosa profonda agli arti inferiori Trombosi della cava, della porta, della vena epatica, splenica, delle vene renali, mesenteriche Tromboembolia polmonare Trombosi della vena retinica
30 ALTRE MANIFESTAZIONI Trombosi arteriose Trombosi dell arteria renale, epatica, splenica, mesenterica Trombosi dell arteria retinica Trombosi delle arterie ossee (necrosi avascolare) CRITERI CLASSIFICATIVI Clinical Criteria 1. Vascular thrombosis One or more clinical episodesf of arterial, venous, or small vessel thrombosis in any tissue or organ. 2. Pregnancy morbidity a) One or more unexplained deaths of a morphologically normal fetus at or beyond the 1oth week of gestation, or b) One or more premature births of a morphologically normal neonate before the 34th week of gestation because of eclampsia, severe preeclampsia, or recognized features of placental insufficiency, or c) Three or more unexplained consecutive spontaneous abortions before the 10th week of gestation, with maternal anatomic or hormonal abnormalities and paternal and maternal chromosomal causes excluded.
31 CRITERI CLASSIFICATIVI Laboratory Criteria 1. Lupus anticoagulant present in plasma on two or more occasions at least 12 weeks apart, detected according to thè guidelines of the International Society on Thrombosis and Hemostasis 2. Anticardiolipin antibody of immunoglobulin (Ig) G or IgM isotype in serum or plasma, present in medium or high titer (>40 GPL or MPL, or >99th percentile), on two or more occasions at least 12 weeks apart, measured by a standardized enzyme-linked immu-nosorbent assay (ELISA). 3. Anti-ß2-glycoprotein I antibody of IgG or IgM isotype in serum or plasma (in titer >99th percentile) present on two or more occasions at least 12 weeks apart, measured by a standardized ELISA. CRITERI CLASSIFICATIVI Definite antiphospholipid syndrome (APS) is present if at least one of the clinical criteria and one of the laboratory criteria are met. Classification of APS should be avoided if less than 12 weeks or more than 5 years separate the positive antiphospholipid anti-body test and the clinical manifestation. In studies of populations of patients who have more than one type of pregnancy morbidity, investigators are strongly encouraged to stratify groups of subjects according to a, b, or e above.
32 CRITERI CLASSIFICATIVI non diagnostici 71% sensibilità ( 29% falsi negativi) 98% specificità (2% falsi positivi) MANIFESTAZIONI DI ESORDIO DELLA APS SPECIALISTI DI RIFERIMENTO LIVAEDO ABORTIVITA etc. DISORDINI NEUROLOGICI TROMBOSI MAGGIORI ALTERAZIONI EMATOLOGICHE DERMATOLOGO OSTETRICO NEUROLOGO MEDICO D URGENZA EMATOLOGO QUALSIVOGLIA (ALLA FINE) REUMATOLOGO
33 PATOGENESI double hit hypothesis First Hit: azione procoagulante degli anticorpi antifosfolipidi Second Hit: evento scatenante (e.g. infezioni, traumi, immobilizzazione etc.) PATOGENESI First Hit Induzione di resistenza alla proteina C attivata Attivazione piastrinica produzione di TB2 Attivazione endoteliale espressione di TF Attivazione del Complemento Inibizione della funzione della β2 glicoproteina I -inibitore dell aggregazione piastrinica vwf-indotta -attivatore del plasminogeno
34 PUNTI CALDI Quando ricercare la presenza di anticorpi antifosfolipidi Quali test utilizzare Sindrome da anticorpi antifosfolipidi sieronegativa Sindrome da anticorpi antifosfolipidi catastrofica Quale terapia utilizzare in pazienti con quadri clinici diversi
35 QUANDO È NECESSARIO E GIUSTIFICATO RICERCARE GLI ANTICORPI ANTI-FOSFOLIPIDI? I Malattie autoimmuni sistemiche, in particolare il LES (in presenza di anemia emolitica o piastrinopenia) Trombosi arteriose e/o venose prima dei 45 anni Associazione di trombosi arteriose e venose Episodi trombotici ricorrenti Trombosi in distretti inusuali: vena retinica, vena porta, vena renale, circolo cerebrale Aborti ripetuti, in particolare nel 2 o 3 trimestre di gravidanza o pre-eclampsia precoce (< 20 settimane di gestazione) QUANDO È NECESSARIO E GIUSTIFICATO RICERCARE GLI ANTICORPI ANTI-FOSFOLIPIDI? II Trombocitopenie Ulcere agli arti inferiori Livedo reticularis Anemia emolitica Manifestazioni neurologiche quali ischemia cerebrale transitoria, mielite trasversa, corea, emicrania, deficit di memoria
36 QUALI TEST UTILIZZARE Lupus anticoagulant (APTT; dvvr time) Anticorpi anticardiolipina (IgG; IgM) (ELISA) Anticorpi antiβ2glicoproteina I (IgG,IgM) (ELISA) A. Tripodi: Lupus 2009; 18: SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI SIERONEGATIVA GA McCarty et al. Arthritis Rheum 2007 Presenza di manifestazioni cliniche consistenti con una diagnosi di sindrome anticorpi antifosfolipidi Negatività per tutti i test e tutti gli isotipi di anticorpi antifosfolipidi POSSIBILE MECCANISMO anticorpi anti-fosfatidilserina e/o anti-fosfatidiletanolamina
37 SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI CATASTROFICA Cervera et al. Ann Rheum Dis 2005 Evidenza di impegno di 3 o più distretti Sviluppo delle manifestazioni simultaneo o nello spazio di una settimana Conferma istopatologica della presenza di occlusione dei piccoli vasi ( in almeno uno dei 3 distretti interessati) (Presenza di LAC o di anticorpi antifosfolipidi) TERAPIA Anticoagulanti Aspirina Cortisonici Ciclofosfamide Plasmaferesi Profilassi degli aborti
38 PROSPETTIVE TERAPEUTICHE Idrossiclorochina Statine Anti-CD20 Anti-GPIIb/IIIa Inibitori della MAPK 38
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