L appropriato uso delle statine per il trattamento delle dislipidemie: sicurezza, efficacia, potenza e costi. Gerardo Medea

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1 L appropriato uso delle statine per il trattamento delle dislipidemie: sicurezza, efficacia, potenza e costi Gerardo Medea

2 Le soglie di intervento

3 Adult Treatment Panel III - NCEP ATP-III Le attuali linee-guida del NCEP/ATP III consigliano nel caso di trigliceridemia 200 mg/dl di utilizzare il colesterolo non HDL soprattutto nel diabete L obiettivo per il colesterolo non-hdl è quello di raggiungere valori superiori di 30 mg/dl rispetto ai valori target del colesterolo LDL ( quindi 130 mg/dl). Valori di colesterolo LDL: ottimali < 100 mg/dl quasi ottimali mg/dl borderline mg/dl alti mg/dl molto alti > 190 mg/dl

4 Adult Treatment Panel III - NCEP ATP-III Trigliceridi : normali borderline alti molto alti < 150 mg/dl mg/dl mg/dl > 500 mg/dl

5 Adult Treatment Panel III - NCEP ATP-III Per le donne si consiglia di aumentare il valore di HDL di 10 mg/dl Colesterolo HDL: ridotto elevato < 40 mg/dl > 60 mg/dl

6 Quando e come eseguire lo screening del RCV Anamnesi familiarità patologie CV precoci (dislipidemie congenite) il più precocemente possibile misurazione PA a partire dai 20 anni profilo lipidico ed LDL* (se trigliceridi < 400, secondo alcuni 200), a partire dai 20 anni in caso di: Familiarità Fattori di rischio Segni e sintomi oppure 40 anni in assenza di questi elementi (secondo altri anche 50) per la glicemia dai 45 anni senza familiarità per diabete (prima se familiarità) Ripetere in assenza di fattori di rischio ogni 5 anni, ma a partire dai 50 anni ogni anno

7 La valutazione del rischio

8 LA1 LA anni Alto Rischio > 20% Medio Rischio 10-20% Basso rischio <10%

9 Diapositiva 8 LA1 Leonardo Ardigò; 26/09/2008 LA2 Leonardo Ardigò; 26/09/2008

10 L algoritmo dell ATP III malattia aterosclerotica cardiovascolare manifesta o diabete no si Numero di fattori di rischio* Fattori di rischio maggiori Storia familiare età >45 (M), 55 (F) fumo Ipertensione Basso HDL-C <40 mg/dl) 0 o Basso rischio <160 >190 Rischio Moderato <130 >160 Rischio a 10 anni di CHD <10% 10-20% >20% o più 2 o più CHD o diabete Rischio moderatamente alto Alto rischio Obiettivo <130 <100 Farmaco se >130 >100 mod. da S. Grundy et al, Am J Med. 2007;120 (2A):53

11 Stratificazione del rischio cardiovascolare globale LLG 2007 Altri fattori di rischio e storia di malattia Nessun altro fattore di rischio 1-2 fattori di rischio Normale (PAS= o PAD 80-84) Rischio nella media della popolazione Basso incremento del rischio Pressione arteriosa (mmhg) NormaleAlta (PAS o PAD 85-89) Rischio nella media della popolazione Basso incremento del rischio Grado1 (PAS o PAD 90-99) Basso incremento del rischio Medio incremento del rischio Grado2 (PAS o PAD ) Medio incremento del rischio Medio incremento del rischio Grado3 (PAS 180 o PAD 110) Alto incremento del rischio Altissimo incremento del rischio 3 o più fattori di rischio o danno d organo o diabete Condizioni cliniche associate Medio incremento del rischio Altissimo incremento del rischio Alto incremento del rischio Altissimo incremento del rischio Alto incremento del rischio Altissimo incremento del rischio Alto incremento del rischio Altissimo incremento del rischio Altissimo incremento del rischio Altissimo incremento del rischio Rischio BASSO MEDIO ELEVATO MOLTO ELEVATO Rischio assoluto di CVD in 10 anni < 15 % % % > 30 % Eventi CVD prevenuti anno x 1000 pazienti riducendo la PA < di 10/ 5 mm Hg < di 20/10 mm Hg < 5 < 9 In viola unica differenza tra 2003 e > 10 > 17

12 Fattori di rischio cardiovascolare da considerare per la quantificazione del rischio LLGG ipertensione 2007 Valori di PAS e PAD (grado 1, 2, 3) Sesso maschile > 55 anni di età Sesso femminile > 65 anni di età Fumo di sigaretta Dislipidemia (Colesterolemia totale>190 mg/dl, o colesterolo LDL >115 mg/dl, o colesterolo HDL <40 mg/dl negli uomini o <46 nelle donne), Trigliceridi > 150 mg\dl Familiarità per malattie cardiovascolari precoci ( prima dei 65 anni nella donna, prima dei 55 anni nel maschio) Obesità addominale (circonferenza addominale 102 cm nel maschio e 88 cm nella donna) IFG ( mg\dl o IGT)

13 Condizioni cliniche associate 2007 Malattia cerebrovascolare: stroke ischemico; Emorragia cerebrale; Attacchi ischemici transitori Cardiopatia: Infarto miocardio; Angina; Rivascolarizzazione coronaria; Scompenso cardiaco Nefropatie: Nefropatia diabetica; Insufficienza renale (creatinina > 1,5 nell uomo e > 1,4 mg/dl nella donna); proteinuria (>300 mg/24 h) Vasculopatie periferiche: Aneurisma aorta addominale; Arteriopatia a. inferiori Retinopatia ipertensiva in fase avanzata: Emorragie o essudati; Papilledema

14 Danno d organo 2007 Ipertrofia ventricolare sinistra (ECG: Sokolow-Lyons >38 mm; Cornell>2440 mm ms); Ecocardiogramma: LVMI (left ventricular mass index) 125 g/m2 nell uomo 110 g/m2 nella donna Evidenza ultrasonografica di aumento dello spessore mio-intimale (rapporto IMT a livello carotideo >0,9 mm) o presenza di placche aterosclerotiche. Indice caviglia braccio < 0,9 Carotid-femoral pulse wave velocity >12 m/s Lieve incremento dei livelli serici di creatinina (1,3-1,5 mg/dl negli uomini e 1,2-1,4 mg/dl nelle donne). Clearance creatinina < 60 ml\min Microalbuminuria ( mg/24 ore; rapporto albumina/creatinina vn < 22 M, < 31 F mg\g

15 Carta del Rischio Italiana Progetto CUORE Donne non diabetiche

16 Carta del rischio italiana Progetto CUORE Donne Diabetiche

17 Carta del Rischio Italiana Progetto CUORE Uomini non diabetici

18 Carta del Rischio Italiana Progetto CUORE Uomini diabetici

19 Carta del Rischio Italiana Progetto CUORE 2006

20 Carta del Rischio Italiana Progetto CUORE

21 Carta del Rischio Italiana Progetto CUORE

22 Carta del Rischio Italiana Progetto CUORE

23 A chi misurare l indice caviglia-braccio? Sintomatici Diabetici Soggetti con ipercolesterolemia poligenica e rischio CV< 20% Ipercolesterolemia totale < 250 mg\dl (forme secondarie) Associazione di + fattori di rischio ma RCV < 20% Qualsiasi altra situazione in cui vi siano dubbi circa l inquadramento del RCV (es comparsa di disfunzione erettile)

24 Diagnostic Criteria for PAD ABI Using the ABI Normal Mild obstruction Moderate obstruction <0.40 Severe obstruction >1.30* Poorly compressible *Suggests poorly compressible arteries at the ankle level due to medial arterial calcification and renders the diagnosis of PAD by ABI alone less reliable ADA, 2003

25 LINEE GUIDA ATP III (aggiornate) SOGGETTI AD ALTO RISCHIO Cardiopatia ischemica (infarto miocardico, angina pectoris, interventi di angioplastica o by-pass coronarico, altra evidenza di ischemia miocardica clinicamente rilevante Arteriopatia periferica, aneurisma aorta addominale, attacco ischemico transitorio o ictus, stenosi carotidea >50%, diabete Due o più fattori di rischio e rischio di coronaropatia a 10 anni > 20% CORREZIONE STILE DI VITA TRATTAMENTO FARMACOLOGICO (opzionale) l aggiunta di OBIETTIVO TERAPEUTICO LDL-C 100 mg/dl (sempre ) LDL-C 100 mg/dl; LDL-C < 100 mg/dl in caso di TG o HDL-C,considerare fibrati o acido nicotinico LDL-C < 100 mg/dl; LDL-C < 70 mg/dl (opzionale) comunque, riduzione almeno del 30-40%

26 LINEE GUIDA ATP III (aggiornate) SOGGETTI A RISCHIO MODERATAMENTE ALTO Due o più fattori di rischio e rischio di coronaropatia a 10 anni tra il 10% ed il 20% 1. Fumo di sigaretta 2. Ipertensione arteriosa (PA 140/90 mmhg o terapia antiipertensiva) 3. Basso Colesterolo HDL (< 40 mg/dl) 4. Anamnesi familiare di malattia coronarica precoce (in familiare di 1 grado di sesso maschile < 55 anni; in familiare di 1 grad o di sesso femminile < 65 anni) 5. Eta (uomini 45 anni, donne 55 anni) CORREZIONE STILE DI VITA TRATTAMENTO FARMACOLOGICO (opzionale) OBIETTIVO TERAPEUTICO LDL-C 130 mg/dl (sempre ) LDL-C 130 mg/dl; LDL-C mg/dl LDL-C < 130 mg/dl; LDL-C < 100 mg/dl (opzionale) comunque, riduzione almeno del 30-40%

27 LINEE GUIDA ATP III (aggiornate) SOGGETTI A RISCHIO MODERATO Più di due fattori di rischio e rischio di coronaropatia a 10 anni < 10% 1. Fumo di sigaretta 2. Ipertensione arteriosa (PA 140/90 mmhg o terapia antiipertensiva) 3. Basso Colesterolo HDL (< 40 mg/dl) 4. Anamnesi familiare di malattia coronarica precoce (in familiare di 1 grado di sesso maschile < 55 anni; in familiare di 1 grad o di sesso femminile < 65 anni) 5. Eta (uomini 45 anni, donne 55 anni) CORREZIONE STILE DI VITA TRATTAMENTO FARMACOLOGICO OBIETTIVO TERAPEUTICO LDL-C 160 mg/dl (sempre ) LDL-C 130 mg/dl LDL-C < 130 mg/dl comunque, riduzione almeno del 30-40%

28 LINEE GUIDA ATP III (aggiornate) SOGGETTI A RISCHIO BASSO Non più di un fattore di rischio 1. Fumo di sigaretta 2. Ipertensione arteriosa (PA 140/90 mmhg o terapia antiipertensiva) 3. Basso Colesterolo HDL (< 40 mg/dl) 4. Anamnesi familiare di malattia coronarica precoce (in familiare di 1 grado di sesso maschile < 55 anni; in familiare di 1 grad o di sesso femminile < 65 anni) 5. Eta (uomini 45 anni, donne 55 anni) CORREZIONE STILE DI VITA TRATTAMENTO FARMACOLOGICO (opzionale) OBIETTIVO TERAPEUTICO LDL-C 160 mg/dl (sempre ) LDL-C 190 mg/dl; LDL-C mg/dl LDL-C < 160 mg/dl comunque, riduzione almeno del 30-40%

29 Categoria di rischio Obiettivo del C-LDL Iniziare Therapeutic Life Changes (TLC) Considerare la terapia farmacologica Ad alto rischio: CHD o equivalenti del rischio di CHD (rischio a 10 anni >20%) <100 mg/dl (obiettivo opzionale: <70 mg/dl) 100 mg/dl 100 mg/dl (<100 mg/dl: considerare le opzioni farmacologiche) A rischio moderatamente elevato: 2 o più fattori di rischio e rischio a 10 anni 10%-20% <130 mg/dl 130 mg/dl 130 mg/dl ( mg/dl: considerare le opzioni farmacologiche) A rischio moderato: 2 o più fattori di rischio erischio a 10 anni <10% <130 mg/dl 130 mg/dl 160 mg/dl A minor rischio: 0-1 fattori di rischio <160 mg/dl 160 mg/dl 190 mg/dl ( mg/dl: farmaco ipo-c- LDL facoltativo)

30 Terapia

31 Valutazione costo-beneficio altamente favorevole in prevenzione secondaria favorevole se rischio CHD equivalente in prevenzione primaria accettabile se rischio a 10 anni del 10-20% per anno se rischio a 10 anni < 10% per anno il costo eccede il beneficio

32 Approccio terapeutico per pazienti con CHD nota o rischio CHD equivalente CHD nota o rischio equivalente LDL > 130 LDL LDL < 100 TLC + farmaco/i TLC + opzioni terapeutiche TLC + controllo FdR LDL < 100 LDL Continua terapia Considera altre opzioni terapeutiche

33 Approccio terapeutico per pazienti con 2 o più fattori di rischio, rischio a 10 anni del 10-20% per anno. Multipli (più di 2) FdR rischio a 10 aa 10-20% LDL < 130 LDL >130 Controlla altri FdR Rivalutazione a 1 aa TLC con rivalutazione a 3 mesi LDL < 130 LDL > 130 Continua TLC Considera aggiunta di farmaco/i

34 Approccio terapeutico per pazienti con 2 o più fattori di rischio e rischio a 10 anni < 10% per anno. Multipli FdR (più di 2) e rischio < 10% LDL < 130 LDL > 130 Controlla altri FdR Controllo a 1 aa TLC e controllo a 3 mesi LDL < 160 LDL > 160 Continuare TLC Considerare l aggiunta di farmaco/i

35 Approccio terapeutico per pazienti con 0-1 fattore di rischio 0-1 fattore di rischio LDL < 130 LDL LDL>160 Rivaluta a 5 anni Rivaluta a 1 anno TLC LDL <160 LDL LDL >190 Continuare TLC Farmaco opzionale Farmaco da considerare

36 Omega-3

37 Statine sintesi Farmaci più studiati Farmaci più efficaci sui livelli di colesterolo totale e LDL Effetto di classe Efficacia e costi differenti Vie metaboliche differenti

38 Meccanismo d azione delle STATINE inibizione HMG CoA reduttasi Riduzione contenuto colesterolo nell epatocita HMG CoA _ REDUTTASI _ CH 3COO CH 3COO HMG CoA REDUTTASI statina Recettori per LDL Aumento dei recettori per LDL sull epatocita Riduzione LDL circolante

39 Statine: potenza riduzione colesterolo LDL Dose Atorva Fluva Prava Simva Rosuva 10 mg - 39% - 22% -30% -47% 20 mg - 43% - 22% - 32% -38% -52% 40 mg -50% -25% -34% -41% -60% 80 mg -60% - 36% -47% -65% Simva eze % Simva eze %

40 Statine Trigliceridi 17% simva 10; 32% Atorv 80; maggiore se ipertrigliceridemia HDL +1% atorv 80;+ 8% simva 40

41 Statine Inibiscono HMG-CoA reduttasi Riducono il rischio per Sindromi Coronariche Acute (SCA) (4S, CARE, LIPID, 4D) Stabilizzano la placca Titolazione (IDEAL, PROVE-IT-TIMI 22, A-to-Z) in Italia 6% vs. Europa 16%

42 Quesito 1: Qual è l efficacia clinica delle statine nella prevenzione di eventi cardiovascolari? 1) Le statine abbassano l incidenza di outcome CHD (infarto miocardico fatale e non fatale) RR=0.73 ( ) 2) Le statine abbassano l incidenza di stroke RR=0.80 ( ) 3) Le statine abbassano l incidenza di mortalità da tutte le cause RR=0.86 ( ) 4) Le statine abbassano l incidenza di mortalità CHD RR=0.77 ( ) 5) Le statine abbassano l incidenza di ogni evento CVD RR=0.79 ( )

43 Qual è l efficacia clinica delle statine nella prevenzione di eventi CV? Le statine riducono significativamente la.. A) incidenza di outcome coronarici (infarto miocardico fatale e morte CHD) nei pazienti caratterizzati da profilo di rischio elevato [>20% in dieci anni] e anche nei pazienti a profilo di rischio inferiore. B) incidenza di stroke nei pazienti caratterizzati da profilo di rischio elevato [>20% in dieci anni] C) mortalità coronarica nei pazienti caratterizzati da profilo di rischio elevato [>20% in dieci anni] e anche nei pazienti a profilo di rischio inferiore. D) mortalità generale nei pazienti caratterizzati da profilo elevato di rischio [>20% in dieci anni]. Review Battaggia-Giustini 2008

44 Quale molecola e/o quale dosaggio sono in grado di prevenire più efficacemente gli eventi cardiovascolari? gli studi attualmente disponibili non consentono una risposta solida a questo quesito comunque Atorvastatina ad alte dosi in due studi [PROVE-IT, TNT ] in soggetti con sindromi coronariche acute o con danno coronarico stabilizzato riduce outcome compositi cardiovascolari Review Battaggia-Giustini 2008

45 La relazione tra abbassamento della C-LDL e variazione del CV messa in luce da studi osservazionali è dimostrata in modo univoco anche da evidenze sperimentali? Non considerare solo livelli basali di C-LDL, per inizio terapia Meglio l elevato RCV Non è chiaro se un trattamento più aggressivo del C-LDL produce vantaggi vs trattamenti meno aggressivi in termini di riduzione di eventi Da questo punto di vista risultati migliori con atorvastatina ad alto dosaggio vs pravastatina a dosi standard e atorvastatina a basso dosaggio Review Battaggia-Giustini 2008

46 La relazione tra abbassamento della C-LDL e variazione del CV messa in luce da studi osservazionali è dimostrata in modo univoco anche da evidenze sperimentali? Pertanto La scelta di iniziare un trattamento a base di statine non dovrebbe essere condizionata dai livelli basali di colesterolemia LDL, in quanto la relazione tra efficacia clinica e questo parametro non appare chiara, ma piuttosto dal profilo di rischio Cardiovascolare complessivo. L uso di molecole e dosi che consentono una maggiore riduzione di colesterolo LDL appare vantaggiosa in termini di riduzione di alcuni endpoint cardiovascolari, ma le evidenze sperimentali appaiono insufficienti per esprimere solide raccomandazioni in questo senso.

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48 La scelta di una statina Le tre domande chiave: - Quanto rischia il paziente? (già trattato) - Qual è il valore del colesterolo LDL di partenza? - Qual è il valore target appropriato per il suo livello di rischio?

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50 Che percentuale di riduzione del C-LDL è necessaria per raggiungere il target? Per raggiungere i target di C-LDL raccomandati, sono necessaria differenti riduzioni del C-LDL che dipendono dal valore basale del C-LDL Target C-LDL < 100 Target C-LDL < 70 C-LDL basale Riduzione richiesta C-LDL basale Riduzione richiesta > 200 > 50% > 200 > 50% % > 50% % > 50% % > 50% % % 1. Grundy SM et al. Circulation 2004; 110: Smith S. et al. J.Am. Coll. Cardiol. 2006; M. Bucci, A. Mezzetti, per conto della SISA sezione Abruzzo

51 Che percentuale di riduzione del C-LDL è necessaria per raggiungere il target? Per raggiungere i target di C-LDL raccomandati, sono necessaria differenti riduzioni del C-LDL che dipendono dal valore basale del C-LDL TARGET C-LDL < 100 TARGET C-LDL < 70 C-LDL basale Riduzione richiesta C-LDL basale Riduzione richiesta > 200 > 50% > 200 > 50% % > 50% % > 50% % > 50% % % 1. Grundy SM et al. Circulation 2004; 110: Smith S. et al. J.Am. Coll. Cardiol. 2006; M. Bucci, A. Mezzetti, per conto della SISA sezione Abruzzo

52 Che percentuale di riduzione del C-LDL è necessaria per raggiungere il target? %di riduzione di C-LDL richiesta per raggiungere il target (1) Simva 10 mg Simva 20 mg Simva 40 mg Atorvastatina 10 mg Atorvastatina 20 mg Atorvastatina 40 mg Prima linea ROSUVASTATINA 10 mg ROSUVASTATINA 20 mg ROSUVASTATINA 40 mg Simva + Eze 20 mg/10 mg Simva + Eze 40 mg/10 mg Seconda linea 1. M. Bucci, A. Mezzetti, per conto della SISA sezione Abruzzo 2. Ezetimibe-simvastatin SmPC

53 Che percentuale di riduzione del C-LDL è necessaria per raggiungere il target? Per raggiungere i target di C-LDL raccomandati, sono necessaria differenti riduzioni del C-LDL che dipendono dal valore basale del C-LDL LDL-C TARGET < 100 LDL-C TARGET < 70 LDL-C basale Riduzione richiesta LDL-C basale Riduzione richiesta > 200 > 50% > 200 > 50% % > 50% % > 50% % > 50% % % 1. Grundy SM et al. Circulation 2004; 110: Smith S. et al. J.Am. Coll. Cardiol. 2006; M. Bucci, A. Mezzetti, per conto della SISA sezione Abruzzo

54 Che percentuale di riduzione del C-LDL è necessaria per raggiungere il target? %di riduzione di C-LDL richiesta per raggiungere il target (1) Simva 10 mg Simva 20 mg Simva 40 mg Atorvastatina 10 mg Atorvastatina 20 mg Atorvastatina 40 mg Prima linea ROSUVASTATINA 10 mg ROSUVASTATINA 20 mg ROSUVASTATINA 40 mg Simva + Eze 20 mg/10 mg Simva + Eze 40 mg/10 mg Seconda linea 1. M. Bucci, A. Mezzetti, per conto della SISA sezione Abruzzo 2. Ezetimibe-simvastatin SmPC

55 Paziente A Target LDL <100 mg\dl LDL di partenza 120 mg\dl Riduzione minima del 17% Sufficiente simvastatina 10 mg

56 Paziente B Target LDL LDL di partenza <100 mg\dl 180 mg\dl Riduzione minima del 40-45% Simvastatina 40, Atorvastatina 20 mg, Rosuvastatina 10 mg

57 Paziente C Target LDL LDL di partenza <70 mg\dl 150 mg\dl Riduzione minima del 55% Simvastatina 20\40 + ezetimibe, Rosuvastatina 40 mg

58 Statine Controindicazioni assolute: Epatopatia acuta o cronica Controindicazioni relative: concomitante uso di Ciclosporina Macrolidi Antifungini inibitori citocromo P-450 (fibrati)

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60 Incidence of Muscle Symptoms With CK Elevations >10 ULN and Rhabdomyolysis in clinical trials Davidson MH, J Am Coll Cardiol 2007

61 Caratteristiche correlate con aumentato rischio di rabdomiolisi Età avanzata (> 80 anni) Insufficienza renale cronica Cachessia Epilessia mal controllata Recenti interventi chirurgici maggiori Episodi infettivi importanti Rilevanti disturbi metabolici, elettrolitici, endocrini Fibrati, eritromicina, azolici e ciclosporina* * Interazione probabilmente non rilevante per fluvastatina

62 Statine: soggetti a rischio Età avanzato (soprattutto >80 anni) Costituzione minuta e fragile Malattie multisitemiche Insufficienza renale cronica Recente intervento chirurgico maggiore Farmaci che interferiscono con metabolismo statine

63 Statin-Related adverse events: a meta-analysis Clinical Therapeutics 2006 Analisi dei trial disponibili Ogni 1000 pazienti/anno Evitati 37 eventi CV Comparsa di 5 eventi avversi 2/3 degli eventi avversi è banale Rabdomiolisi 0,13 (possibilità teorica: forse 1 evento ogni 10 anni in un paese con 10 MMG)

64 Le interazioni minori si hanno con la pravastatina (0,3% anche per warfarin Poi fluvastatina 3.8%) più alte per ato e simva (12%)

65 Clinically Relevant Drug Interactions with Statins Drug Atorva Ceriva Fluva Lova Prava Simva Warfarin Digoxin Nicotinic acid Erythromycin Cyclosporine A Fibrates Azole antifungals = interaction reported; - = no interaction reported Ballantyne CM, Corsini A et al. 2003, Arch Intern Med

66 Pompelmo: è importante? Grapefruit Juice: Grapefruit juice contains one or more components that inhibit CYP3A4 and can increase the plasma concentrations of drugs metabolized by CYP3A4. In one study1, 10 subjects consumed 200 ml of doublestrength grapefruit juice (one can of frozen concentrate diluted with one rather than 3 cans of water) three times daily for 2 days and an additional 200 ml doublestrength grapefruit juice together with, and 30 and 90 minutes following, a single dose of 60 mg simvastatin on the third day.

67 Farmaci disponibili Effetti Controind. assolute: relative: Effetti collaterali Dosi d attacco e massime dosi Pravastatina, Simvastatina (+ Ezetimibe), Fluvastatina, Atorvastatina, Lovastatina, Rosuvastatina. Colesterolo LDL: riduzione 18-55% Colesterolo HDL: aumento 5-15% Trigliceridi: riduzione 7-30% Epatopatia acuta o cronica Concomitante uso di ciclosporina, macrolidi, antifungini, inibitori citocromo P-450 (fibrati) Miopatia, ipertransaminasemia Pravastatina 20 mg fino a 40 mg die Simvastatina 20 mg fino a 80 mg die Simva/Ezetimibe 10/10 mg fino a 80/10 mg Fluvastatina 20 mg fino a 80 mg die Atorvastatina 10 mg fino a 80 mg die Lovastatina 20 mg fino a 80 mg die

68 Confronto: % di riduzione FDA aprile 2007 C-Tot. LDL-C HDL-C TG Non HDL-C Ezet/simva 10/10 Ezet/simva 10/20 Ezet/simva 10/40 Simva Simva Simva Atorva Atorva Atorva Atorva Rosu Rosu Rosu

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71 Ezetimibe Reazioni avverse Generale buona tollerabilità Rialzo transaminasi> 3 volte il limite di normalità (ezetimibe + statina vs monoterapia)

72 Ezetimibe Interazioni Farmaci substrati di CYP450 Assenza di interazioni con l assorbimento di vitamine liposolubili, progesterone ed etinilestradiolo

73 Simvastatina + Ezetimibe 20/10 40/10 vantaggi Doppia inibizione (produzione e assorbimento) in un unica compressa Buon profilo di sicurezza e tollerabilità

74 Come iniziare la terapia?

75 prescrizione

76 Follow-up in corso di terapia statine Un aumento di transaminasi e CPK fino a tre volte la norma è relativamente frequente (3%-5%), ma solitamente transitorio e non accompagnato da sintomi; la riduzione o sospensione della terapia è necessaria solo eccezionalmente, anche se è necessario un attento monitoraggio La patologia muscolare (se CPK > 10 volte la norma) non è rarissima (0,7-5,4/1000) ma incidenza di rabdomiolisi è molto più bassa (0,4-2/1000) e percentuale ancora minore avrà conseguenze irreversibili (dialisi) o morte (3-30%) Precauzioni Monitoraggio dei sintomi previo avvertimento del paziente controllo delle transaminasi all inizio della terapia, a 6 e 12 settimane e, successivamente ogni sei mesi o al cambiamento di dosaggio Per le CPK, con l eccezione dei soggetti con fattori di rischio per rabdomiolisi non sarebbero indicati controlli periodici, in quanto l innalzamento dell enzima compare rapidamente all improvvisa comparsa di rabdomiolisi (Omar MA Ann Pharmacol 2001,35: ); il CPK andrebbe quindi dosato solo in caso di sospetto clinico. (Ann Pharmacother 2001;35: )

77 Controlli raccomandati EMEA e FDA Enzimi epatici prima e tre mesi dopo CPK prima solo in soggetti ad alto rischio CPK dopo, solo se sintomi Buon senso: è presente insuff. renale?

78 Azioni in corso di follow-up o cambio dosaggio

79 Monitoring statin safety in primary care Pharmacoepidemiology and drug safety 2007; 16: 1 6 Results We identified first-ever statin users (male 47.4%). CPK, AST, ALT and creatinine tests were prescribed at least once at baseline in 8.5%, 53.9%, 50.9%, and 64.0% of patients, respectively; during the follow-up 37.8%, 64.4%, 60.3%, and 61.5% of patient received the same tests prescriptions, respectively. No difference between high-risk and non-high-risk patients was observed. During the follow-up enzyme levels greater than three times the upper normal limit were recorded in 0.4%, 0.1%, 0.1%, and 0.3% of subjects for CPK, AST, ALT and creatinine, respectively. Conclusion Adherence to the recommended laboratory monitoring for statin users is very low among Italian GPs, even for high-risk patients.

80 Fibrati Fenofibrato, bezafibrato, gemfibrozil lieve riduz. Colest. T (circa 4%) lieve aumento HDL (circa 6%) riduzione trigliceridi (circa 30%) Ben tollerati (5% effetti coll, ma simili a placebo) Interferenza con alcuni farmaci Meglio se LDL/HDL < 5 e TG >200 mg/dl

81 I FIBRATI: MECCANISMO D AZIONE attivano i PPRα Effetti sull epatocita e su cellule periferiche stimolo sul catabolismo delle VLDL (che trasportano soprattutto trigliceridi) mediata dall attivazione della lipasi lipoproteica riducono la sintesi di VLDL a livello epatico facilita l eliminazione biliare del CT e blocca l'attività della HMG-CoA-reduttasi Stimolano la sintesi della lipoproteina Apo A1 ( HDL) Epatocita Farmaci Ormoni Acidi grassi Tessuto adiposo PPARα inattivo PPARγ inattivo PPARα attivo RE mrna Gene PPARγ attivo RE Gene TXN mrna Proteine Proteine

82 Fibrati Prevenzione pancreatite acuta in ipertrigliceridemia severa Rischio CHD elevato con colesterolo LDL basso e dislipidemia aterogenica Rischio CHD elevato con colesterolo LDL alto e dislipidemia aterogenica, in combinazione alle statine Disbetalipoproteinemia

83 Farmaci disponibili Effetti Controindicazioni Effetti collaterali Dosi d attacco e massime dosi Bezafibrato (Bezalip), Fenofibrato (Fulcro)*, Gemfibrozil (generico) (* da preferire in associazione statine, evitare Gemfibrozil) Trigliceridi: riduzione del 20-50% Colesterolo HDL: aumento del 10-35% Colesterolo LDL: variabile Insufficienza renale o epatica severa Dispepsia, vari disturbi dell apparato gastro-intestinale, ipertransaminasemia, calcolosi colecistica (calcoli di colesterolo), miopatia Bezafibrato 400 mg fino a 800 mg die Fenofibrato 200 mg die Gemfibrozil 600 mg bis in die

84 Farmaci disponibili Effetti Controindicazioni Effetti collaterali Dosi d attacco e massime dosi Bezafibrato (bezalip), Fenofibrato (Fulcro)*, Gemfibrozil (generico) (* prefe in associazione, evitare Gemfibrozil)) Trigliceridi: riduzione del 20-50% Colesterolo HDL: aumento del 10-35% Colesterolo LDL: variabile Insufficienza renale o epatica severa Dispepsia, vari disturbi dell apparato gastro-intestinale, ipertransaminasemia, calcolosi colecistica (calcoli di colesterolo), miopatia Bezafibrato 400 mg fino a 800 mg die Fenofibrato 200 mg die Gemfibrozil 600 mg bis in die (NO con statine tranne fluvastatina)

85 Associazione statine-fibrati Ann Pharmacother 2001:35::906-17) non è da evitarsi in modo assoluto, può essere presa in considerazione in casi ad altissimo rischio Evitare COMUNQUE ASSOCIAZIONE CON GENFIBROZIL (meglio fenofibrato) offre risultati terapeuticamente significativi per il trattamento delle dislipidemie miste severe o refrattarie. Sebbene aumenti il rischio di miopatia*, con un incidenza di circa 0,12%, questo piccolo rischio di miopatia raramente eccede i benefici ottenibili: riduzione della morbilità e mortalità è indispensabile una precisa sorveglianza e, soprattutto, un informazione puntuale a paziente e familiari. *per atorvastatina, pravastatina e simvastatina più un fibrato, unificando tutti i dati insieme, è necessario trattare pazienti per osservare 1 caso di rabdomiolisi (40 volte superiore all uso di statine in monoterapia),

86 Casi di rabdomiolisi con statine e fibrati in associazione o monosomministrazione Tabella 1: Rabdomiolisi per anni-persona di terapia con ipolipemizzanti impiegati in monoterapia o in associazione ad un altro farmaco Farmaco Anni-Persona Casi di Rabdomiolisi Tasso di incidenza (95% IC) Mono Ass M A M A Atorvastatina ,54 (0,22-1,12) 22,45 (0,57-125) Cerivastatina ,34 (1,46-13,68) 1035 ( ) Fluvastatina Lovastatina Pravastatina Simvastatina ,49 (0,06-1,76) 18,73 (0,47-104) Gemfibrozil ,70 (0,76-10,82) 789 ( ) Fenofibrato ,86 (0,45-93,6) per atorvastatina, pravastatina e simvastatina più un fibrato, unificando tutti i dati insieme, è necessario trattare pazienti per osservare 1 caso di rabdomiolisi (40 volte superiore all uso di statine in monoterapia), Nel caso di associazione preferire il fenofibrato

87 Resine (leganti acidi biliari) Colestiramina e colestipolo 4gr/die inizialmente, fino gr/die CT 18% LDL 20/25% HDL = Trigl %

88 RESINE A SCAMBIO IONICO: MECCANISMO D AZIONE

89 Resine a scambio ionico Proprietà Non vengono attaccate dagli enzimi digestivi Restano immodificate nel tratto gastroenterico Non vengono assorbite Indicazioni Soggetti intolleranti all uso di altri ipolipemizzanti Associazione a statina Gravidanza in associazione alle statine se colesterolo LDL molto alto Inizio effetto dopo 2 gg; 90% dell effetto massimo entro 2 settimane

90 Resine a scambio ionico Reazioni avverse Assenza di reazioni avverse a livello sistemico Consistenza sabbiosa o granulare (sgradevole per il paziente) Nausea, dispepsia, dolori addominali, stipsi Aumento transitorio dei livelli plasmatici di TG Incremento dei livelli ematici di fosfatasi alcalina e transaminasi epatiche

91 Resine a scambio ionico Interazioni Alterazione dell assorbimento di vitamine liposolubili (supplementazione) Riduzione assorbimento intestinale warfarin, digitale, ormoni tiroidei, clorotiazide, tetracicline, fenobarbital, estrogeni

92 Resine CI Assolute Trigliceridi>400 mg/dldisbetalipoproteinemia Relative: Trigliceridi>200 mg/dl

93 Sequestranti degli acidi biliari riduzione modesta di colesterolo LDL giovani adulti gravidanza in associazione alle statine se colesterolo LDL molto alto

94 Farmaci disponibili Effetti Controind. assolute: relative: Effetti collaterali Dosi d attacco e massime dosi Colestiramina Colesterolo LDL: riduzione del 15-30% Colesterolo HDL: aumento del 3-5% Trigliceridi: nessun effetto o aumento Trigliceridi>400 mg/dldisbetalipoproteinemia Trigliceridi>200 mg/dl Stipsi, addominalgie, senso di ripienezza, nausea, flatulenza Riducono l assorbimento di altri farmaci (warfarin, digitale, ormoni tiroidei, clorotiazide, tetracicline, fenobarbital) Colestiramina 4 g fino a 24 g die

95 Ipercolesterolemia familiare eterozigote Ipercolesterolemia familiare omozigote Deficit familiare di apo B100 Ipercolesterolemia poligenica Diagnosi Famil.+ clinica Studio molecolare Famil.+ clinica Studio molecolare Famil.+ clinica Studio molecolare Di esclusione Considerazioni terapeutiche TLC sempre indicata; Iniziare terapia nei giovani adulti, 1 linea: statine+/-ezetimibe + dieta; 2 linea:+ sequestranti ac. biliari Terapia dietetica, sequestranti, esclusione ileale inefficaci; 1 linea: statine +/- ezetimibe eventuale LDL-aferesi (ogni1-3 sett.) Come ipercolesterolemia familiare eterozigote, meno frequente la necessità di terapia combinata. TLC sempre indicata; target secondo stratificazione del rischio. Statine +/- ezetimibe +/- sequestranti ac. biliari

96 Ipertrigliceridemie congenite e disturbi combinati Trigliceridi borderline mg/dl: target colesterolo LDL, TLC sempre indicata. Trigliceridi alti mg/dl: target primario colesterolo LDL target secondario trigliceridi Terapia: TLC, fibrati o statine, anche in associazione.

97 Trigliceridi molto alti >500 mg/dl: Target primario: prevenzione pancreatite acuta Target secondario: prevenzione della CHD Terapia: TLC, fibrati o statine, anche in associazione dieta ipolipidica se TG>1000 mg/dl

98 Colesterolo HDL ridotto Forme cliniche ipoalfalipoproteinemia primitiva deficit di apo AI associato a ipertrigliceridemia marker di dislipidemia aterogenica marker di sindrome metabolica target primario: colesterolo LDL target secondario: colesterolo HDL Terapia: TLC, stop tabagismo, statine e/o fibrati

99 Omega 3-PUFA 1-3 gr/die Col t = LDL + 10% HDL = TG - 30/35% Ben tollerati

100 ACIDI GRASSI INSATURI DI ORIGINE ALIMENTARE: FORMULA GENERALE Famiglia Acido grasso Struttura Origine ω 3 Acido eicosapentaenoico (C20:5 ω 3) H C 3 3 RCOOH Oli marini, pesce ω 6 Acido linoleico (C18:2 ω 6) H C 3 6 RCOOH Oli vegetali ω 9 Acido oleico (C18:1 ω 9) H C 3 9 RCOOH Oli vegetali, grassi animali

101 Acido nicotinico In Italia solo Acipimox (Olbetam) 250 mg 2-3 volte al dì Utile soprattutto se aumento TG e riduz HDL Non rari effetti collaterali (flush)

102 Raggiunto il target: verifica e monitoraggio nel tempo Inizio di terapia 6 sett Se target non raggiunto, aumentare dosaggio 6 sett Se target non raggiunto, aumentare dosaggio o valutazione specialistica 4-6 mesi Follow up valutare compliance

103 Nuova Nota 13 I centri specialisti, già identificati per le certificazioni, per le iperlipidemie possono fungere da supporto per la decisione diagnostica e per la soluzione di eventuali quesiti terapeutici.

104 Ipoalfalipopreoteinemia (HDL ridotte) in caso di valori HDL < 20 mg/dl indirizzare il paziente a centro specialistico (non tutte le varianti genetiche sono associate ad aumentato rischio CV)

105 Bambini ed adolescenti

106 Child-parent screening for familial hypercholesterolaemia: screening strategy based on a meta-analysis BMJ 2007;335;599 Serum cholesterol concentration discriminated best between people with and without familial hypercholesterolaemia at ages 1-9, when the detection rates with total cholesterol were 88%, 94%, and 96% for false positive rates of 0.1%, 0.5%, and 1%. The results were similar with LDL cholesterol. Screening newborns was much less effective. Once an affected child is identified, measurement of cholesterol would detect about 96% of parents with the disorder, using the simple rule that the parent with the higher serum cholesterol concentration is the affected parent. Conclusions The proposed strategy of screening children and parents for familial hypercholesterolaemia could have considerable impact in preventing the medical consequences of this disorder in two generations simultaneously.

107 Esenzioni La relazione d invio La risposta dello specialista Quali centri qualificati

108 Nota CUF n. 13 Fibrati:- bezafibrato; fenofibrato; gemfibrozil Statine:- atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, simvastatina + ezetimibe. Altri omega-3-etil-esteri La prescrizione a carico del SSN è limitata ai pazienti affetti da: - dislipidemie familiari: - bezafibrato, fenofibrato, gemfibrozil, simfibrato, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, simvastatina + ezetimibe, omega 3 trigliceridi - ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta: - in soggetti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare maggiore (rischio a 10 anni >_ 20% in base alle Carte di Rischio del Progetto Cuore dell Istituto Superiore di Sanità) (prevenzione primaria) - in soggetti con coronaropatia documentata o pregresso ictus o arteriopatia obliterante periferica o pregresso infarto o diabete (prevenzione secondaria) atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina,simvastatina+ezetimibe. - in soggetti con pregresso infarto del miocardio (prevenzione secondaria) omega-3-etilesteri.

109 Nota 13 Ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta Nelle malattie cardiovascolari non è individuabile una causa unica. Sono noti diversi fattori che aumentano nella persona il rischio di sviluppare la malattia e predispongono l organismo ad ammalarsi. I più importanti sono: abitudine al fumo di sigaretta, diabete, valori elevati della colesterolemia, valori elevati della pressione arteriosa, età e sesso e, inoltre, la scarsa attività fisica, l obesità e la familiarità alla malattia. L entità del rischio che ogni persona ha di sviluppare la malattia dipende dalla combinazione dei fattori di rischio o meglio dalla combinazione dei loro livelli; il fattore più importante è l età, pertanto il rischio aumenta con l avanzare dell età, ma, attraverso un sano stile di vita, è possibile mantenerlo a un livello favorevole. La nuova nota 13 stabilisce per il trattamento ipocolesterolemizzante non un valore soglia verticale ma un valore decisionale basato sul RCGA. Per convenzione internazionale è considerato a rischio elevato un paziente con rischio 20% a 10 anni. Le carte del Progetto Cuore non consentono la valutazione del rischio cardiovascolare per la popolazione con età superiore a 70 anni. Ciò anche in assenza di una serie di studi specificatamente dedicati a questa fascia di età. Per tale motivo si ritiene che in questi casi la valutazione del rischio debba essere lasciata alla valutazione del singolo medico che terrà conto delle comorbidità.

110 Nota 13 Iperlipidemie non corrette dalla sola dieta : terapia anti-hiv Nei pazienti con infezione da HIV, a seguito dell introduzione della HAART (terapia antiretrovirale di combinazione ad alta efficacia), è frequente l insorgenza di dislipidemia indotta dai farmaci antiretrovirali che, nel tempo, può contribuire ad un aumento dell incidenza di eventi cardio-vascolari, sviluppabili anche in giovane età. Da studi di coorte prospettici, se pur non tutti concordi, emerge un rischio relativo di eventi ischemici vascolari pari a circa 1.25 per anno con incremento progressivo e proporzionale alla durata di esposizione alla terapia antiretrovirale. La prevalenza di dislipidemia nei pazienti HIV positivi è variabile in rapporto al tipo di terapia antiretrovirale, comunque è intorno al 25% per la colesterolemia e oltre il 30% per l ipertrigliceridemia. Alla luce di questi dati, nella pratica clinica l utilizzo di farmaci ipolipemizzanti nei pazienti con infezione da HIV in trattamento antiretrovirale si è reso necessario, laddove la riduzione dei fattori di rischio cardiovascolare modificabili non si riveli sufficiente a mantenere i valori di colesterolemia e trigliceridemia entro i limiti consigliati dalla Carta del Rischio Cardiovascolare dell ISS e laddove, per motivi clinici e/o virologici, non sia sostituibile la terapia antiretrovirale in atto.

111 Cosa si intende per coronaropatia clinicamente manifesta? La documentazione di coronaropatia dovrebbe includere o una coronarografia o segni elettrocardiografici di necrosi miocardica o una prova da sforzo ECG o scintigrafia miocardica positiva Tutti i pazienti sottoposti ad angioplastica coronarica o rivascolarizzazione chirurgica hanno sempre documentazione angiografica di coronaropatia, per cui accedono alla piena rimborsabilità dei farmaci ipocolesterolemizzanti

112 Cosa fare nel caso di pregresso ictus? I pazienti con esiti permanenti e danno cerebrale documentato da ictus hanno accesso al rimborso gratuito dei farmaci ipocolesterolemizzanti, al fine di prevenire nuovi episodi cardiovascolari Il rimborso al momento non è automaticamente concesso ai pazienti che siano andati incontro ad attacchi ischemici transitori, ma la carta del rischio è valido per donne e uomini che non hanno avuto precedenti eventi cardiovascolari ed in tal caso è ragionevole ritenere che la valutazione del rischio deve essere lasciata alla valutazione del singolo medico che terrà conto delle comorbidità.

113 Cosa si intende per Arteriopatia Obliterante Periferica? L arteriopatia obliterante degli arti, un altra categoria clinica che gode della piena rimborsabilità dei farmaci ipocolesterolemizzanti, è sintomatica e clinicamente manifesta (claudicatio intermittens, gangrena) nel 25 % circa dei casi Nel restante 75 % dei casi la documentazione di arteriopatia obliterante asintomatica richiede una documentata riduzione della pressione sistolica alla caviglia, misurata con Esame Doppler (le Linee guida internazionali considerano diagnostico un rapporto pressorio caviglia / braccio, Indice di Winsor, inferiore ad almeno 0,90)

114 Nota 13 Iperlipidemie non corrette dalla sola dieta: IRC Le malattie cardiovascolari sono la principale causa di morte dei pazienti con insufficienza renale cronica (IRC). La National Kidney Foundation, nello stabilire le Linee Guida per il trattamento dell IRC, ritiene che l incidenza di danno aterosclerotico in pazienti con IRC sia superiore a quella della popolazione generale. Per tale motivo richiede un accurato controllo dei fattori di rischio, tra cui la dislipidemia. Per pazienti adulti con IRC in stadio 5 (GRF<15ml/min o trattamento sostitutivo della funzione renale) il trattamento farmacologico delle dislipidemie è indicato, nel caso di insuccesso di dieta e cambiamento di abitudini di vita, per livelli di trigliceridi 500 mg/dl con fibrati, per livelli di LDL-C 130 mg/dl con statine a basse dosi e per livelli di LDLC< 100 mg/dl, trigliceridi 200 mg/dl e colesterolo non HDL (tot C meno HDL-C) 130 mg/dl. Le statine sembrano efficaci nella prevenzione di eventi vascolari in pazienti vasculopatici e con moderata IRC e sono in grado di rallentare la progressione della malattia renale. Viene raccomandata la riduzione del dosaggio in funzione del filtrato glomerulare.

115 Come curare la dislipidemia nei pazienti con Insufficienza renale cronica? Il criterio diagnostico per definire l insufficienza renale cronica è la velocità di filtrazione glomerulare (GFR), che può essere calcolata a partire dalla creatininemia con una semplice formula matematica I pazienti con grave insufficienza renale (GFR < 15 ml/min o in emodialisi) hanno la piena rimborsabilità dei fibrati (se trigliceridi >500 mg/dl) e delle statine a basso dosaggio (se LDL colesterolo >130 mg/dl) Le statine sembrano efficaci nella prevenzione di eventi vascolari in pazienti vasculopatici e con moderata insufficienza renale cronica (GFR<60 ml/min)

116 Perché negli anziani, è bene non fidarsi della creatininemia? Insufficienza Renale = Creatininemia > 1.5 mg/dl (U), Creatineninemia > 1.4 mg/dl (D) Vol. Filtrato Glom. < ml/min Formula di Cockcroft-Gault U: (140-et età) ) X peso/ (72 X Creatininemia) D: ((140-et età) ) X peso/ (72 X Creatininemia)) X 0,85 Esempio: Uomo di 81 aa. 70 Kgr. Creatinina 1,0 VFG = 57,3 ml/min Esempio: Donna 81 aa. 60 Kgr. Creatinina 1,0 VFG = 41,7 ml/min

117 Quando è necessaria la consulenza con lo specialista? Forme rare di dislipidemia Ipercolesterolemia omozigote Disbetalipoproteinemia familiare Ipoalfalipopreoteinemia (HDL ridotte) Ipertrigliceridemia familiare deficit di apo AI deficit familiare di lipoproteinlipasi Esenzioni ticket Dubbi diagnostici Non raggiungimento dei target ai massimi dosaggi consentiti Necessità di associazioni farmacologiche Effetti collaterali non meglio gestibili

118 Indice di Winsor

119 Diabete Già prevenzione secondaria (nota 13) Utile stima rischio in casi particolari Scarsa numerosità diabetici nelle coorti ISS