LE INFEZIONI RESPIRATORIE RICORRENTI E IL POTENZIALE USO DEGLI IMMUNOSTIMOLANTI

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1 LE INFEZIONI RESPIRATORIE RICORRENTI E IL POTENZIALE USO DEGLI IMMUNOSTIMOLANTI Paola Marchisio UOSD Pediatria ad Alta Intensità di Cura, Università degli Studi di Milano Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico

2 Marinella ha 3,5 anni 29 ottobre I visita la mamma racconta: 6-8 episodi di otite prima dei 3 anni raffreddore persistente negli ultimi 5 mesi due episodi di bronchite asmatica sinusite nel precedente ottobre frequenta la scuola materna a tempo pieno ha un fratello di 6 anni usa il ciuccio E classificabile come IRR?

3 incidenza annuale media di infezioni respiratorie per classe di età Heikkinen T & Järvinen A. Lancet 2003; 361: malattie per persona per anno 6 4 Fino al 25% dei bambini di età inferiore a 5 anni nei paesi industrializzati hanno infezioni respiratorie ricorrenti 2 < età [anni] Dipartimento di Pediatria Università di Firenze

4 Infezioni respiratorie ricorrenti (IRR) : diverse definizioni 6 infezioni respiratorie in un anno 1 infezione delle alte vie al mese da settembre ad aprile 3 infezioni delle basse vie in un anno Età < 3 anni Età > 3 anni Tutte le età In assenza di condizioni patologiche di base che possano giustificare la ricorrenza 8 IVAS /anno 6 IVAS/anno 2 IVAI/anno Korppi M, Pediatr. Pulmonol De Mattia D, Immunopharmacol. Immunotoxicol Valleron AJ, Develop. Biol. Standard 1992 A.Ugazio. Il bambino con infezioni ricorrenti. 2003

5 EZIOLOGIA DELLE INFEZIONI RESPIRATORIE RICORRENTI I virus (RVS, Rhinovirus, virus influenzali, adenovirus, parainfluenzali ma non solo...) sono i principali agenti eziologici delle infezioni respiratorie ricorrenti (80%) Alcuni patogeni respiratori batterici quali Streptococcus pneumoniae (principale agente eziologico della CAP),Mycoplasma pneumoniae, Haemophilus influenzae e Streptococcus pyogenes possono giocare un ruolo di rilievo

6 L impatto negativo delle infezioni respiratorie ricorrenti malessere fisico del bambino in fase acuta di malattia alterata qualità di vita per la conseguente medicalizzazione uso inappropriato di antibiotici (aumento resistenze e effetti collaterali) uso inappropriato di altri farmaci (mucolitici, steroidi, CAM) consulti di specialisti (ORL, allergologi) e NON accessi in PS (20% delle consultazioni mediche) ospedalizzazioni frequenti possibile disturbo dell'evoluzione psicologica (meno giochi all aperto!) malessere psicologico della famiglia conseguenze economiche per la famiglia e la società per le assenze da scuola e perdita di lavoro dei genitori (costo stimato di un episodio euro in Italia)

7 STRATEGIE PREVENTIVE Per ridurre l impatto delle infezioni respiratorie in età pediatrica abbiamo a disposizione due strategie 1.Eliminare i fattori favorenti 2.Utilizzo degli immunostimolanti

8 De Martino M et al, Pediatr Allergy Immunol 2007;18: 3 Fattori di rischio Quali sono? Invariati nel tempo? Eliminabili?

9 Fattori di rischio per IRR in 286 bambini di età fra 3 e 6 anni. 25 anni fa de Martino M, Galli L, Vierucci A. The child with recurrent respiratory infections. in: Pathogenesis and Control of Viral Infections, Raven Press: New York 1989 asilo nido scuola materna fumo dei conviventi area ad elevata industrializzazione per ogni fratello più grande microinquinamento domestico adjusted odds ratio e limiti di confidenza al 95% Dipartimento di Pediatria Università di Firenze

10 Attuali JESENAK M et al 2012

11 < 20 ng/ml = < 50 nmol/l - < 30 ng/ml = < 75 nmol/l

12 Immaturità immunologica infezioni respiratorie ricorrenti Gruppo PINF 2010

13 Immaturità immunologica infezioni respiratorie ricorrenti Gruppo PINF 2010

14 Immaturità immunologica infezioni respiratorie ricorrenti Gruppo PINF 2010

15 De Martino, Pediatr Allergy Immunol 2007;18: 3 Fattori di rischio Aumentata suscettibilità RRI children have no significant alteration of immunity ma la risposta immunitaria raggiunge la massima efficacia nel 5-6 anno di vita Infezioni virali

16 De Martino, Pediatr Allergy Immunol 2007:18: 3 Fattori di rischio Aumentata suscettibilità OMA CAP Immunodeficit transitorio secondario Infezioni virali

17 nessun difetto [n: 6 = 10.9 %] 1 difetto [n: 20 = 36.3 %] 3 difetti [n: 8 = 14.7 %] 2 difetti [n: 21 = 38.1 %] * deficit parziale di: IgA sottoclassi di IgG C 4 C 2 lectina legante il mannosio linfociti B linfociti T CD4 + cellule NK risposta ad antigeni polisaccaridici Dipartimento di Pediatria Università di Firenze

18 Alterations in immune system observed in children with recurrent respiratory tract infections JESENAK M et al. Chapter 8 Infectious Diseases open access DOI: /19422

19 STRATEGIE PREVENTIVE Per ridurre l impatto delle infezioni respiratorie in età pediatrica abbiamo a disposizione due strategie 1.Eliminare i fattori favorenti 2.Utilizzo degli immunostimolanti

20 GLI IMMUNOMODULANTI Gli immunomodulanti sono preparati eterogenei e vengono definiti come farmaci che producono un aumento dell immunità non specifica e della resistenza alle infezioni Gli immunomodulanti hanno ricevuto recentemente un nuovo impulso a seguito del riconoscimento dei meccanismi che sottendono l immunità soprattutto dopo l identificazione dei Toll-Like Receptor TLRs riconoscono strutture molecolari presenti sulla superficie di microrganismi diversi (batteri, virus, etc) e innescano segnali di attivazione sulle cellule dell immunità

21 COSA DOVREBBE INDURRE UN IMMUNOSTIMOLANTE? Aumentare la capacità delle APC (cellule dendritiche e monociti CD14) di stimolare le T cells Ag-specifiche perché a loro volta inducano la maturazione delle B cells in plasmacellule capace di produrre Ig specifiche Mimare le risposte immuni evocate dall ingresso di un patogeno nell organismo (inizialmente non specifiche e successivamente specifiche) Attivazione delle T cells citotossiche e delle NK e stimolazione della fagocitosi da parte dei macrofagi e dei neutrofili verso patogeni opsonizzati da Ig antigene-specifoche Tratto da Rossi GA. Opinioni a confronto 2012

22 DERIVATI BATTERICI Tratto da Rossi GA. Opinioni a confronto 2012

23 COMPOSTI DI SINTESI: PIDOTIMOD Tipo di molecola: dipeptide sintetico Essendo un composto di sintesi è puro, la sua struttura è identica in tutti i lotti di produzione Meccanismo d azione su immunità innata ed adattativa -Aumenta la fagocitosi e il killing intracellulare di macrofagi alveolari e neutrofili nei confronti di batteri -Attiva le APC affinché stimolino le cellule T -Stimola la secrezione del fattore chemiotattico MPC-1 e TNF-α -Stimola il metabolismo ossidativo delle cellule -Azione mitogena direttamente sulle cellule T, aumenta la proliferazione dei CD4, IFNγ -Determina uno shift versa la risposta immunitaria Th1 Rossi GA. Opinioni a confronto 2012

24 Del-Rio-Navarro et al. Cochrane Database Syst Rev 2011, Issue 4. Art. No.: CD004974

25 Bronchovaxom Del-Rio-Navarro et al.

26 Immucytal, Biomunil, Ribomunyl

27 Cochrane Library 2011, issue 6

28 Numero esiguo di studi RCT di efficacia clinica con buona qualità metodologica Numerosità di patologie la cui prevenzione viene contemporaneamente studiata (esiguo campione per patologia) molte criticità Pazienti eterogenei (età. patologie associate) e spesso campione ridotto Molti fattori confondenti: stagionalità, numero di conviventi, asma/allergie, fumo passivo, comunità Uso di scale di rilevazione dei sintomi non validate Diversità degli schemi di trattamento Eterogeneità statistica Lavori pubblicati su riviste a basso IF o senza referees Lavori nuovi con vecchi risultati riassemblati Mancanza di dati solidi e aggiornati di capacità di immunostimolazione

29 THE FIRST CAUSE OF RECURRENT RESPIRATORY INFECTIONS IN CHILDREN IS... CHILDHOOD ITSELF (J.G. Wheeler 1996) WAIT AND SEE

30 Come integrare le nuove conoscenze con la nostra pratica clinica quotidiana? PREVENZIONE DELLE IRR IMMUNOMODULAZIONE IN FASE ACUTA CON PROLUNGAMENTO DELL EFFETTO IN FASE CONVALESCENZIALE

31 75 children with recurrent wheezing 1 to 6 years old. In the OM85 group significantly reduced incidence of wheezing attacks (-37.9 %) OM-85 BV also reduced the mean incidence of ARTIs (- 31.4%)

32 Vaccine 2014;32:2456

33 Nuovi studi su OM 85 randomizzati in doppio cieco multicentrici europei in e supportare l efficacia e la sicurezza di Bronchovaxom nella pratica quotidiana valutare la sua efficacia in bambini di età omogenea e focalizzata sui primi anni di vita (da 12 mesi a 6 anni) Valutare l efficacia di formulazione in gocce verifica la efficacia in bambini con recidività più lieve (3 episodi documentati) rispetto a quanto descritto nei precedenti studi NON ANCORA DISPONIBILI I RISULTATI

34 Fiocchi A et al, Allergy Asthma Proc 2012;33:197 RCT multicenter study on 164 socialized children (2-5 yrs) treated with D53 or placebo for 6 months and followed-up for additional 6 months Group A: <5 episodes ARTI/yr Group B: >5 episodes ARTI/yr In children with five or less RRIs (group A) the duration of the infectious episodes was significantly shorter with D53 than with placebo (1 day p = 0.015) The proportion of patients reporting no respiratory infectious episodes with RCIM at 6 and 12 months was also significantly larger in group A (20.4% versus 4.4% placebo; p = 0.028) No such differences were found in children with more than five RRIs in the preceding year (group B)

35 Studio prospettico randomizzato a gruppi paralleli gruppo Trattati ( 78 bambini, 400 mg/die) vs gruppo controllo (79 bambini) (età range 3-6 anni) (50% allergici) Schema di trattamento: T 0 T1 T3 30 gg 150 gg gr.a Pidotimod 1 flaconcino/die Follow Up gr.b Amoxi+ clavulanico x 10 gg Follow Up

36 Proporzione di bambini con infezioni respiratorie p < 0.05 % p < 0.05 p < 0.05

37 Effetto protettivo di Pidotimod nel ridurre le infezioni delle alte e basse vie respiratorie in età pediatrica (Pavia gruppo Prof. Marseglia) Studio prospettico randomizzato a gruppi paralleli gruppo Trattati ( 45 bambini, 400 mg/die) vs gruppo non Trattati (44 bambini) (età 4.9 anni, range 3-10 anni) Schema di trattamento: T 0 T1 T2 T3 30 gg 30 gg 60 gg gr.a Pidotimod 1 flaconcino/die Follow Up gr.b nessun trattamento Follow Up Durata dello Studio: novembre febbraio

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39 WORK IN PROGRESS Efficacia di Pidotimod nella prevenzione delle infezioni respiratorie in bambini sani: studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo. Protocollo sperimentale N : 1/2013 Codice EudraCT N : Coordinatore GV Zuccotti con pediatri di famiglia di SICCUP LOMBARDIA e CESPER Veneto Obiettivo principale Valutare l efficacia di Pidotimod nella prevenzione delle infezioni respiratorie in bambini sani in termini di riduzione di numero di infezioni respiratorie durante il periodo dello studio in confronto al gruppo trattato con placebo.

40 Come integrare le nuove conoscenze con la nostra pratica clinica quotidiana? PREVENZIONE DELLE IRR IMMUNOSTIMOLAZIONE e IMMUNOMODULAZIONE IN FASE ACUTA CON PROLUNGAMENTO DELL EFFETTO IN FASE CONVALESCENZIALE

41 Valutare la capacità di PIDOTIMOD di modulare le risposte immuni in bambini con sindrome di Down vaccinati con vaccino influenzale stagionale ( ) Studio randomizzato controllato: 35 bambini affetti da Sindrome di Down, età: 3-10 anni, randomizzati (1:1) a ricevere Pidotimod 400 mg, somministrato oralmente 1/die per 90 giorni o placebo. Al baseline vaccinazione con una singola dose di vaccino antiinfluenzale virosomiale-adiuvato. Le risposte immuni innate ed adattative sono state valutate al baseline e 3 mesi dopo l arruolamento.

42 N Fold RISULTATI: Espressione di geni delle risposte immuni innate e adattative TLR 4 detects lipopolysaccharide from Gramnegative bacteria and is thus important in the activation of the innate immune system.

43 N Fold RISULTATI: Espressione di geni delle risposte immuni innate e adattative Tumor Necrosis Factor Receptor SuperFamily member 1A is one of the major receptor for the TNF-alpha and activates NF-kB Disease Models & Mechanisms 6, (2013)

44 N Fold RISULTATI: Espressione di geni delle risposte immuni innate e adattative Lactoferrin (LF) is a multifunctional protein of the tranferrin family widely represented in secretory fluids, such as milk, saliva, tears, and nasal secretions. LTF has antimicrobial activity (bacteriocide, fungicide) and is part of the innate defense, mainly at mucoses. Schematic representation of the response of neutrophils to invading pathogenic bacteria. Biochem. Cell Biol. Vol. 90, 2012 PIDOTIMOD induce una significativa up-regolazione di geni coinvolti nella chemiotassi, nell attività antimicrobica e nell infiammazione. PIDOTIMOD modula positivamente le risposte immuni innate determinando un più efficace controllo delle fasi iniziali dell infezione.

45 POLMONITE (CAP) - epidemiologia La polmonite di comunità (CAP) è una delle più comuni malattie dell età pediatrica La CAP è la seconda causa di morte nei bambini che vivono nei Paesi in via di sviluppo («the leading killer») La CAP rappresenta una delle più frequenti ragioni di richiesta di assistenza ospedaliera nei Paesi industrializzati (in Europa 2,5 milioni casi, dal 3 al 18% dei ricoveri)

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47 Studio CAP-PED - OBIETTIVI In bambini con CAP trattati solo con terapia antibiotica rispetto a bambini con CAP trattati con PIDOTIMOD in aggiunta alla terapia antibiotica: valutare la risposta clinica, in termini di raggiungimento della stabilità; valutare gli effetti clinici del trattamento con PIDOTIMOD in aggiunta alla terapia antibiotica sui marker infiammatori (PCR, PCT); analizzare gli effetti immunomodulatori del PIDOTIMOD in aggiunta alla terapia antibiotica in pazienti affetti da CAP. S. Esposito, D. Trabattoni, M. Clerici, P. Marchisio Unità di Pediatria ad Alta Intensità di Cura, Università degli Studi di Milano, Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Cattedra di Immunologia, Università degli Studi di Milano; Fondazione don C. Gnocchi, Milano

48 MATERIALI e METODI Studio pilota monocentrico randomizzato in doppio cieco controllato inverno pazienti (età > 3 anni) ricoverati per CAP medio-grave e confermata da Rx torace e randomizzati in due schemi di trattamento: Terapia antibiotica + PIDOTIMOD Terapia antibiotica Terapia antibiotica: Amoxicillina + Acido clavulanico 80 mg/kg/die per os in 3 somministrazioni/die in associazione a claritromicina 15 mg/kg/die in 2 somministrazioni /die per os per giorni PIDOTIMOD: 400 mg x 2 volte/die per os per 10 giorni Valutazioni immunologiche al basale e a T3, T5 e T21 giorni

49 CARATTERISTICHE CLINICHE al tempo 0 (basale - ricovero) Pidotimod Controlli N (%) N (%) N totale Maschi 7 (70.0) 7 (70.0) Età (mesi) (media) Bambini con almeno un fratello 7 (70.0) 7 (70.0) Esposti a fumo passivo 4 (40.0) 3 (30.0) Frequenza comunità scolastica 7 (70.0) 8 (80.0) Vax antipneumococcico 7 (70.0) 9 (90.0) T febbrile 10 (100.0) 10 (100.0) Polipnea 10 (100.0) 10 (100.0) Dispnea 2 (20.0) 2 (20.0)

50 N pazienti Outcome al 5 giorno e 21 giorno pidotimod 9 8 controlli necessità O2 no febbre no dispnea no tosse risoluzione clinica recidiva 5 giorno 21 giorno

51 PIDOTIMOD up-regola l espressione di molecole co-stimolatorie CD80 e CD86 e la maturazione delle Cellule Dendritiche p= p= p= p= p= p< terapia p= Stimolazione con lipopolisaccaridi (controllo positivo) con componenti antigeniche dei Gram negativi

52 PIDOTIMOD up-regola l espressione di molecole co-stimolatorie CD80 e CD86 e la maturazione delle Cellule Dendritiche Stimolazione con pool di peptidi di pneumococco (antigeni specifici per CAP) p= p< p= p= p= p= p= p= p= terapia p= p= p= p= 0.029

53 PIDOTIMOD stimola la produzione di IL-12 e TNF-a* in cellule dendritiche stimolate da pneumo p= p= p= p< p= * indirizzano la maturazione dei linfociti verso differenziazione Th1 p= p= p= p=0.007

54 PIDOTIMOD up-regola l espressione di TLR2 e TLR4 in monociti p= p= p= p= TLR : «allerta» per riconoscimento patogeni

55 CONCLUSIONI Pidotimod è in grado di esercitare un effetto immunomodulatore nel bambino con polmonite in fase acuta di malattia. L effetto persiste nel tempo: induce la maturazione delle cellule dendritiche up-regola l espressione dei TLR stimola la produzione di IL-12 e TNF-a, attivando una risposta immune prevalentemente Th1

56 ALTRI IMMUNOMODULANTI LATTOFERRINA Antivirale Antibatterico Immunomodulante Anti-infiammatorio ECHINACEA Immunomodulante Proliferazione delle cellule del Sistema Immunitario, stimolazione della fagocitosi granulocitaria, aumentano la produzione di Citochine infiammatorie (in particolare TNFa, IL-1, IL-6, Interferon-, NO Anti-infettivo RESVERATROLO Blocca la replicazione virale Inibisce alcuni mediatori dell infiammazione Stimola la funzione immunitaria Potente antiossidante ZINCO Essenziale per il funzionamento di molti enzimi e mediatori cellulari Contribuisce alla stabilizzazione della MB cellulare Regola l apoptosi dei linfociti Coinvolto in molti meccanismi immunitari PROBIOTICI Immunoesclusione, immunoregolazione, immunoeliminazione a livello locale VITAMINA D Ruolo nell omeostasi del sistema immunitario regolando direttamente e indirettamente la proliferazione, la differenziazione e la funzione delle cellule immunitarie

57 Taylor JA et al. JAMA 2003;290: children (2 to 11 yrs) Double-blind Echinacea or placebo for up to 3 URIs over a 4-month period (begun at the onset of symptoms and continued throughout the URI, for a maximum of 10 days)

58 EFFICACY AND SAFETY OF ECHINACEA PURPUREA IN TREATING URTIs IN CHILDREN Taylor JA et al. JAMA 2003;290: Echinacea purpurea, as dosed in this study, was not effective in treating URI symptoms in patients 2 to 11 years old, and its use was associated with an increased risk of rash (7.1% of the URI treated with echinacea and 2.7% in those treated with placebo, p=.008)

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60 2013

61 2013

62 Esacerbazione asma in Polonia 2. Polmonite in Afghanistan 3. Polmonite in Afghanistan (dose elevata) 4. Influenza in Giappone 5. IVAI in Mongolia

63 NON TOLLERARE e CONSIDERARE IL COSTO (spesso non trascurabile) INCORAGGIARE MONITORAGGIO INCORAGGIARE ALTRE OPZIONI

64 E giusto fare qualcosa per le IRR! come scegliere? sulla base di nuove solide evidenze studi specifici per prodotti standardizzati adatti alla nostra popolazione evidenza di immunostimolazione

65 THE FIRST CAUSE OF RECURRENT INFECTIONS IN CHILDREN IS... CHILDHOOD ITSELF (J.G. Wheeler 1996) From WAIT AND SEE To DO THE BEST YOU CAN BASED ON SHARED- EVIDENCE

66 grazie per l attenzione