Terapia con microinfusore e sensore della glicemia in continuo nei bambini con diabete di tipo 1 guardando al futuro!

Transcript

1 G It Diabetol Metab 2014;34: Rassegna Terapia con microinfusore e sensore della glicemia in continuo nei bambini con diabete di tipo 1 guardando al futuro! A. Scaramuzza 1, R. Bonfanti 2, R. Schiaffini 3 1 Servizio di Diabetologia, Malattie del Metabolismo e Nutrizione, Clinica Pediatrica, Università degli Studi di Milano, Ospedale Luigi Sacco, Milano; 2 Childhood Diabetes Unit, Diabetes Research Institute (OSR-DRI), Istituto San Raffaele, Milano; 3 UOC Endocrinologia e Diabetologia Pediatrica, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma Corrispondenza: dott. Andrea Scaramuzza, Servizio di Diabetologia, Malattie del Metabolismo e Nutrizione, Clinica Pediatrica, Università degli Studi di Milano, Ospedale Luigi Sacco, Milano scaramuzza.andrea@hsacco.it G It Diabetol Metab 2014;34: Pervenuto in Redazione il Accettato per la pubblicazione il Parole chiave: adolescenti, bambini, diabete di tipo 1, microinfusore, monitoraggio in continuo della glicemia, sensore, terapia insulinica Key words: adolescents, children, type 1 diabetes, insulin pump, continuous glucose monitoring, glycemic sensor, insulin therapy RIASSUNTO Il primo strumento in grado di misurare la glicemia in continuo risale ormai a 15 anni fa. Da allora, sempre di più il sensore sottocutaneo ha costituito il mezzo grazie al quale è possibile effettuare misurazioni continue della glicemia, dando la possibilità di conoscere in tempo reale la quantità di zucchero nel sangue. La tecnologia ha permesso notevoli salti di qualità (nella misurazione e nell interpretazione dei risultati), anche se molto è il lavoro che ancora resta da fare, soprattutto in quanto ad accuratezza e affidabilità dei sensori. Recentemente sono stati resi noti i risultati di alcuni studi molto importanti in questo settore (RealTrend, Eurythmics, ONSET, SWITCH, STAR 3, INTERPRET) che hanno confermato in modo inequivocabile come il monitoraggio continuo sia un valore aggiunto alla terapia insulinica, specie se con microinfusore, nel permettere il raggiungimento degli obiettivi terapeutici prefissati. Da quasi 10 anni, ormai, è infatti possibile abbinare al microinfusore un sensore della glicemia, dando vita a quella che si chiama in lingua anglosassone sensoraugmented pump (microinfusore cui è stato implementato un sensore). Negli ultimi due anni, infine, sono stati pubblicati i dati di altri importanti studi dove oltre al monitoraggio della glicemia venivano valutatate l efficacia e la sicurezza della sospensione automatica dell infusione di insulina o al raggiungimento di una soglia predeterminata (studio ASPIRE) o addirittura in relazione alla previsione che in breve si raggiungerà quella soglia (studio PILGRIM). SUMMARY Insulin pump therapy plus glucose sensing for continuous glocose monitoring in children with type 1 diabetes: what will come next? The first instrument that measured blood sugar continuously appeared 15 years ago. Since then, subcutaneous glycemic sensors have made it possible to obtain continuous blood glucose measurements, giving physicians or patients real-time pictures of the levels of sugar in the blood. The quality of the technology has substantially improved in the measurement and interpretation of results although much remains to be done, especially as

2 134 A. Scaramuzza et al. regards the sensors accuracy and reliability. Some very important studies (RealTrend, Eurythmics, ONSET, SWITCH, STAR 3, IN- TERPRET) have confirmed that continuous glucose monitoring contributes added value to insulin therapy, especially when an insulin pump is used, to achieve therapeutic goals. For almost ten years now it has been possible to combine the pump with a blood glucose sensor, giving what is known as sensor-augmented insulin pump therapy. In the last two years, the findings from other studies have been published, with important updates on blood glucose monitoring implemented with automatic suspension of the insulin infusion as soon as a predetermined threshold is achieved (ASPIRE) or even in relation to the expectation that the threshold will soon be reached (PILGRIM). Introduzione Il primo strumento in grado di misurare la glicemia in continuo risale ormai a 15 anni fa. Era il 1999, quando venne realizzato il primo sensore per la rilevazione in continuo del glucosio nel tessuto interstiziale sottocutaneo. Da allora, sempre di più, il sensore del glucosio sottocutaneo ha costituito il mezzo grazie al quale è possibile effettuare misurazioni continue del glucosio nello spazio interstiziale sottocutaneo, dando la possibilità di conoscerne in tempo reale il valore. La tecnologia, inoltre, ha permesso notevoli salti di qualità (nella misurazione e nell interpretazione dei risultati), anche se molto è il lavoro che ancora resta da fare, soprattutto in quanto ad accuratezza e affidabilità dei sensori. Perché è così importante conoscere la glicemia in tempo reale? Per dare modo di adattare (sarebbe meglio dire, personalizzare) la terapia insulinica alle esigenze del singolo bambino/adolescente. E perché è importante una terapia su misura? Per potere avere una buona emoglobina glicata (HbA 1c ). Il DCCT/EDIC ha dimostrato, infatti, che l unico mezzo a nostra disposizione per prevenire le complicanze a lungo termine è mantenere un ottimo controllo della glicemia, sia in termini assoluti (valori di HbA 1c entro i range raccomandati) sia in termini di variabilità glicemica. Poiché esiste una sorta di memoria metabolica il buon compenso glicemico deve iniziare fin dai primi mesi successivi all esordio del diabete. Una buona HbA 1c è frutto di buone glicemie a digiuno, ma soprattutto di ridotte oscillazioni glicemiche durante la giornata. L unico modo sicuro per potere ridurre le oscillazioni è il monitoraggio continuo della glicemia (continuous glucose monitoring, CGM). Tutti gli studi pubblicati hanno dimostrato come il CGM garantisca una riduzione dell HbA 1c e dei parametri di variabilità. In particolare sono stati resi noti i risultati di alcuni studi molto importanti in questo settore (RealTrend, Eurythmics, ONSET, SWITCH, STAR 3, INTERPRET) che hanno confermato in modo inequivocabile come il CGM sia un valore aggiunto alla terapia insulinica, specie se con microinfusore, nel permettere il raggiungimento degli obiettivi terapeutici prefissati. Da quasi 10 anni, ormai, è infatti possibile abbinare al microinfusore un sensore della glicemia, dando vita a quella che si chiama in lingua anglosassone sensor-augmented pump (microinfusore cui è stato implementato un sensore). Negli ultimi due anni, infine, sono stati pubblicati i dati di altri importanti studi dove oltre al monitoraggio della glicemia veniva valutata l efficacia e la sicurezza della sospensione automatica dell infusione di insulina o al raggiungimento di una soglia predeterminata (studio ASPIRE) o addirittura in relazione alla previsione che in breve si raggiungerà quella soglia (studio PILGRIM). I sensori: dati della letteratura Convenzionalmente si è soliti distinguere i sensori del glucosio in totalmente impiantabili, minimamente invasivi e non invasivi. A oggi, quelli totalmente non invasivi sono anche piuttosto inaffidabili e quindi non utilizzati. I sensori che si utilizzano nella quotidianità appartengono alla categoria minimamente invasivi e sono prevalentemente ad ago. La letteratura degli ultimi 15 anni ha dimostrato che i sistemi minimamente invasivi forniscono informazioni attendibili (1-3) e, soprattutto, consentono di rilevare più eventi ipoglicemici rispetto ai sistemi tradizionali (4,5), permettendo aggiustamenti terapeutici più mirati e frequenti, con conseguente riduzione dei livelli di HbA 1c. In particolare, Chase et al. (6) hanno dimostrato come il ricorso frequente al CGM faciliti il riconoscimento delle ipoglicemie notturne asintomatiche in bambini affetti da diabete di tipo 1. Il vantaggio di tali sistemi si allarga, secondo gli autori, al raggiungimento di migliori livelli di compenso metabolico senza indurre un incremento del rischio di ipoglicemie severe (7,8). In particolare, Pickup et al. (7) nella loro metanalisi hanno riscontrato che il CGM era associato con una riduzione significativa dell HbA 1c, specie in coloro che usavano il sensore per un tempo maggiore. Anche il tempo passato in ipoglicemia si riduceva sensibilmente grazie al monitoraggio in continuo (7). Gli autori, infine, hanno osservato che il CGM ha un rapporto costo-efficacia (o un uso più appropriato) in quei pazienti che presentano un controllo glicemico scadente per lunghi periodi, in chi utilizza uno schema terapeutico intensificato o in chi vuole usare il CGM (7). La principale criticità dei sensori ad ago utilizzati (CGMS) è data dal permanere per lunghi periodi nel tessuto interstiziale: il contatto con i liquidi organici determina, infatti, una progressiva perdita di segnale, dovuta a problemi di compatibilità biologica. Si verifica un processo reattivo conseguente alla presenza del biosensore, che di fatto è un corpo estraneo, con richiamo di cellule infiammatorie e conseguente alterazione dell ambiente di monitoraggio, tale da rendere necessarie frequenti calibrazioni. Ciò comporta un limite temporale per cui i sensori moderni presentano una durata affidabile di massimo 6-10 giorni. Attualmente in Italia sono in commercio due sistemi real time. I due sensori hanno molte caratteristiche fondamentali in comune: un sensore monouso viene inserito nel tessuto sottocutaneo e quindi connesso a un trasmettitore alimen-

3 Terapia con microinfusore e sensore della glicemia in continuo nei bambini con diabete di tipo 1 guardando al futuro! 135 tato a batteria. Il trasmettitore invia un segnale radio (senza cavo) a un ricevitore dove viene visualizzata in tempo reale la concentrazione di glucosio nel liquido interstiziale a intervalli compresi tra 1 e 5 minuti a seconda del biosensore utilizzato. Altri sensori in commercio possono essere integrati con un sistema di infusione continua di insulina. I sensori monouso possono essere usati per 6-10 giorni. Ogni sistema ha un dispositivo di inserzione che posiziona il sensore nel tessuto sottocutaneo (braccio, addome, glutei). La visualizzazione in tempo reale dei dati glicemici deve essere utilizzata come ausilio complementare al monitoraggio glicemico tradizionale. Ciò significa che prima di adottare qualsiasi azione terapeutica è bene confermare la glicemia da sensore con una glicemia capillare. Il CGM in tempo reale permette di considerare non solo il singolo valore glicemico, ma il trend della glicemia, motivo per cui al paziente si insegnano a usare sia le frecce di tendenza sia gli allarmi. Storicamente il CGM è stato pensato per i pazienti in terapia con microinfusore. Tuttavia, anche pazienti in terapia multiniettiva possono beneficiare dall utilizzo del CGM, anche se le evidenze in questo ambito non sono ancora del tutto conclusive. Lo studio condotto dal Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF) Group è stato il primo trial clinico a dimostrare l efficacia del CGM nel migliorare i risultati della terapia del diabete, soprattutto nei pazienti di età 25 anni (8). Nei gruppi di pazienti più giovani (8-14 e anni), il miglioramento è stato solo marginale e non ha raggiunto la significatività statistica. L uso più continuo e la maggiore aderenza all impiego del sistema nei pazienti adulti, spiega il parziale insuccesso del CGM nei bambini e adolescenti, restii ad accettare lo strumento e a utilizzarlo con regolarità. Nello studio non è stata effettuata una sub-analisi di popolazione per mettere a confronto terapia iniettiva vs microinfusore nell utilizzo di CGM, ma è importante sottolineare che i pazienti in terapia iniettiva rappresentavano solo il 20% della popolazione totale e che gli autori non sembrano aver notato differenze significative fra i due gruppi. Alcuni anni fa ormai, sono stati pubblicati i dati raccolti dal Gruppo di Studio (GdS) sul diabete della SIEDP che hanno dimostrato come l utilizzo, anche saltuario (media 15 giorni/mese), determina un significativo miglioramento dell HbA 1c sia in bambini di 6-12 anni sia in adolescenti di anni (9). Garg et al. (10) hanno comparato l efficacia del CGM in pazienti adulti in terapia microinfusore e multiniettiva, dimostrando una sostanziale parità di efficacia delle due terapie, ipotizzando che il valore aggiunto per un buon controllo glicometabolico sia da ascrivere più al CGM che non alla modalità di somministrazione dell insulina (10). Al contrario Zucchini et al. (11), in uno studio di breve durata in condizioni di real-life, condotto in bambini trattati con iniezioni e microinfusore, hanno dimostrato una maggiore efficacia di CGM nei soggetti trattati con microinfusore rispetto a quelli trattati con iniezioni, sia per quanto riguarda la media glicemica sia per i parametri di variabilità glicemica utilizzati, verosimilmente per il maggior numero di extra-boli che i soggetti in terapia con microinfusore avevano effettuato. Criteri di selezione Nelle uniche linee guida sul CGM finora pubblicate (12,13) e nelle raccomandazioni del GdS sul diabete della SIEDP (14) è stata posta l attenzione sulla selezione dei pazienti più idonei al suo utilizzo. Il tipo di terapia insulinica non è vincolante nella scelta. Per quanto riguarda l età adulta tali raccomandazioni evidenziano i seguenti criteri di selezione: pazienti con diabete di tipo 1 che non hanno raggiunto un buon controllo metabolico; pazienti che mantengono intenzionalmente target glicemici più elevati per paura delle ipoglicemie. Accanto a queste indicazioni, pensiamo condivisibili da tutti, ci sembra opportuno indicare anche i seguenti criteri di selezione, come indicato nelle Raccomandazioni (14) : pazienti con ipoglicemie non avvertite (perdita della sensibilità all ipoglicemia) o con frequenti episodi di ipoglicemia severa (a tale proposito è importante sottolineare come questa sia un indicazione assoluta e, parlando di bambini in età prescolare, ma non solo, il 30% ha una riduzione dei sintomi percepiti di ipoglicemia; questo rende il CGM un ausilio di fondamentale importanza, soprattutto quindi in età pediatrica); pazienti che svolgono attività fisica a livello agonistico; pazienti in cui vi sia discrepanza tra valore di HbA 1c rilevato e glicemie riportate. Una volta individuati i pazienti più idonei al CGM, esistono alcuni requisiti pratici da prendere in considerazione: motivazione: indispensabile per usare al meglio le nuove tecnologie da parte sia del paziente/famiglia sia del team diabetologico e per utilizzare il sistema con continuità (la frequenza di utilizzo del sensore, infatti, si correla positivamente ai risultati ottenuti dal CGM); comprensione del fenomeno lag time: molti pazienti hanno difficoltà nel comprendere il significato della differenza fra il valore di glicemia rilevato nel sangue capillare rispetto a quello del fluido interstiziale, con conseguente confusione e non accettazione dello strumento; educazione del paziente e della sua famiglia: vanno istruiti a utilizzare il CGM per effettuare gli opportuni aggiustamenti terapeutici e a prendere decisioni sulla dieta e sull esercizio fisico (i pazienti in terapia multiniettiva sembrano avere bisogno di un tempo maggiore per acquisire la tecnica di inserzione dei sensori e per effettuare le modulazioni delle dosi di insulina) (15). La tecnologia funziona se ben utilizzata. Tutti i centri di diabetologia pediatrica dovrebbero acquisire queste tecnologie e pensare come meglio integrarle nella pratica quotidiana. I sistemi integrati Il primo sistema integrato è stato commercializzato in Italia nel Questo sistema è costituito da un microinfusore sottocutaneo di insulina, da un sensore della glicemia ad ago e da un trasmettitore che invia i dati glicemici direttamente al microinfu-

4 136 A. Scaramuzza et al. sore; il paziente è così in grado di vedere il valore della propria glicemia in tempo reale. Oltre al valore glicemico di quel dato momento, è possibile visualizzare sullo schermo un grafico di tendenza della glicemia relativo alle ultime ore, o a tutta la giornata e frecce che indicano le più o meno rapide escursioni. È possibile impostare dei limiti di sicurezza (sia per i valori alti sia per quelli bassi), superati i quali si attiva un segnale d allarme. Nel 2012 ne è stato commercializzato un altro che aggiunge alla tecnologia della microinfusione quella del CGM con aggiornamento delle letture glicemiche ogni 5 minuti, curva glicemica visualizzabile a 1, 3, 6, 12, 24 ore, visualizzazione trend glicemici con frecce di velocità salita e discesa, frecce trend con diversi colori in base ai valori individuali dei target glicemici, durata sensore 7 giorni. Lo stesso sistema CGM è presente anche stand alone e quindi può essere utilizzato anche in associazione con altri microinfusori, permettendo anche agli utilizzatori di questa piattaforma di avere un monitoraggio della glicemia in continuo, anche se, a differenza dei primi due sistemi citati, in questo caso è necessario utilizzare due strumenti separati (sistema CGM e microinfusore) e non integrati fra loro. Nel 2009 è stato introdotto sul mercato il primo sistema con interazione tra sensore e microinfusore, dove il sensore può intervenire nella terapia, in quanto se si scende al di sotto di un valore impostato dal medico/paziente, il microinfusore si arresta automaticamente fino a 2 ore, dopo le quali riprende il suo normale funzionamento. Le caratteristiche del sensore sono state migliorate, soprattutto con un nuovo algoritmo di lettura che ne migliora la precisone e che permette di identificare il 98% delle ipoglicemie quando integrato con il nuovo sensore appena introdotto sul mercato. L uso dei sistemi integrati può determinare un significativo miglioramento del controllo glicemico (riduzione media di HbA 1c 0,7%), una riduzione della variabilità glicemica e degli episodi sia di ipoglicemia sia di iperglicemia prolungata (STAR- 3) (8). Un indagine a livello nazionale ha evidenziato un guadagno significativamente maggiore nei pazienti in terapia con sistema combinato rispetto a coloro che erano in terapia con solo microinfusore (10). Utilizzando appositi software, i dati del CGM possono essere scaricati contestualmente a quelli del microinfusore. Tali dati permettono al team diabetologico la migliore valutazione possibile della situazione glicemica del paziente, consentendo di pianificare le opportune modifiche della terapia insulinica. Due studi in particolare hanno valutato l efficacia della funzione LGS (low glucose suspend) nel ridurre le ipoglicemie. Il primo, ASPIRE In-Home Study (16) aveva l obiettivo di valutare sicurezza ed efficacia della funzione di sospensione automatica per glicemia bassa (LGS appunto) sull ipoglicemia, rispetto alla terapia con solo sistema integrato. Lo studio randomizzato controllato, della durata di 3 mesi, è stato condotto su 247 pazienti adolescenti e adulti in 19 centri USA. Il sistema integrato con LGS ha permesso di ridurre significativamente l esposizione all ipoglicemia rispetto al solo sistema Studio, anno Differenza media fra i gruppi in HbA 1c Differenza media (IC al 95%) rt-cgm, n SMBG, n Differenza dal basale, % CGM vs SMBG Deiss et al., 2006 Tamborlane et al., 2008* O Connel et al., 2009 Beck et al., 2009 Battelino et al., 2011 Raccah et al., 2009 Tamborlane et al., 2008** Hirsch et al., 2008 Mauras et al., 2012 Tamborlane et al., 2008*** Subtotale (l 2 = 69,9%; p = 0,000) 0,60 (da 1,01 a 0,19) ,53 (da 0,71 a 0,35) ,43 (da 0,71 a 0,15) ,34 (da 0,48 a 0,20) ,27 (da 0,47 a 0,07) ,24 (da 0,61 a 0,013) ,13 (da 0,37 a 0,011) ,11 (da 0,36 a 0,13) ,00 (da 0,20 a 0,20) ,08 (da 0,17 a 0,33) ,26 (da 0,33 a 0,19) DGM + CSII vs MDI + SMBG Hermanides et al., 2011 Lee et al., 2009 Peyrot e Rubin, 2008 Bergenstal et al., 2010 Subtotale (l 2 = 53,7%; p = 0,091) 1,10 (da 1,46 a 0,74) ,97 (da 2,54 a 0,60) 8 8 0,70 (da 1,32 a 0,08) ,60 (da 0,75 a 0,45) ,68 (da 0,81 a 0,54) A favore di rt-cgm A favore di SMBG Figura 1 Confronto fra studi che hanno comparato monitoraggio in continuo della glicemia (CGM) e monitoraggio capillare (SMBG) e fra sistemi combinati (CGM + CSII) e terapia iniettiva con monitoraggio capillare (MDI + SMBG) (modificata da Yeh et al., 2012) (22). *Pazienti di età anni. **Pazienti di età 8-14 anni. ***Pazienti di età > 25 anni.

5 Terapia con microinfusore e sensore della glicemia in continuo nei bambini con diabete di tipo 1 guardando al futuro! 137 integrato, senza aumento dell HbA 1c o degli episodi di chetoacidosi diabetica. Il secondo (17), ha valutato l efficacia del sistema integrato con funzione LGS sull incidenza di ipoglicemia severa (definita come convulsioni o coma), rispetto alla terapia con microinfusore. Lo studio randomizzato controllato, della durata di 6 mesi, è stato condotto su 95 pazienti (bambini e adulti con ipoglicemia non avvertita). Il sistema integrato con LGS si è rivelato efficace nel ridurre significativamente gli eventi di ipoglicemia severa (definita come convulsioni o coma) e l esposizione notturna all ipoglicemia senza peggioramento del valore di HbA 1c, arrivando a 0 episodi di ipoglicemia severa nel gruppo di trattamento. Il sistema integrato con LGS ha consentito, inoltre, una significativa riduzione dell esposizione notturna a valori di glucosio inferiori a 60 mg/dl (p = 0,006) e 70 mg/dl (p = 0,009) (17). Infine, i pazienti e i genitori del gruppo LGS hanno riportato una minore paura dell ipoglicemia rispetto al gruppo di controllo. A tale proposito, ci sembra importante sottolineare quanto sia importante, quindi, la possibilità di usare non solo un sistema integrato, ma soprattutto la funzione di sospensione automatica dell erogazione di insulina al fine di prevenire le ipoglicemie più gravi e quelle particolarmente prolungate. Dai dati dello STAR 3, un analisi successiva (18) ha valutato i monitoraggi CGM in diversi periodi della giornata, valutando il relativo impatto sull HbA 1c. Sono stati analizzati i dati di 196 pazienti, sia all inizio dello studio sia al termine, dopo un anno di followup. Un analisi multivariata dei differenti periodi della giornata ha permesso di stabilire che solo il miglioramento delle glicemie nel periodo della colazione era associato a un miglioramento dei valori di HbA 1c, spiegando addirittura un 59% di tale miglioramento. Tale miglioramento era comunque significativamente associato a un miglioramento del CGM durante la notte. Il reale problema, come ben evidenziato dallo studio INTER- PRET (19) è lo scarso utilizzo del sensore in condizioni di vita quotidiana, con un utilizzo medio del 30% del tempo (followup di un anno). Tale utilizzo tende a ridursi ulteriormente in relazione all età, come già ben descritto il altri studi (8-10). Lo studio è stato condotto in 15 Paesi, coinvolgendo 263 pazienti adolescenti e adulti. Un dato confortante è il costante miglioramento degli indici di accuratezza dei sensori cui si è assistito negli ultimi anni. Due studi pubblicati recentemente (20,21) hanno evidenziato un miglioramento sia del MARD (mean absolute relative difference), parametro dell accuratezza in assoluto di un sensore, sia del PARD (precision absolute relative difference), misura della differenza fra sensori differenti. Nel 2012 è comparsa la prima metanalisi che ha preso in considerazione anche gli effetti del sistema combinato microinfusore e CGM rispetto alla terapia multiniettiva e glicemia capillare (22), evidenziando un vantaggio del sistema combinato che in media determina un miglioramento dell HbA 1c di 0,7% (il doppio rispetto a quanto osservato per il microinfusore da solo, Fig. 1). L avanzamento della tecnologia, inoltre, ha permesso, comunque, ulteriori passi avanti e cominciano a comparire i primi risultati degli studi che hanno valutato un progresso della funzione LGS, dove, invece di raggiungere la soglia prestabilita perché si sospenda l infusione di insulina, la sospensione si verifica quando il sistema prevede che in breve tempo si raggiunga quella soglia. Parliamo di predictive low glucose suspend (PLGS). E proprio sul numero di giugno della rivista Diabetes Technology and Therapeutics sono comparsi i risultati dello studio PILGRIM (23). In 22 adolescenti con diabete di tipo 1, di età media di 15 anni, il sistema è stato in grado di predire ed evitare l ipoglicemia in maniera significativamente più efficace che il solo sistema LGS. Queste funzioni sono il primo passo verso un vero e proprio pancreas artificiale, in grado in maniera autonoma di gestire e regolare l infusione di insulina basandosi sui valori della glicemia (24-26). Conflitto di interessi Nessuno. Bibliografia 1. Hoeks LB, Grewen WL, de Valk HM. Real-time continuous glucose monitoring system for treatment of diabetes: a systematic review. Diabetic Med 2011;28: Hermanides J, DeVries JH. Sense and nonsense in sensors. Diabetologia 2010;53: Hermanides J, Phillip M, DeVries JH. Current application of continuous glucose monitoring in the treatment of diabetes: pros and cons. Diabetes Care 2011;34(suppl. 2):S Juvenile Diabetes Research Foundation Continuous Glucose Monitoring Study Group. Effectiveness of continuous glucose monitoring in a clinical care environment: evidence from the Juvenile Diabetes Research Foundation continuous glucose monitoring (JDRF-CGM) trial. Diabetes Care 2010;33: Battelino T, Phillip M, Bratina N, Nimri R, Oskarsson P, Bolinder J. Effect of continuous glucose monitoring on hypoglycemia in type 1 diabetes. Diabetes Care 2011;34: Chase HP, Kim LM, Owen SL, MacKenzie TA, Klingensmith GJ, Murtfeldt R et al. Continuous subcutaneous glucose monitoring in children with type 1 diabetes. Pediatrics 2001;107: Pickup JC, Freeman SC, Sutton AJ. Glycaemic control in type 1 diabetes during real time continuous glucose monitoring compared with self monitoring of blood glucose: meta-analysis of randomized controlled trials using individual patient data. BMJ 2011;343:d Juvenile Diabetes Research Foundation Continuous Glucose Monitoring Study Group. Continuous glucose monitoring and intensive treatment of type 1 diabetes. N Engl J Med 2008;359: Scaramuzza A, Iafusco D, Rabbone I, Bonfanti R, Lombardo F, Schiaffini R et al. Use of integrated real-time continuos glucose monitoring/insulin pump system in children and adolescents with type 1 diabetes: a 3-year follow-up study. Diabetes Technol Ther 2011;13: Garg SK, Voelmle MK, Beatson CR, Miller HA, Crew LB, Freson BJ et al. Use of continuos glucose monitoring in subjects with type 1 diabetes on multiple daily injections versus continuous subcutaneous insulin infusion therapy: a prospective 6-month study. Diabetes Care 2011;34:574-9.

6 138 A. Scaramuzza et al. 11. Zucchini S, Scipione M, Balsamo C, Maltoni G, Rollo A, Molinari E et al. Comparison between sensor-augmented insulin therapy with continuous subcutaneous insulin infusion or multiple daily injections in everyday life: a 3-day analysis of glucose patterns and sensor accuracy in children. Diabetes Technol Ther 2011;13: Hirsch IB, Armstrong D, Bergenstal RM, Buckingham B, Childs BP, Clarke WL et al. Clinical application of emerging sensor technologies in diabetes management: consensus guidelines for continuous glucose monitoring (CGM). Diabetes Technol Ther 2008; 10: Blevins TC, Bode BW, Garg SK, Grunberger G, Hirsch IB, Jovanovič L et al. Statement by the American Association of Clinical Endocrinologists Consensus Panel on continuous glucose monitoring. Endocr Pract 2010;10: Scaramuzza A, Cherubini V, Tumini S, Bonfanti R, Buono P, Cardella F et al. Recommendations for self-monitoring in pediatric diabetes: a consensus statement by the ISPED. Acta Diabetol 2014;51: Messer L, Ruedy K, Xing D, Coffey J, Englert K, Caswell K et al. Educating families on real time continuos glucose monitoring: the DirecNet navigator pilot study experience. Diabetes Educ 2009; 35: Bergenstal RM, Klonoff DC, Garg SK, Bode BW, Meredith M, Slover RH et al. Threshold-based insulin-pump interruption for reduction of hypoglycemia. N Engl J Med 2013;369: Ly TT, Nicholas JA, Retterath A, Lim EM, Davis EA, Jones TW. Effect of sensor-augmented insulin pump therapy and automated insulin suspension vs standard insulin pump therapy on hypoglycemia in patients with type 1 diabetes: a randomized clinical trial. JAMA 2013;310: Maahs DM, Chase HP, Westfall E, Slover R, Huang S, Shin JJ et al. The effects of lowering nighttime and breakfast glucose levels with sensor-augmented pump therapy on hemoglobin a1c levels in type 1 diabetes. Diabetes Technol Ther 2014; 16: Nørgaard K, Scaramuzza A, Bratina N, Lalić NM, Jarosz-Chobot P, Kocsis G et al. Routine sensor-augmented pump therapy in type 1 diabetes: the INTERPRET study. Diabetes Technol Ther 2013;15: Freckmann G, Pleus S, Link M, Zschornack E, Klötzer H-M, Haug C. Performance evaluation of three continuous glucose monitoring. J Diabetes Sci Technol 2013;7: Luijf YM, Mader JK, Doll W, Pieber T, Farret A, Place J et al. Accuracy and reliability of continuous glucose monitoring systems: a head-to-head comparison. Diabetes Technol Ther 2013;15: Yeh HC, Brown TT, Maruthur N, Ranasinghe P, Berger Z, Suh YD et al. Comparative effectiveness and safety of methods of insulin delivery and glucose monitoring for diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2012;157: Danne T, Tsioli C, Kordonouri O, Blaesig S, Remus K, Roy A et al. The PILGRIM study: in silico modeling of a predictive low glucose management system and feasibility in youth with type 1 diabetes during exercise. Diabetes Technol Ther 2014;16: Del Favero S, Bruttomesso D, Di Palma F, Lanzola G, Visentin R, Filippi A et al. First use of model predictive control in outpatient wearable artificial pancreas. Diabetes Care 2014;37: Hovorka R, Elleri D, Thabit H, Allen JM, Leelarathna L, El-Khairi R et al. Overnight closed-loop insulin delivery in young people with type 1 diabetes: a free-living, randomized clinical trial. Diabetes Care 201;37: Tauschmann M, Hovorka R. Insulin pump therapy in youth with type 1 diabetes: toward closed-loop systems. Expert Opin Drug Deliv 2014;11: