La dott.ssa Scipione è stata finanziata dalla Fondazione del Monte 1473 (prot. N 773/Bis 2010)

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1 Titolo del progetto: OTTIMIZZAZIONE DELLA TERAPIA INSULINICA IN BAMBINI CON DIABETE MEDIANTE VALUTAZIONE DELLA VARIABILITA GLICEMICA Centro Regionale per la Diabetologia Pediatrica, Unità Operativa di Pediatria Pession, Dipartimento di Scienze Ginecologiche Ostetriche e Pediatriche Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna S.Orsola-Malpighi Responsabile dello progetto: dott. Stefano Zucchini Collaboratore principale: dott.ssa Mirella Scipione Inizio dello studio: gennaio 2011; termine dello studio: gennaio La dott.ssa Scipione è stata finanziata dalla Fondazione del Monte 1473 (prot. N 773/Bis 2010) Introduzione. Il Diabete Mellito di tipo 1 (T1DM) è una delle malattie croniche infantili più frequenti; il 40% degli individui con T1DM ha meno di 20 anni. L incidenza della malattia è in progressivo e graduale aumento, circa il 4% su base annua, e l aumento dei nuovi casi riguarda soprattutto i bambini sotto i 5 anni di età. E stato stimato per il 2020 un raddoppio dei nuovi casi nel gruppo dei più piccoli. E caratterizzato fin dalle prime fasi da una assoluta dipendenza dalla terapia insulinica, a causa della rapida e massiva distruzione delle beta cellule da parte del sistema immunitario. La letteratura internazionale ha inequivocabilmente dimostrato che le complicanze microangiopatiche tipiche della malattia (retinopatia, nefropatia e neuropatia) sono legate all iperglicemia cronica, con una curva di aumento delle complicanze ad andamento esponenziale con l aumentare dell HbA1c, parametro con cui viene oggettivamente valutato il compenso metabolico. La consapevolezza di dover mantenere livelli glicemici non troppo distanti dalla normalità, ha modificato l atteggiamento del mondo medico diabetologico, che ha gradualmente sottoposto tutti i pazienti alla terapia cosiddetta intensiva. Tale terapia consiste, anche per i bambini, in almeno 3 iniezioni giornaliere di insulina s.c., associata a 4-6 controlli glicemici, necessari a stabilire la dose insulinica da somministrare (controlli preprandiali) e a verificarne l appropriatezza successivamente (controlli post-prandiali). L avvento della terapia intensiva è stato anche propiziato dalla commercializzazione di nuove molecole insuliniche, gli analoghi rapidi e lenti, che hanno permesso l utilizzo dello schema basal-bolus, in grado di mimare il più fedelmente possibile la fisiologia della secrezione insulinica. La rapida evoluzione della tecnologia biomedica anche in campo diabetologico permette oggi di infondere l insulina in maniera continuativa ed in maniera preprogrammata mediante l utilizzo di 1

2 strumenti chiamati microinfusori, che rappresentano il gold standard della terapia basal bolus. Parallelamente è ora possibile eseguire anche il monitoraggio in continuo della glicemia mediante glucosensori, in grado di valutare oggettivamente sia le medie glicemiche giornaliere, che i vari pattern glicemici per 24/24 e per più giorni consecutivi. Quest ultima tecnologia ha aperto nuovi orizzonti nella verifica dell appropriatezza del tipo di terapia insulinica utilizzata, potendo valutare con precisione medie e variabilità attraverso la misurazione in continuo della glicemia. La variabilità glicemica infatti è un parametro recentemente individuato con influenza autonoma sul rischio di complicanze. Obiettivi della ricerca Lo scopo dello studio è di valutare in maniera oggettiva quale possa essere lo schema insulinico ottimale in pazienti diabetici in età pediatrica attraverso la misurazione delle medie glicemiche e dei principali parametri di variabilità glicemica calcolati mediante l utilizzo dei sensori glicemici, in 3 gruppi di bambini affetti da diabete tipo 1: gruppo 1 bambini trattati con terapia basal-bolus mediante microinfusore; gruppo 2 bambini trattati con terapia basal-bolus senza microinfusore; gruppo 3 bambini trattati con terapia tradizionale. I parametri considerati per l analisi statistica sono: media glicemica e deviazione standard, area glicemica al di sopra dei 180 mg/dl e al di sotto dei 60 mg/dl, Mean Ampliture Glucose Excursion (MAGE) (11) e Continuous Overlapping Net Glycemic Action (CONGA) (12) per l analisi della variabilità intergiornaliera ed intragiornaliera rispettivamente. Obiettivi secondari sono rappresentati dallo studio dei rapporti tra i parametri della variabilità glicemica (area sopra e sotto i target glicemici prefissati, deviazione standard, MAGE e CONGA) con: HbA1c, media della glicemia, numero di ipoglicemie, età, durata della malattia, fabbisogno insulinico giornaliero, rapporto insulina basale/insulina rapida, assetto lipidico. Per il monitoraggio sono stati utilizzati sensori glicemici (Continuous Glucose Monitoring System CGMS) real time, ovvero con la possibilità di leggere in tempo reale la glicemia, messi a confronto con sensori glicemici non real time della ditta Medtronic (I-Pro) che misurano il glucosio interstiziale ogni 5 minuti per almeno 3 giorni (fino a 6 giorni) attraverso il metodo della glucosio ossidasi ( Il sensore viene applicato ambulatorialmente mediante l inserzione nella regione addominale o glutea di un piccolo catetere. Nel corso della registrazione glicemica i pazienti devono misurare la glicemia da sangue capillare per almeno 3 volte al giorno, necessarie per la taratura dello strumento, seguire una dieta regolare, annotare le dosi insuliniche e le eventuali crisi ipoglicemiche sintomatiche. 2

3 Pazienti studiati. Sono stati inclusi nello studio un totale di 117 pazienti (età 4-20 anni). In 8 soggetti che utilizzavano il sensore di tipo retrospettivo la registrazione non ha fornito dati attendibili e pertanto non sono stato considerati nell elaborazione statistica. Quindi i dati presentati riguardano 109 soggetti. La popolazione che ha utilizzato il sensore di tipo retrospettivo era costituita da 54 pazienti con diabete seguiti in tre diverse terapie: microinfusore, MDI (4-5 iniezioni giornaliere) e terapia tradizionale di tipo non basal-bolus con utilizzo di insuline premiscelate con schema a 3 iniezioni giornaliere. Il gruppo dei soggetti con utilizzo del sensore di tipo real-time era costituito da 55 pazienti, dei quali 17 utilizzavano il microinfusore e 38 la MDI. Le tabelle 1 e 2 mostrano le caratteristiche all arruolamento dei 2 gruppi di soggetti. Come si può rilevare le uniche differenze significative riguardano i livelli di HbA1c più bassi nei soggetti trattati con terapia tradizionale (tabella 1) ed un BMI leggermente inferiore nei soggetti trattati con microinfusore e sensore realtime (tabella 2). Statistica. La variabilità glicemica è stata valutata con i seguenti indicatori: 1-6 AVERAGE (media del glucosio misurato con il sensore). SD (standard deviation del glucosio misurato con il sensore ). CV (coefficient of variation) Standard Deviation (SD) divisa per la media dei valori del glucosio MAGE (BG): mean amplitude of glycemic excursion (da Self BG considerando tutte le escursioni positive e negative). CONGA_n: continuous overall net glycemic action (a 2 ore e 4 ore). Rappresenta una misura di tutte le variazioni intra-day delle registrazioni della glicemia. Valori elevati del CONGA indicano una maggior variabilità glicemica. MODD (mean of daily differences) è una misura del pattern di tutte le variazioni tra un giorno e l altro. AUC (area under curve using trapezoidal rule), AUC>180, AUC<70 (media ogni 5 minuti) Il rischio glicemico è stato valutato con i seguenti indicatori: LBGI (low blood glucose index) and HBGI ( high blood glucose index). Valori elevati di LBGI and HBGI indicano più frequenti e più estese eventi ipo/iperglicemici. Per valori di LBGI <2.5 o >5.0 e per valori di HBGI <4.5 or >9.0 corrispondono un basso o alto rischio di severa ipo o iperglicemia. BGRI (blood glucose risk index) calcola la somma di LBGI e HBGI. BG rate of change rappresenta la velocità media delle fluttuazioni del glucosio. 3

4 ADRR: average daily risk range Commenti. L analisi dei profili glicemici ottenuti nella nostra casistica pediatrica mediante l utilizzo dei sensori glicemici ci indica innanzitutto che in tutti i tipi di terapia studiati le medie glicemiche rilevate sono discrete e al di sotto dei 180 mg/dl, con parametri di variabilità compatibili con bassa variabilità glicemica. 7-9 Il dato è confortante e ci indica che le diverse terapie impiegate sono tutte di buon livello e di elevata sicurezza. I profili migliori vengono ottenuti quando viene utilizzata l associazione microinfusore e sensore real-time. L utilizzo di tale tipo di terapia infatti ottiene buone medie glicemiche che se mantenute nel tempo potrebbero corrispondere ad una HbA1c intorno a 6.7%, 10 valore riconosciuto internazionalmente come ottimale per evitare le complicanze a lungo termine della malattia diabetica. Tali valori poi vengono ottenuti con un basso rischio ipoglicemico ed un periodo trascorso con glicemia al di sotto dei 70 inferiore allo 0.5%. E ormai noto dalla letteratura che l utilizzo dei sensori in continuo, specie se associati al microinfusore, porta ad un miglioramento dell HbA1c nel lungo periodo Anche il piccolo gruppo di pazienti sottoposto a terapia tradizionale, preselezionato per avere ottimi livelli di base di HbA1c, ottiene buoni valori di media glicemica e area glicemica superiore ai 180, ma al prezzo di un rischio elevato di ipoglicemia. Non è stato possibile arruolare un numero più ampio di soggetti con tale terapia sia per l esiguità del numero totale di pazienti con tale terapia seguiti al momento nel nostro centro. Anche i soggetti trattati con terapia basal-bolus ma senza l utilizzo del microinfusore ottengono un discreto risultato (paragonabile ad un HbA1c del 7.4%), che è però inferiore a quanto ottenuto con lo stesso tipo di sensore dai soggetti con microinfusore. Questi ultimi infatti hanno una maggior facilità nel praticare boli correttivi e possono anche utilizzare al bisogno boli di tipo prolungato. Complessivamente, valutando il parametro più semplice di variabilità glicemica, ovvero la Deviazione Standard, i risultati migliori vengono ottenuti dai 2 gruppi di soggetti che hanno utilizzato i sensori real-time, soprattutto caratterizzati da periodi limitatissimi trascorsi in ipoglicemia (inferiori all 1%) a conferma di quanto già riportato in letteratura. 16 Per quanto riguarda il gruppo di soggetti con microinfusore ed utilizzo del sensore di tipo retrospettivo, sottolineiamo come questo gruppo fosse preselezionato per avere un controllo metabolico mediocre (HbA1c 8.9%) ed abbia ottenuto livelli glicemici medi inferiori agli altri gruppi, ma una variabilità glicemica bassa compatibile con valori glicemici stabilmente elevati. E verosimile che in questo gruppo di soggetti che non visualizzavano il livello glicemico in continuo, una costante paura dell ipoglicemia li forzasse a mantenere livelli glicemici elevati. 4

5 In tutti i gruppi di trattamento non si sono mostrate variazioni significative della variabilità tra un giorno e l altro, a significare che uno specifico pattern giornaliero caratterizza i vari pazienti, senza variazioni di rilievo nelle diverse giornate. La correlazione esistente in tutti i gruppi tra HbA1c, parametro che valuta il controllo metabolico trimestrale, e quanto misurato nell arco di 3-6 giorni con i sensori ci indica che questo nuovo mezzo diagnostico è fondamentale nella valutazione del paziente diabetico, anche in quello in età pediatrica. Non devono sorprendere alcune diversità nei risultati ottenuti con i diversi tipi di terapia, in quanto il poter visualizzare direttamente il livello glicemico in continuo provoca inevitabilmente, specialmente nei pazienti con microinfusore, reazioni correttive mirate ad evitare picchi iperglicemici e crisi ipoglicemiche. Concludendo, l analisi di una relativamente ampia casistica di pazienti pediatrici affetti da diabete di tipo 1 e studiati con sensore glicemico nel corso del 2011 ci indica che l utilizzo del sensore real-time ha ottenuto in media risultati migliori e soddisfacenti specie nei soggetti che utilizzavano il microinfusore. Un gruppo selezionato di soggetti trattati con terapia tradizionale ha ottenuto bassi valori glicemici medi, con un rischio però non trascurabile di ipoglicemia. E auspicabile che un sistema in grado di misurare in continuo la glicemia in maniera affidabile e di erogare insulina in maniera programmata ed intelligente, cioè un vero e proprio pancreas artificiale, sia presto disponibile sul mercato. 5

6 Tabella 1. Soggetti che hanno utilizzato il sensore di tipo retrospettivo Terapia MDI (N=34) Microinfusore Terapia Totale p-value (N=14) tradizionale (N=6) Età (aa) 14±5 14±4 11±5 14± Sesso (M) 11 (32%) 6 (43%) 5 (83%) 22 (41%) BMI 19.4± ± ± ± Durata 8±4 6±3 5±3 7± diabete HbA1c 8.0± ± ± ± Tabella 2. Soggetti che hanno utilizzato il sensore di tipo real-time. Terapia MDI (N=38) Microinfusore Totale p-value (N=17) Età 15.4±3 14.8± ± Sesso (M) 16 (42%) 9 (52%) 25 (45%) BMI 18.7± ± ± Durata 7.1± ±4.5 7± diabete HbA1c 8.2± ±1 8.2±

7 Referenze. 1. MccCall AL, Cox DJ, Crean J, Gloster M, Kovatchev BP: A Novel Analytical Method for Assessing GlucoseVariability: Using CGMS in Type 1 Diabetes Mellitus. Diabetes Technol Ther 2006; 8(6); Ceriello A, Ihnat M: Glycaemic variability : a new therapeutic challenge in diabetes and the critical care setting. Diabet Med 2010; 27: Hirsch IB, Brownlee M: Beyond hemoglobin A1c--need for additional markers of risk for diabetic microvascular complications. JAMA. 2010; 303(22): Vaddiraju S, Burgess DJ, Tomazos I, Jain FC, Papadimitrakopoulos F: Technologies for continuous glucose monitoring: current problems and future promises. J Diabetes Sci Technol. 2010; 4(6): McDonnell CM, Donath SM, Vidmar SI, Werther GA, Cameron FJ: A novel approach to continuous glucose analysis utilizing glycemic variation. Diabetes Technol Ther 2005; 7: Service FJ, Molnar O, Jersild M: Mean amplitude of the largest Glycaemic Excursions (MAGE)- a measure of glycaemic instability. Diabetes 1970; 19: Kovatchev BP et al.: Quantifying temporal glucose variability in diabetes via continuos glucose monitoring: mathematical methods and clinical application. Diabetes Technol Ther 2005; 7(6); Kovatchev BP, Cox DJ, Gonder-FrederickLA, Young-Hyman D, Schlundt D, ClarkeWL: Assessment of risk for severe hypoglycaemia among adults with IDDM: validation of the low blood glucose index. Diabetes Care 1998; 21: Kovatchev BP, Cox DJ, Gonder-Frederick LA, Clarke WL: Symmetrization of the blood glucose measurement scale and its applications. 10. Diabetes Care 1997; 20: Nathan DM, Kuenen J, Borg R, Zheng H, Schoenfeld D, Heine RJ; A1c-Derived Average Glucose Study Group: Translating the A1C assay into estimated average glucose values. Diabetes Care 2008; 31(8): Juvenile Diabetes Research Foundation Continuous Glucose Monitoring Study Group, Tamborlane WV, Beck RW, Bode BW, Buckingham B, Chase HP, Clemons R, Fiallo-Scharer R, Fox LA, Gilliam LK, Hirsch IB, Huang ES, Kollman C, Kowalski AJ, Laffel L, Lawrence JM, Lee J, Mauras N, O'Grady M, Ruedy KJ, Tansey M, Tsalikian E, Weinzimer S, Wilson DM, Wolpert H, Wysocki T, Xing D: Continuous glucose monitoring and intensive treatment of type 1 diabetes. N Engl J Med. 2008; 359(14): Bergenstal RM, Tamborlane WV, Ahmann A, Buse JB, Dailey G, Davis SN, Joyce C, Peoples T, Perkins BA, Welsh JB, Willi SM, Wood MA; STAR 3 Study Group: Effectiveness of sensor-augmented insulin-pump therapy in type 1 diabetes. N Engl J Med. 2010; 363(4): Garg SK, Voelmle MK, Beatson CR, Miller HA, Crew LB, Freson BJ, Hazenfield RM: Use of continuous glucose monitoring in subjects with type 1 diabetes on multiple daily injections versus continuous subcutaneous insulin infusion therapy: a prospective 6-months study. Diabetes Care Mar;34(3): Rodbard D, Bailey T, Jovanovic L, Zisser H, Kaplan R, Garg SK: Improved quality of glycemic control and reduced glycemic variability with use of continuous glucose monitoring. Diabetes Technol Ther. 2009; 11(11): Mastrototaro J, Shin J, Marcus A, Sulur G; STAR 1 Clinical Trial Investigators: The accuracy and efficacy of real-time continuous glucose monitoring sensor in patients with type 1 diabetes. Diabetes Technol Ther. 2008; 10(5): Battelino T, Phillip M, Bratina N, Nimri R, Oskarsson P, Bolinder J: Effect of continuous glucose monitoring on hypoglycemia in type 1 diabetes. Diabetes Care 2011; 19. 7