Attività Diabetologica e Metabolica in Italia. S. Bonfadini, A. Girelli, A. Magri, E. Zarra, A. Tfaily, U. Valentini

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1 G It Diabetol Metab 2014;34: Attività Diabetologica e Metabolica in Italia I sistemi integrati o abbinati di infusione insulinica e monitoraggio della glicemia nel diabete di tipo 1: analisi retrospettiva dell aderenza dei pazienti, dell efficacia e della sicurezza RIASSUNTO Nel diabete di tipo 1 la gestione intensiva della terapia insulinica permette di prevenire e/o rallentare le complicanze microvascolari legate alla malattia. Tuttavia l approccio intensivo alla terapia insulinica richiede un grande impegno del paziente e si associa a un maggior rischio di ipoglicemia. Negli ultimi anni la ricerca si è volta allo sviluppo di sistemi SAP (sensor augmented pump) nei quali il monitoraggio in continuo della glicemia real-time viene combinato con la terapia insulinica sottocutanea mediante microinfusore (continuous subcutaneous insulin infusion, CSII). A oggi non esistono linee guida condivise e grandi trial clinici sui benefici clinici della terapia SAP rispetto all utilizzo della MDI e della sola terapia CSII. L obiettivo di questo studio è stato quello di valutare la continuità di utilizzo, l efficacia e la sicurezza clinica della SAP in pazienti affetti da diabete di tipo 1 seguiti presso l Unità Operativa Diabetologia (UOD) degli Spedali Civili di Brescia che avessero iniziato tale terapia nel periodo Le indicazioni all utilizzo della SAP nei 37 pazienti così identificati erano: 48% instabilità metabolica grave, 29% inadeguato controllo metabolico e 24% ipoglicemie severe e/o la perdita della sensibilità all ipoglicemia. Entro un anno, 10 (27%) dei 37 pazienti che hanno iniziato la SAP hanno interrotto l uso del CGM. Il dropout si è realizzato in media dopo un periodo di 4,7 ± 3,9 mesi. I motivi dell abbandono dell uso del CGM erano distribuiti come segue: complessità nell utilizzo (4 pazienti), inefficacia (2), fastidiosità degli allarmi (2), portabilità (1) e richiesta del paziente di tornare alla MDI (1). Fattori predittivi dell abbandono erano un uso CGM < al 50% del tempo (p = 0,000) e livello di scolarità inferiore (p = 0,026). Abbiamo registrato una significativa differenza nel tempo medio di utilizzo del CGM: 11,1 ± 4,55 giorni/mese nel gruppo che ha interrotto vs 22,71 ± 7,44 giorni/mese nel gruppo che ha proseguito nell uso del sensore (p = 0,001). A un anno di tempo abbiamo registrato un significativo calo dell emoglobina glicata (HbA 1c ) nei 27 pazienti che hanno proseguito a utilizzare i sistemi SAP (7,90 ± 0,93% vs 7,45 ± 0,7 %; p < 0,001). I fattori predittivi per calo sono stati valori più elevati di HbA 1c all inizio dell uso di sistemi SAP (p = 0,013), l uso del calcolatore di bolo (p = 0,025) e un età maggiore all inizio della terapia con S. Bonfadini, A. Girelli, A. Magri, E. Zarra, A. Tfaily, U. Valentini Unità Operativa di Diabetologia, Azienda Spedali Civili di Brescia, Brescia Corrispondenza: dott.ssa Silvia Bonfadini, UO di Diabetologia, Azienda Spedali Civili di Brescia, piazzale Spedali Civili 1, Brescia G It Diabetol Metab 2014;34: Pervenuto in Redazione il Accettato per la pubblicazione il Parole chiave: diabete mellito di tipo 1, sistemi integrati o abbinati microinfusore e sensore in continuo della glicemia, aderenza, efficacia, sicurezza Key words: type 1 diabetes, sensor augmented pumps, adherence, efficacy, safety

2 I sistemi integrati o abbinati di infusione insulinica e monitoraggio della glicemia nel diabete di tipo sistemi SAP (p = 0,05). Abbiamo registrato una significativa riduzione sia della percentuale di pazienti sia del numero di episodi/anno di ipoglicemie gravi, che sono diminuite durante l uso di sistemi SAP dal 14,3% al 7,1% (p < 0,001), passando da 2,4 episodi/anno/pz a un episodio/anno/pz. Abbiamo rilevato una riduzione significativa del numero dei pazienti che riportava episodi di chetoacidosi (3 vs 1). Questo studio sembra confermare che l uso di sistemi SAP rappresenti un opzione efficace e sicura nella cura del diabete di tipo 1 nella popolazione studiata. Si conferma la necessità di ulteriori studi non solo sull efficacia clinica, ma anche su quali siano le strategie e gli strumenti ottimali per la selezione, la formazione e il follow-up dei pazienti candidabili all uso dei sistemi SAP. SUMMARY Insulin pump therapy plus glucose sensing for continuous glucose monitoring in type 1 diabetes: adherence of patients, efficacy and safety in a retrospective study Intensive insulin therapy management can prevent and/or delay the microvascular complications associated with type 1 diabetes. However, this approach requires the patient s real commitment and there is a higher risk of hypoglycemia. Recent studies have focused on the development of a sensor-augmented pump (SAP) which combines real-time continuous glycemia monitoring (CGM) with continuous subcutaneous insulin infusion (CSII). However, there are still no official guidelines or clinical trials on the clinical benefits of SAP compared to GCM or CSII alone. This study evaluated the continuity of use, efficacy and clinical safety of SAP systems in 37 patients with type-1 diabetes followed up at the hospital diabetes unit (UOD) of the Spedali Civili Di Brescia; patients had begun this therapy in The indications for the use of SAP were as follows: 48% severe metabolic instability, 29% inadequate metabolic control and 24% severe hypoglycemia and/or loss of sensitivity to hypoglycemia. Within one year, 10/37 (27%) who had started using the SAP stopped using CGM, after a mean of 4.7 ± 3.9 months. They gave as their reasons: complexity of use (4 patients), lack of efficacy (2), disturbing alarms (2), difficulty in portability (1) and a request to return to multiple daily injections (MDI, 1). The factors predicting stopping therapy were: using CGM less than half the time (p = 0.000) and lower educational level (p = 0.026). The average period of use of CGM differed significantly, from 11.1 ± 4.55 days/month in the group that stopped to ± 7.44 days/month in the group that continued using it (p = 0.001). At one year glycated hemoglobin (HbA 1c ) had dropped significantly in the 27 patients who continued using the SAP (7.90 ± 0.93% vs ± 0.7%, p < 0.001). Predictive factors for this reduction were higher HbA 1c at starting using the SAP (p = ), the use of a bolus calculator (p = 0.025) and older age at starting the SAP (p = 0.05). There were significant reductions in both the percentage of patients and the number of episodes/year of severe hypoglycemia, which decreased during the use of SAP from 14.3% to 7.1% (p < 0.001), and from 2.4 episodes/year/patient to 1 episode/year/patient. Significantly fewer patients reported episodes of ketoacidosis (3 vs. 1). These findings indicate that SAP offered a safe and effective option for the treatment of type 1 diabetes in this population. Further studies are required not only to confirm the clinical efficacy but also to identify the best strategies and tools for the selection, training and follow-up of candidates for the use of integrated systems. Introduzione I grandi studi di intervento hanno dimostrato che nel diabete di tipo 1 la gestione intensiva della terapia insulinica permette di prevenire e/o rallentare le complicanze microvascolari legate alla malattia (1). Tuttavia l approccio intensivo alla terapia insulinica richiede un grande impegno del paziente e si associa a un maggior rischio di ipoglicemia; quest ultima rappresenta attualmente il maggiore ostacolo al raggiungimento dell obiettivo terapeutico (2-4). Negli ultimi anni si è assistito a una diffusione sempre maggiore della tecnologia nell ambito della cura del diabete di tipo 1. In particolare sono stati messi a punto sistemi di monitoraggio in continuo del glucosio mediante sensore sottocutaneo (continuous glucose monitoring system, CGMS) in grado di fornire informazioni dinamiche sull andamento del glucosio interstiziale. Questi dati possono essere utilizzati dal paziente adeguatamente formato, per prendere decisioni terapeutiche in autonomia e in regime di sicurezza. Negli ultimi anni la ricerca si è volta allo sviluppo dei sistemi SAP (sensor augmented pump), nei quali il monitoraggio in continuo della glicemia real-time viene combinato con la terapia insulinica mediante infusione in continuo (continuous subcutaneous insulin infusion, CSII). Le linee guida attuali per il trattamento del diabete di tipo 1 propongono un approccio sequenziale mirato all ottimizzazione della terapia mediante approccio insulinico multiniettivo (MDI) o con CSII, quest ultimo affiancato dove necessario a un sistema di monitoraggio in continuo della glicemia (5,6). A oggi non esistono linee guida condivise e grandi trial clinici sull utilizzo dei sistemi che abbinino infusione insulinica sottocutanea e monitoraggio in continuo della glicemia. I dati della letteratura riportano che il sistema SAP può contribuire a ridurre i livelli di emoglobina glicata (HbA 1c ) e il rischio di ipoglicemia e aumentare la percentuale di soggetti che raggiunge i target terapeutici soprattutto quando venga utilizzato in continuo (7-9). D altra parte, gli studi hanno rilevato percentuali di abbandono e/o utilizzo parziale della SAP particolarmente elevate che si verificano generalmente entro il primo anno dall inizio della terapia (10). Infine è ben noto che i risultati degli studi randomizzati controllati non sempre possono essere completamente trasferiti alla routine clinica. Infatti, possono essere ottenuti risultati diversi quando si tratta di tecnologie innovative che coinvolgono in maniera significativa il paziente nella gestione delle stesse e per cui non sono ancora ben definite modalità di gestione relative alla formazione del paziente stesso. In Italia la possibilità di prescrivere nella routine i sistemi integrati o abbinati si è avuta solo negli anni 2007/2008 e, a oggi, è limitata ad alcune realtà diabetologiche di alta specializzazione. L Unità Operativa di Diabetologia (UOD) degli Spedali Civili di Brescia assiste un numero elevato di pazienti con diabete di tipo 1 e pone particolare attenzione all utilizzo di nuove tecnologie. Al 31/12/2013 erano seguiti 1067 pazienti affetti da diabete di tipo 1; di questi, 219 (20,5%) erano in terapia con CSII. Con l introduzione dei sistemi di monitoraggio, che è aumentata progressivamente dal 2008 a oggi, si è reso necessario creare e condividere una procedura organizzativa di gestione di tali tecnologie (sia per la componente clinico-

3 242 S. Bonfadini et al. educativa sia per quella assistenziale). È perciò emersa l esigenza di verificare nella nostra realtà clinica quali fossero le modalità di utilizzo dei sistemi integrati o abbinati e la loro efficacia. Scopo del lavoro Scopo del nostro lavoro è stato quello di valutare la continuità di utilizzo, l efficacia e la sicurezza clinica dei sistemi integrati o abbinati in pazienti affetti da diabete mellito di tipo 1 seguiti presso l Unità Operativa Diabetologia degli Spedali Civili di Brescia. Materiale e metodi Disegno dello studio Abbiamo condotto un analisi osservazionale retrospettiva su di una popolazione di diabetici di tipo 1 posti in terapia con SAP nel periodo 01/01/ /12/2012. L osservazione è stata condotta fino al 31/12/2013 o fino all eventuale interruzione della SAP. Abbiamo analizzato quali fossero le indicazioni alla SAP, le modalità di utilizzo e le cause di eventuale abbandono del sensore. Per il gruppo di pazienti che ha proseguito con la SAP abbiamo analizzato l efficacia clinica in termini di variazioni nel tempo e il profilo di sicurezza (ipoglicemia grave e chetoacidosi). Pazienti Nel periodo , 37 pazienti hanno avuto indicazione al posizionamento di un sistema SAP. Tutti i pazienti sono ancora seguiti presso la struttura per cui è stato possibile ricavare tutti i dati clinico-metabolici fino al 31/12/2013. Misure Tutti i dati anamnestici, clinici e metabolici, sono stati estrapolati dalla cartella clinica informatizzata Argos utilizzata di routine nella nostra UO. La completezza e la veridicità di dati mancati o incerti sono state ricavate dalla cartella clinica e tramite intervista diretta. Attraverso queste fonti abbiamo raccolto le seguenti misure: caratteristiche socio-demografiche e cliniche; dati relativi alla terapia; in particolare le informazioni specifiche relative a: indicazioni all inizio della SAP quali instabilità metabolica grave definita come presenza documentata allo scarico dati, autocontrollo e/o monitoraggio in continuo delle glicemie di indici di variabilità elevati (HBGI > 5 e/o LBGI > 2,5, AUC per glicemie > 140 o < 70 mg/dl) o inadeguato controllo glicemico (definito come una HbA 1c > 8,5% nonostante ottimizzazione della terapia insulinica intensiva); gestione della terapia insulinica intensiva (utilizzo del fattore di sensibilità insulinica, del conteggio dei carboidrati, delle funzioni superiori del microinfusore); utilizzo e gestione del sensore (parametri, giorni/mese di utilizzo) e informazioni circa l assistenza ricevuta da questi pazienti (numero di visite e colloqui/anno); efficacia della SAP: HbA 1c (media degli ultimi 3 valori prima della SAP, per ogni anno di osservazione dopo la SAP HbA 1c a ogni anno); sicurezza: ipoglicemie gravi (che abbiano richiesto l intervento di terzi), chetoacidosi. Entrambe le tipologie di eventi sono state raccolte e quantificate sia in termini assoluti (Sì/No prima e dopo l inizio della SAP) sia in numero episodi/anno/paziente. Analisi statistica Le valutazioni statistiche sono state eseguite utilizzando il programma informatico SPSS versione 16.0 (SPSS Inc., 2010). Per verificare la significatività statistica delle differenze semplici osservate, è stato utilizzato il test t di Student o il test Chi-quadrato, rispettivamente per le variabili continue e per quelle categoriche. Per confrontare le medie di due insiemi di osservazioni entro pazienti è stato utilizzato un test t di Student per dati appaiati. Per analizzare le variabili con successive misurazioni al follow-up è stato utilizzato un modello lineare generale per misure ripetute. Per valutare l influenza di più fattori sulla variabilità di un parametro è stata condotta un analisi della varianza mediante modello lineare generale. Le significatività statistiche sono esposte senza alcuna correzione per confronti multipli. Risultati Le indicazioni cliniche all uso della SAP nei 37 pazienti studiati erano: 48% instabilità metabolica grave, 29% inadeguato controllo metabolico e 24% ipoglicemie severe e/o la perdita della sensibilità all ipoglicemia. Nessuno dei pazienti che aveva ricevuto indicazione alla SAP era in gravidanza o in programmazione di gravidanza. Dei 37 pazienti che hanno utilizzato la SAP 26 (70%) erano già in terapia con CSII e 11 (30%) sono passati al sistema SAP direttamente dalla terapia multiniettiva: non abbiamo riscontrato differenze significative tra i 2 gruppi di pazienti in alcuna caratteristica clinico-metabolica. Il periodo medio di osservazione dei pazienti che hanno proseguito la terapia con il sensore è stato di 2,93 ± 1,6 anni (osservazione condotta fino al 31/12/2013). Modalità di utilizzo e drop-out Entro un anno, 10 pazienti (27%) dei 37 che hanno iniziato la SAP hanno interrotto l uso del sensore. Il drop-out si è realizzato in media dopo un periodo di 4,7 ± 3,9 mesi (al massimo entro un anno, 6 pazienti entro i primi 3 mesi). Nelle tabelle 1 e 2 sono riportati i dati dei pazienti studiati nel loro complesso e suddivisi nei due gruppi. Non abbiamo riscontrato differenze significative tra i due gruppi per quanto riguarda le caratteristiche clinico-metaboliche, le modalità di gestione della terapia insulinica e le

4 I sistemi integrati o abbinati di infusione insulinica e monitoraggio della glicemia nel diabete di tipo Tabella 1 Caratteristiche clinico-metaboliche (all inizio della SAP, tempo 0) dei 37 pazienti studiati in toto e suddivisi in chi ha proseguito con sensore e chi ne ha abbandonato l utilizzo. Pazienti che hanno Pazienti che hanno Tutti i pazienti proseguito l uso abbandonato l uso p del sensore del sensore Numero M/F 16/21 13/14 3/7 ns Età all inizio SAP (anni, M ± DS) 37,13 ± 10,41 37,5 ± 10,7 36,1 ± 9,9 ns Durata della malattia (anni, M ± DS) 19,5 ± 10,12 20,11 ± 10,6 17,8 ± 8,86 ns Pazienti (numero) passati da MDI a SAP ns Durata CSII prima della SAP (anni, M ± DS ) 6,48 ± 5,65 7,2 ± 6,1 4,51 ± 3,8 ns Durata media SAP (anni, M ± DS) 2,77 ± 1,62 2,93 ± 1,6 0,39 ± 0,31 0,00 BMI (kg/m², M ± DS) 23,88 ± 3,58 24 ± 3,91 23,5 ± 2,5 ns HbA 1c (%) 7,97 ± 0,92 7,9 ± 0,93 8,1 ± 0,9 ns Pazienti con ipoglicemie gravi (%) 13,2 14,3 10 ns Pazienti con episodi di chetoacidosi diabetica (%) 8 10,7 0 ns Tabella 2 Dati relativi alla gestione della terapia (all inizio della SAP, tempo 0) dei 37 pazienti studiati in toto e suddivisi in chi ha proseguito con sensore e chi ha abbandonato l utilizzo. Pazienti che hanno Pazienti che hanno Tutti i pazienti proseguito l uso abbandonato l uso p del sensore del sensore Pazienti che usano la basale temporanea (%) ns Pazienti che usano il calcolatore di bolo (%) ns Pazienti che usano le opzioni del bolo (%) ns Pazienti che usano il conteggio dei carboidrati (%) ns Misurazioni glicemia (n/die, M ± DS) 5,26 ± 1,53 4,9 ± 1,6 6,05 ± 0,98 0,057 prestazioni assistenziali (accessi alla struttura) fruite. Abbiamo però notato che chi interrompeva l uso del sensore aveva una prevalenza maggiore di ipoglicemie gravi e una minore dimestichezza con la gestione della terapia insulinica (conteggio carboidrati, uso delle funzioni avanzate del microinfusore) e misurava più frequentemente la glicemia capillare (6,05 ± 0,98 volte al giorno). Tutti i pazienti che avevano avuto precedentemente episodi di chetoacidosi hanno proseguito con i sistemi SAP. I motivi dell abbandono dell uso del sensore erano distribuiti come segue: complessità nell utilizzo (4 pazienti), inefficacia (2), fastidiosità degli allarmi (2), portabilità (1) e richiesta del paziente di tornare alla MDI (1). Abbiamo registrato una significativa differenza nel tempo medio di utilizzo del sensore: 11,1 ± 4,55 giorni/mese nel gruppo che ha interrotto vs 22,71 ± 7,44 giorni/mese nel gruppo che ha proseguito nell uso del sensore (p = 0,001) (Fig. 1). Abbiamo indagato se vi fossero fattori predittivi la continuità o l abbandono del sensore. Un utilizzo del sensore per meno del 50% del tempo era significativamente associato all interruzione (p = 0,000). Inoltre, il livello di scolarità risultava associato all abbandono dei sistemi SAP (p = 0,026, suddividendo i pazienti in 2 gruppi: scolarità fino a media inferiore Uso medio sensore (gg/mese) Totale Chi ha Drop-out proseguito * Uso medio sensore (gg/mese) *p < 0,0001 Figura 1 Uso medio del sensore nei 37 pazienti studiati in toto e suddivisi in chi ha proseguito e chi ha interrotto l utilizzo del sensore.

5 244 S. Bonfadini et al. e superiore/laurea). Abbiamo infine osservato che 6 pazienti dei drop-out (60%) avevano iniziato a usare sistemi SAP nel 2008, primo anno di utilizzo routinario di questa tecnologia presso la nostra struttura. Efficacia A un anno di tempo abbiamo registrato un significativo calo nei 27 pazienti che hanno proseguito a utilizzare i sistemi SAP (7,90 ± 0,93% vs 7,45 ± 0,7 %; p < 0,001) (Fig. 2). Stratificando per terzili i pazienti in funzione del valore di HbA 1c media degli ultimi 3 valori prima dell avvio ai sistemi SAP (1 terzile: HbA 1c 7,3%, 2 terzile: HbA 1c compresa tra 7,4% e 8,1%, 3 terzile: HbA 1c 8,1%), è stata osservata una significativa interazione tra il terzile di HbA 1c basale e la riduzione dopo il primo anno di terapia (p < 0,001) (Fig. 3). Non abbiamo riscontrato una correlazione tra il tempo medio di uso del sensore (22,71 ± 7,44 giorni/mese) e il calo ( 0,45%). Fattori predittivi il calo sono risultati essere: un valore più elevato di HbA 1c all inizio della SAP (p = 0,013), l uso del calcolatore di bolo (p = 0,025) e un età maggiore all inizio della terapia con SAP (p = 0,05). Sicurezza Abbiamo registrato una significativa riduzione sia della percentuale di pazienti sia del numero episodi/anno di ipoglicemie gravi, che sono diminuite durante l utilizzo del sistema integrato o abbinato dal 14,3% al 7,1% (p < 0,001), passando % 9 8,5 8 7,5 7 6,5 HbA 1c pre SAP HbA 1c + 1 * *p < 0,001 Figura 2 Valore medio di emoglobina glicata (media ± DS) nell anno precedente all inizio dell uso della SAP e al primo anno di terapia nel gruppo di 27 pazienti che ha proseguito la terapia. da 2,4 episodi/anno/pz a 1 episodio/anno/pz. Abbiamo rilevato una riduzione significativa del numero dei pazienti che riportava episodi di chetoacidosi (3 vs 1). Discussione La disponibilità di tecnologie emergenti nella cura del diabete di tipo 1 rende necessario un attento monitoraggio del loro utilizzo nella pratica clinica, sia in termini di indicazioni cliniche date dai curanti sia delle modalità di utilizzo dei pazienti e infine dei risultati ottenuti. Nel nostro studio abbiamo voluto indagare quali fossero, presso la nostra struttura, le indicazioni all uso dei sistemi SAP, le caratteristiche dei pazienti selezionati, l aderenza nel tempo, l efficacia e la sicurezza di tali sistemi. La dimensione del campione studiato è certamente limitata, ma va sottolineato che si tratta di dispositivi applicabili a una popolazione ben selezionata e quindi relativamente esigua: questo vale in genere per la terapia con microinfusore per il diabete di tipo 1 e ancora di più per quanto riguarda l abbinamento di questo con il monitoraggio in continuo della glicemia (SAP). Inoltre, il numero limitato di pazienti che ha ricevuto l indicazione all utilizzo dei sistemi SAP va interpretato anche tenendo conto del fatto che nella nostra UO qualsiasi nuova tecnologia viene utilizzata solo previa acquisizione di specifiche competenze del personale dedicato e una condivisione d équipe. Nella nostra casistica i pazienti per cui è stata posta l indicazione all uso dei sistemi SAP rappresentano in media circa il 12% dei pazienti in terapia con microinfusore, un numero decisamente inferiore a quanto riportato da una recente indagine nazionale (11). Da questa ricerca emerge che in Italia il 39% dei pazienti in CSII utilizza un sistema SAP (microinfusore con CGM integrato o abbinato), ma solo il 70% circa usa il sensore. Anche nel gruppo di pazienti da noi seguito 10 (27%) pazienti hanno abbandonato l uso del CGM nel giro di pochi mesi. D altra parte anche i dati riportati dalla letteratura internazionale variano dal 30 al 40%: il tasso di abbandono della nostra casistica si colloca al limite inferiore di tali valori (10-12). L interruzione dell uso del CGM si è osservata nei primi mesi di inizio dell uso dei sistemi SAP e in coloro che fin da subito utilizzavano poco il CGM (11,1 ± 4,5 giorni/mese) e che risultano essere meno avvezzi a una gestione della terapia insulinica intensiva. Questi dati sulla precocità del drop-out e la predittività del tempo di utilizzo del sensore coincidono con quanto riportato in letteratura (8,10,12). 9 8,5 8 7,5 7 6,5 6 5,5 5 % HbA 1c pre SAP (27 pz) * 1 anno (27 pz) 2 anno (13 pz) 3 anno (7 pz) 4 anno (4 pz) 1 Terzile 2 Terzile 3 Terzile *p = 0,015 Figura 3 Variazione dell emoglobina glicata suddivisa per terzili dall anno precedente all inizio dell uso della SAP al quarto anno di terapia. I valori rappresentano la media ± DS dai valori annuali medi di ogni singolo paziente.

6 I sistemi integrati o abbinati di infusione insulinica e monitoraggio della glicemia nel diabete di tipo L analisi dei nostri risultati sembra indicare che l abbandono dei sistemi SAP avviene nei pazienti con minore predisposizione alle tecnologie e all autogestione della terapia. Anche l attenzione alla selezione di candidati adatti anche dal punto di vista fisico sembra giocare un ruolo importante (3 pazienti erano molto magri, con scarso sottocute). Non abbiamo trovato dati in letteratura circa il fatto che nella nostra casistica i pazienti con livello di scolarità inferiore abbandonino più facilmente l uso dei sistemi SAP. Una prima spiegazione potrebbe consistere nel fatto che persone più scolarizzate abbiano una maggiore dimestichezza con le tecnologie e una maggiore capacità di analisi e interpretazione dei dati. Di particolare interesse sono i dati relativi al gruppo di pazienti che ha proseguito nell uso del CGM. Innanzitutto più del 60% di questi pazienti ha usato il CGM per più del 50% del tempo e l uso medio era 22,71 ± 7,44 giorni al mese. Questo valore è relativamente elevato sia nei confronti dei dati della letteratura sia dei recenti dati italiani (11) che riportano un uso medio mensile di 12,1 ± 8,8 gg/mese. L utilizzo così intensivo del CGM potrebbe essere determinato sia da una selezione accurata dei pazienti sia dal fatto che la normativa locale sulla rimborsabilità prevede anche l utilizzo full time. Non abbiamo riscontrato, a differenza di quanto riportato in letteratura (9,10), una correlazione tra tempo di utilizzo e riduzione. Questo risultato potrebbe essere spiegato dal fatto che mediamente il tempo di utilizzo del CGM da parte dei nostri pazienti era particolarmente elevato. Il calo di HbA 1c riscontrato a un anno dall inizio dell utilizzo dei sistemi SAP è in linea con quanto riferito da diversi studi ed è tanto maggiore quanto più elevato è il livello di HbA 1c di partenza (12-15). Questo dato si conferma stratificando i pazienti in terzili: la riduzione di HbA 1c è più significativa nel terzile superiore, si riduce passando al terzile intermedio e scompare nel terzile inferiore. Questo risultato può essere interpretato alla luce del fatto che nel terzile inferiore si trovano pazienti che, con HbA 1c media inferiore, hanno ricevuto l indicazione all uso dei sistemi SAP per ipoglicemie gravi e/o perdita di sensibilità all ipoglicemia. Il trend in salita dei valori di HbA 1c di questo terzile confermerebbe quest ipotesi. I fattori che hanno dimostrato un valore significativamente predittivo per calo sono stati valori più elevati di HbA 1c prima dell avvio ai sistemi SAP, l uso del calcolatore di bolo e un età maggiore all inizio della terapia con sistemi SAP, dato confermato dalla letteratura (10). Per quanto riguarda il calo del rischio ipoglicemico in corso di utilizzo dei sistemi SAP, la letteratura riporta dati discordanti (16). Il CGM in diversi studi ha contribuito a ridurre le ipoglicemie facilitando il loro precoce riconoscimento e l intervento correttivo/preventivo, e può contribuire al trattamento di soggetti proni all ipoglicemica o con sindrome da ipoglicemia inavvertita (7,8,16-18). Nella quasi totalità degli studi esistenti, l utilità è stata dimostrata nei protocolli che prevedevano l uso di sistemi SAP e non solo del CGM, in pazienti selezionati e adeguatamente istruiti, mentre minore è stata l evidenza per pazienti con diabete di tipo 1 in MDI (19,20). Nella nostra analisi, con i limiti dello studio retrospettivo, abbiamo potuto valutare esclusivamente gli episodi ipoglicemici/iperglicemici gravi: la riduzione di questi eventi suggerisce la possibile riduzione del numero complessivo di ipoglicemie (sintomatiche/medie e severe) e della variabilità attraverso l uso del sistema integrato o abbinato (20). Nei pazienti che hanno continuato a utilizzare il CGM, la riduzione dei livelli di HbA 1c, seppur modesta, si manteneva nel tempo senza associarsi a un aumento del numero degli episodi di ipoglicemia. A fronte di una lieve risalita dei valori di HbA 1c negli anni successivi al primo, si è registrato un calo del 58% degli episodi ipoglicemici severi, vero limite e rischio maggiore della terapia insulinica intensiva (4), non solo nel primo anno di terapia, ma in tutto il periodo successivo di osservazione. Tale risultato trova pieno riscontro nelle linee guida di riferimento che indicano nell ipoglicemia grave o nell impossibilità di scendere sotto il 7,5% di HbA 1c senza incorrere in ipoglicemia grave una delle indicazioni principali alla terapia intensiva anche con i sistemi SAP. Il risultato relativo agli episodi di chetoacidosi, seppure statisticamente significativo, è molto esiguo numericamente: ci permette comunque di confermare il profilo di sicurezza di questa tecnologia. Conclusioni Questo studio retrospettivo osservazionale sull utilizzo di sistemi SAP, in cui il microinfusore per l infusione continua sottocute dell insulina è abbinato al monitoraggio in continuo della glicemia, sembra confermare che questa rappresenti un opzione efficace e sicura nella cura del diabete di tipo 1. Il tasso di abbandono dell uso del CGM è circa un terzo dei soggetti, ma i pazienti che proseguono usano la tecnologia in maniera intensiva e con beneficio. L individuazione di elementi che correlino con un adeguato utilizzo dei sistemi SAP potrebbe aiutarci a selezionare i pazienti che possono trarre reale vantaggio da questa terapia e a definire modalità di approccio formativo più efficaci. È però auspicabile che il progressivo miglioramento dell offerta tecnologica attraverso i sistemi SAP possa contribuire a migliorare l aderenza terapeutica, offrendo strumenti più accurati e di facile utilizzo per il paziente stesso. Appare quindi importante ricercare la corretta modalità per la corretta interpretazione e trasformazione dell informazione glicemica in chiare istruzioni pratiche per la modifica della terapia insulinica. Questo potrebbe portare a una maggiore autonomia del paziente nella gestione della sua malattia, oltre che a un possibile miglioramento clinico in termini di riduzione dei valori. Si conferma la necessità di ulteriori studi non solo sull efficacia clinica rispetto alla terapia MDI e al solo utilizzo del microinfusore, ma su quali siano le strategie e gli strumenti ottimali per la selezione, la formazione e il follow-up dei pazienti candidabili all uso dei sistemi SAP. Conflitto di interessi Nessuno.

7 246 S. Bonfadini et al. Bibliografia 1. The Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulindependent diabetes mellitus. New Engl J Med 1993;329: UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive bloodglucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352: The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (DCCT). Hypoglycemia in the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes 1997;46: Cryer PE. Hypoglycemia in type 1 diabetes mellitus. Endocrinol Metab Clin North Am 2010;39: Clinical Practice Recommendations. Diabetes Care 2014; 37(suppl. 1). 6. Standard italiani per la cura del diabete mellito. AMD SID, Bergenstal RM, Tamborlane WV, Ahmann A, Buse JB, Dailey G, Davis SN et al.; STAR 3 Study Group. Effectiveness of sensoraugmented insulin pump therapy in type 1 diabetes. N Engl J Med 2010;363: Juvenile Diabetes Research Foundation Continuous Glucose Monitoring Study Group; Beck RW, Buckingham B, Miller K, Wolpert H, Xing D, Block JM et al. Factors predictive of use and of benefit from continuous glucose monitoring in type 1 diabetes. Diabetes Care 2009;32: Pickup JC, Freeman SC, Sutton AJ. Glycaemic control in type 1 diabetes during real time continuous glucose monitoring compared with self-monitoring of blood glucose: metaanalysis of randomised controlled trials using individual patient data. BMJ 2011;343:d Nørgaard K, Scaramuzza A, Bratina N, Lalić NM, Jarosz-Chobot P, Kocsis G et al.; Interpret Study Group. Routine sensor-augmented pump therapy in type 1 diabetes: the INTERPRET study. Diabetes Technol Ther 2013;15: Bruttomesso D, Laviola L, Lepore G, Bonfanti R, Bozzetto L, Corsi A et al. Continuous subcutaneous insulin infusion (CSII) in Italy. Third national survey. Diabetes Technol Ther. In stampa. 12. Hermanides J, Nørgaard K, Bruttomesso D, Mathieu C, Frid A, Dayan CM et al. Sensor-augmented pump therapy lowers HbA(1c) in suboptimally controlled type 1 diabetes; a randomized controlled trial. Diabet Med 2011;28: O Connell MA, Donath S, O Neal DN, Colman PG, Ambler GR, Jones TW et al. Glycaemic impact of patient-led use of sensorguided pump therapy in type 1 diabetes: a randomised controlled trial. Diabetologia 2009;52: Raccah D, Sulmont V, Reznik Y, Guerci B, Renard E, Hanaire H et al. Incremental value of continuous glucose monitoring when starting pump therapy in patients with poorly controlled type 1 diabetes. The Real-Trend Study. Diabetes Care 2009;32: Battelino T, Conget I, Olsen B, Schütz-Fuhrmann I, Hommel E, Hoogma R et al.; SWITCH Study Group. The use and efficacy of continuous glucose monitoring in type 1 diabetes treated with insulin pump therapy: a randomised controlled trial. Diabetologia 2012;55: Langedam MW, Luujf YM, Hooft L, DeVries JH, Mudde AH, Scholten RJPM. Continuous glucose monitoring systems for type 1 diabetes mellitus. The Cochrane Library 2012; Battelino T, Phillip M, Bratina N, Nimri R, Oskarsson P, Bolinder J. Effect of continuous glucose monitoring on hypoglycemia in type 1 diabetes. Diabetes Care 2011;34: Garg S, Zisser H, Schwartz S, Bailey T, Kaplan R, Ellis S et al. Improvement in glycemic excursions with a transcutaneous, real time continuous glucose sensor. A randomized controlled trial. Diabetes Care 2006;29: Bergenstal RM, Klonoff DC, Garg SK, Bode BW, Meredith M, Slover RH et al. for the ASPIRE In-HomeStudy Group. Thresholdbased insulin-pump interruption for reduction of hypoglycemia. N Engl J Med 2013;369: Buse JB, Kudva YC, Battelino T, Davis SN, Shin J, Welsh JB. Effects of sensor augmented pump therapy on glycemic variability in well-controlled type 1 diabetes in the STAR 3 study. Diabetes Technol Ther 2012;14:644-7.