Gluten sensitivity Una realtà emergente

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1 Gluten sensitivity Una realtà emergente Luca Elli M.D., Ph.D. Centro per la Prevenzione e Diagnosi della Malattia Celiaca Gastroenterologia ed Endoscopia Fondazione IRCCS Ca Granda - Policlinico Parma, 12 Maggio 2016

2 To avoid (perhaps) further confusion FOOD INTOLERANCE Gastrointes7nal symptoms secondary to sugar fermenta7on by the intes7nal microbiota, occurring in case of altered diges7on of nutrients Ex: lactose intolerance FOOD SENSITIVITY Intes7nal and extra- intes7nal symptoms due to immune- mediated reac7ons to some nutrients Ex: NCGS US National Institute of Allergy and Infectious Disease, J Allergy Clin

3 DEFINIZIONE Non Celiac Gluten Sensitivity, NCGS Non Celiac Gluten Sensitivity (NCGS) is a recently described syndrome characterized by intestinal and extra-intestinal symptoms related to the ingestion of gluten-containing food, in subjects that are not affected with either celiac disease (CD) or wheat allergy (WA). Munich consensus 2012, Nutrients 2013

4 But I do not agree with this nomenclature because it sounds as based exclusively on patient s perception. I feel more inclined for accepting wheat sensitivity as a potential nomenclature as it is suggested in the last sentence of the manuscript..julio C. Bai.. maybe NCGS should be called PWAW syndrome (People Who Avoid Wheat), for there are probably many causes of the syndrome, that is primarily a self diagnosis at this stage Peter H. Green

5 schizofrenia CLASSIFICAZIONE Au7smo SM BMS I DISORDINI GLUTINE CORRELATI Menetrier Autoimmune Allergica Non AI/non Allergica Celiachia DH Allergia Alimentare Sensibilità al glu7ne Atassia Allergia al grano non IgE mediata Sapone, BMC Med 2012

6 Malattia celiaca 2015 Sensibilità al glutine 2015

7 La NCGS è veramente una acquisizione recente?

8 NCGS Fisiopatologia? Prevalenza? Presentazione? Diagnosi? Terapia? Follow up?

9 dietary gluten peptides Duodenal intestinal Barrier Gluten peptides react with ttg in the subepithelial lamina propria Gluten peptides get crosslinked and deamidated and are presented to T cells by APC with HLA-DQ2 or - DQ8 Antigen Gluten peptide Deamidate d gluten peptide ttg presenting cell CD4+ T cell Gluten specific T cells get stimulated and proliferate These (Th1) T cells cause mucosal destruction and villous atrophy (Myo-) Fibroblast B cell MMP-1,-3,-12 These T cells stimulate B cells to produce antibodies to gluten and ttg These antibodies are bound in the tissue or released into the blood Modified from D. Schuppan

10 Cosa sappiamo sulla NCGS - Non altera l architettura dei villi duodenali - Non comporta un significativo incremento delle citochine proinfiammatorie della mucosa duodenale

11 Cosa sappiamo sulla NCGS - Non presenta autoanticorpi circolanti (AGA IgG?) - Non comprende una predisposizione genetica definita - Sembra caratterizzata da una stimolazione della immunità innata

12 NCGS dove cercarla? Vazquez Roche I, Gastroenterology 2013

13 NCGS Siamo sicuri della G Frumento a basso contenuto genico Alto valore nutrizionale Bassa resa produttiva Scarsa resistenza ai parassiti Frumento ad alto contenuto genico Basso valore nutrizionale Alta resa produttiva Alta resistenza ai parassiti (ATI) Formazione di molecole immunologicamente attive

14 Quanti sono i pazienti con NCGS 6% (Sapone, BMC med 2012) 5% (Tanpowpong, P Arch Dis Child 2012) 1% (Studio, NAHNES) 7% (Carroccio, Am J Gastroenterol 2012) Prevalentemente donne con età aa

15 Quali sintomi hanno Sintomi Intestinali 40% 18% 77% Dolore addominale gonfiore diarrea 72% stipsi Volta U, J Clin Gastroenterol 2011

16 Sintomi extraintestinali 0 28% 14% 15% 32% 15% 33% 42% 36% Difficoltà a concentrarsi Ipostenia Rush cutanei Cefalea Dolori muscolari Intorpidimento Depressione Anemia

17 Diagnosi Disordine correlato al glutine Allergia Celiachia o NCGS RAST o PRICK Alto valore predittivo negativo + - Screening sierologico per celiachia + Biopsia duodenale - Test di stimolazione in cieco Allergia Alimentare NCGS Fasano A, NEJM 2012

18 Inclusion Criteria Type of Challenge, Dose, Vehicle Outcomes Results Biesiekierski et al. AMJG 2011 IBS (Rome III) DBPC Gluten 16 gr Muffins Symptoms VAS Carroccio et al. AMJG 2012 IBS (Rome II) DBPC with Cr Wheat 13 gr Capsules 12 VAS (30mm cut off) 276 WS out of 902 pts Vazquez- Roque et al. Gastroenterology 2013 IBS- D (Rome III) Randomised Challenge GCD vs GFD Bowel movements SB and CL permeability TJ movements SB Permeability TJ altera7ons Di Saba7no et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2015 Unspecific GI symptoms DBPC With Cr Gluten 4.3 gr Capsules 10 Symptoms VAS

19 Zanini, APT 2015

20 GluTox Trial * * * * 21 days GFD 7 days Gluten or Placebo GFD 7 days WashOut 7 days Placebo or Gluten RANDOMISATION IF response to 21 days GFD (Δ VAS 3 cm) NCGS IF Δ VAS 3 cm Gluten vs Placebo *Evalua@on of VAS symptoms Gluten 800 mg/capsule: 7 capsules per day (5.6 g/day) Elli, DDW 2015

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23 Scenario aper challenge GI Functional patients GFD responders (60%) NCGS (20%)

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25 Catassi C, Nutrients 2015

26 Catassi C, Nutrients 2015

27 Catassi C, Nutrients 2015

28 Allergica RAST/Prick + - Alvo alterno prevalentemente diarroico - Riferisce difficoltà alla concentrazione ed ipostenia - Lieve anemia Celiaca ttga + Atrofia duodenale NCGS Test in cieco + (AGA+, DQ2+, IEL) IBS

29 Predittori di risposta alla GFD in pazienti con d-ibs (60% di risposta dopo 6 mesi) Wahnschaffe, Clin Gastroenterol hepatol 2007

30 Lo spettro dei disordini glutine correlati MC NCGS AA Insorgenza Mesi/anni ore minu7 Patogenesi autoimmune Immunità innata IgE Gene7ca HLA DQ2- DQ8 DQ2- DQ8 50% Non spec Autoan7corpi presen7 Assen7 assen7 Enteropa7a Presente IEL (incremento eos) Sintomi Gastrointes7nali ed extraintes7nali Gastrointes7nali ed extraintes7nali Gastrointes7nali ed extraintes7nali Complicazioni Autoimmuni/ neoplas7che Assen7 assen7

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32 Conclusioni Anualmente esistono numerosi pun7 da chiarire riguardo la NCGS Disturbo della immunità innata e della barriera intes7nale con alterazioni minime I trial presen7 evidenziano l esistenza di un gruppo di pazien7 responsivi al glu7ne (> nei DQ2- DQ8) Uso dei kit commerciali DBPCC (test33) Cosa fare di ques7 pazien7?

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34 The vast majority of celiac experts ini7ally reacted with a great deal of skep7cism to the concept of NCGS existence and the fact that it was a separate en7ty from CD. For those that witnessed the ini7al struggle of convincing health care professionals that CD was not confined within European boundaries was a déjà vu A. Fasano

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