a Journal of Experimental and Clinical Oncology

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1 a Journal of Experimental and Clinical Oncology OFFICIAL JOURNAL OF SOCIETÀ ITALIANA DI CANCEROLOGIA ASSOCIAZIONE ITALIANA DI ONCOLOGIA MEDICA SOCIETÀ ITALIANA DI CHIRURGIA ONCOLOGICA AND ASSOCIAZIONE ITALIANA DI RADIOTERAPIA ONCOLOGICA AVANZAMENTI IN NEURO-ONCOLOGIA REPORT DALL ASCO 2010 Reprint from Volume 96, Number 5, September-October 2010

2 In copertina: Henri Matisse, I marocchini, 1916.

3 OSSERVATORIO Report congressuali e notizie dalla ricerca aziendale AVANZAMENTI IN NEURO-ONCOLOGIA REPORT DALL ASCO 2010 Roberta Rudà UO Neuro-Oncologia, Dipartimento di Neuroscienze, AOU San Giovanni Battista e Università di Torino I contributi di neuro-oncologia presenti quest anno all ASCO tenutosi a Chicago sono stati numerosi e, cercando di sintetizzare gli argomenti più interessanti, si possono schematicamente articolare in tre gruppi principali: problematiche di trattamento del glioma maligno nell anziano; nuove associazioni radio-chemioterapiche, nuove schedule e nuove molecole; problematiche di tossicità e qualità della vita delle terapie antineoplastiche. PROBLEMATICHE DI TRATTAMENTO DEL GLIOMA MALIGNO NELL ANZIANO Il trattamento del glioma maligno nell anziano ha indubbiamente alcune peculiarità che rendono oggi l argomento di particolare rilevanza dal momento che tali tumori, nella fascia d età >65 anni, hanno una frequenza crescente. L età avanzata, che costituisce di per sé un fattore prognostico sfavorevole, rende più problematica l asportazione chirurgica e il trattamento radiante, mentre la chemioterapia può non essere ben tollerata. I dati in letteratura relativi al trattamento nell anziano sono pochi e da un analisi dei dati dello studio EORTC (Stupp et al, 2005) 1 per sottogruppi di età, nella fascia d età >60 anni il van- taggio del trattamento combinato non emerge: sopravvivenza globale mediana 11,8 mesi per il braccio sola radioterapia (RT) versus 10,9 mesi per il braccio RT + temozolomide (RT + TMZ), benché nell analisi a lungo termine (Stupp et al, 2009) 2 il braccio RT + TMZ appaia favorito in termini di long term survivors. Esistono dati circa l efficacia della radioterapia esclusiva nel paziente con età >70 anni (studio ANOCEF di fase III) e della chemioterapia con TMZ up front (Glantz et al, 2003; Chinot et al, 2004) 3,4. Queste basi hanno costituito la premessa per due studi cooperativi di fase III, uno tedesco ed uno nordico, i cui risultati sono stati esposti nella sessione di Comunicazioni orali e che verranno di seguito illustrati. Lo studio tedesco NOA-08 (Methusalem) 5 ha incluso pazienti con età >65 anni e diagnosi di astrocitoma anaplastico o glioblastoma, randomizzando in due bracci di trattamento: RT con frazionamento convenzionale (54 Gy-60 Gy) versus TMZ (schedula 100 mg/m 2 a settimane alterne) fino a progressione. L obiettivo dello studio era quello di dimostrare un equivalenza terapeutica di TMZ alla RT. End-point primario dello studio era la sopravvivenza, mentre obiettivi secondari erano: risposta radiologica, PFS, tossicità e qualità della vita. Tra maggio 2005 e novembre 2009 sono stati trattati 373 pazienti, 179 nel braccio con sola RT e 194 nel braccio con TMZ. I due bracci sono risultati ben bilan-

4 2 OSSERVATORIO Report congressuali e notizie dalla ricerca aziendale ciati in termini di Karnofsky, entità dell asportazione chirurgica e numero di astrocitomi anaplastici versus glioblastomi. I risultati di questo studio depongono a favore del braccio con sola RT in termini di mediana di sopravvivenza (9,76 versus 8,16 mesi) e percentuale di lungo-sopravviventi (38% a 12 mesi contro 30%). Inoltre, la tossicità era più accentuata nel braccio con chemioterapia intensificata. Non sono stati ancora presentati i dati relativi agli end-point secondari. Lo studio del Nordic Brain Tumor Study Group 6 ha, rispetto al precedente, criteri di inclusione diversi: sono stati reclutati pazienti con età >60 anni, in buone condizioni neurologiche (performance score 0-2 nella scala WHO) e sola diagnosi istologica di glioblastoma. Lo studio prevedeva una randomizzazione in tre bracci di trattamento: RT convenzionale (60 Gy in 30 frazioni), RT ipofrazionata (34 Gy, 3,4 Gy in 10 frazioni) o chemioterapia esclusiva con TMZ schedula standard (200 mg/m 2 5 giorni ogni 28 gg) per 6 cicli complessivi. L end-point primario era la sopravvivenza. Dei 342 pazienti registrati, 291 sono stati randomizzati nei tre bracci di trattamento, i restanti 51 solo tra i bracci TMZ e RT ipofrazionata. La sopravvivenza mediana era rispettivamente: 8,3 mesi con TMZ da solo, 6 mesi con RT 60 Gy e 7,5 mesi con RT ipofrazionata 34 Gy. Tra i fattori prognostici, l età aveva importanza modesta. L analisi per sottogruppi evidenziava come, solo nella fascia di pazienti oltre i 70 anni, le differenze tra i tre trattamenti fossero statisticamente significative (OS mediana di 9 mesi per TMZ, 7,1 mesi per RT 34 Gy e 5,2 mesi per RT 60 Gy). Tra gli studi rivolti al trattamento dell elderly è interessante anche lo studio retrospettivo turco (Dirier et al, 2010) 7 su 305 pazienti con glioblastoma di nuova diagnosi di età >60 anni che erano stati trattati con RT da sola o RT con TMZ concomitante/adiuvante. I risultati ottenuti sono stati analizzati separatamente per due gruppi d età (gruppo 1: anni e gruppo 2: anni), oltre che sul totale dei casi. Il 44% dei pazienti del gruppo 1 e il 31% dei pazienti del gruppo 2 avevano ricevuto RT + TMZ. Le mediane di sopravvivenza per RT sola e RT/TMZ erano rispettivamente 8 e 12 mesi nel gruppo totale, 8 e 13 mesi nel gruppo 1, e 7 e 12 mesi nel gruppo 2. Nell analisi multivariata l aggiunta di TMZ rappresentava un fattore prognostico indipendente, mentre non lo era l età. I risultati dei due studi di fase III e dell ampio studio retrospettivo non hanno permesso di stabilire uno standard di trattamento per il paziente anziano con glioma maligno e il loro confronto risulta problematico per la diversità dei criteri di inclusione relativa alla soglia di età, diagnosi istologica e tipo di trattamento ricevuto. Tuttavia alcuni dati sono interessanti perché forniscono ipotesi di lavoro da confermare o smentire in studi futuri. Un primo aspetto che colpisce è come l età di per sé (60-70 versus >70) non sembra essere determinante come fattore prognostico. Questo potrebbe in parte riflettere il fatto che età anagrafica ed età biologica nell anziano non sono sovrapponibili. Lo studio tedesco e quello svedese sembrano suggerire come nella fascia d età >70 anni la tolleranza a terapie più aggressive (TMZ dose-dense o RT 60 Gy) possa essere ridotta e quindi vanificare la potenziale maggiore efficacia. Lo studio RTOG 0525 chiuso per l arruolamento, e l analisi dei dati relativa alla qualità della vita dello studio NOA-08, probabilmente chiariranno il ruolo delle schedule intensificate di TMZ. Lo studio tedesco ha riportato come nei glioblastomi, a differenza degli astrocitomi anaplastici, la sequenza terapeutica TMZ dose-dense up-front e RT alla progressione

5 ASCO 2010: AVANZAMENTI IN NEURO-ONCOLOGIA R Rudà 3 sia inferiore a quella RT up-front e TMZ alla progressione, probabilmente legata ad una minore efficacia/fattibilità della RT di salvataggio alla progressione dopo TMZ. Del tutto incerto nell anziano rimane il ruolo del trattamento combinato: lo studio turco suggerirebbe un modesto vantaggio rispetto alla sola RT nelle diverse fasce d età. Lo studio NCIC/EORTC in corso potrà chiarire questo aspetto. Infine, di fondamentale importanza sarà valutare se lo stato di metilazione MGMT influenzi e in che modo la prognosi e risposta alla radio e chemioterapia nell anziano con glioma maligno, permettendo quindi di identificare sottogruppi con diversa prognosi e risposta alla radio/chemioterapia. NUOVE ASSOCIAZIONI RADIO-CHEMIOTERAPICHE, NUOVE SCHEDULE E NUOVE MOLECOLE Il trattamento standard del glioblastoma stabilito dal trial Stupp prevede 6 settimane di trattamento combinato RT + TMZ, seguite da 6 cicli di TMZ adiuvante; è tuttavia sempre più diffusa l estensione della durata della fase adiuvante a cicli senza che vi siano ancora dati che ne convalidino un efficacia maggiore. Baurain et al 8 hanno riportato i dati relativi all analisi ad interim dello studio randomizzato belga PATSGO, che valuta l efficacia del trattamento adiuvante prolungato dopo il completamento dei 6 cicli, randomizzando i pazienti tra osservazione e trattamento con TMZ sino alla progressione (braccio sperimentale). Dei 62 pazienti previsti, ne sono stati reclutati 42. La PFS a 6 mesi è 70% del braccio sperimentale versus 57% del braccio osservazionale. Pertanto anche nel trattamento prolungato il TMZ risulta ben tollerato e l analisi preliminare depone per un potenziale beneficio. Tra le associazioni più interessanti risulta oggi l associazione di bevacizumab alla terapia radiante, in aggiunta a TMZ concomitante (75 mg/m 2 /die). Tale associazione si basa su dati preclinici che suggeriscono un possibile ruolo del bevacizumab nel sensibilizzare le cellule endoteliali all azione della radioterapia oltre che nell interrompere le nicchie vascolari nelle quali sono indovate le cellule staminali. Omuro et al 9 del MSKCC hanno riportato i dati preliminari dell associazione bevacizumab, TMZ e RT ipofrazionata stereotassica in 30 glioblastomi selezionati di nuova diagnosi (volume tumorale <60 cc data la metodica di irradiazione). Con un followup mediano di 30 settimane il PFS a 6 mesi è stato 87% e non si sono osservati casi di pseudoprogressione o radionecrosi (verosimilmente grazie al ruolo stabilizzante la barriera emato-encefalica dell antiangiogenetico). Sempre nei glioblastomi di nuova diagnosi, l associazione di bevacizumab alla fase RT/TMZ concomitante, seguita da trattamento adiuvante con bevacizumab, TMZ ed irinotecan è stata valutata in uno studio di fase II del gruppo della Duke University (Vredenburgh et al, 2010) 10. Su 125 pazienti reclutati nello studio, 75 sono valutabili. I dati preliminari appaiono molto promettenti poiché l aggiunta di bevacizumab e irinotecan ha raddoppiato il PFS mediano (14 mesi versus 6,9 mesi). Ovviamente tali dati andranno convalidati sul numero totale di pazienti previsti e completati con il dato della sopravvivenza globale. Sempre dal gruppo del MSKCC provengono i dati circa l impiego della schedula di TMZ low-dose continuativa (50 mg/m 2 /die sino alla progressione) nei gliomi di alto grado in recidiva dopo le terapie standard, con o senza un precedente tratta-

6 4 OSSERVATORIO Report congressuali e notizie dalla ricerca aziendale mento con bevacizumab (Khasraw et al, 2010) 11. Il razionale dell impiego di questa schedula (anche detta terapia metronomica) consiste nello sfruttarne il potenziale meccanismo antiangiogenetico (inibizione della proliferazione delle cellule endoteliali) e nel superare, grazie all esposizione continuativa, la chemioresistenza mediata dal MGMT. L end-point primario dello studio è la PFS a 6 mesi. Sono stati arruolati 47 pazienti; nei glioblastomi il PFS a 6 mesi è stato 29%, nei pazienti pretrattati con bevacizumab il PFS a 6 mesi è stato 12%, nei non pretrattati è stato 48%. I pazienti pretrattati con bevacizumab hanno avuto un andamento peggiore rispetto ai non pretrattati. La schedula è risultata ben tollerata, dato importante considerando che si trattava di pazienti pesantemente pretrattati. Tra le nuove molecole, di particolare interesse il contributo di Blakeley et al 12 circa l utilizzo dell inibitore di PARP1 (poli ADP ribosopolimerasi 1) in associazione a TMZ. PARP1 ripara il danno indotto da TMZ sul DNA, e la sua inibizione - come è stato dimostrato su modelli animali - ne potenzia l attività. Lo studio multicentrico americano ha valutato la dose ottimale dell inibitore PARP in associazione a TMZ. Per la prima volta è stato individuato un dosaggio con profilo di tossicità, in associazione a TMZ, accettabile. Nuovi studi sono ora necessari per individuare la dose utile per raggiungere adeguate concentrazioni nel tumore. Da segnalare infine l utilizzo di TMZ nei linfomi primitivi cerebrali. Omuro et al, a nome di un gruppo cooperativo francese, riporta il disegno di uno studio di fase II che ha investigato il ruolo dell impiego di TMZ in associazione a methotrexate versus methotrexate, procarbazina, vincristina, Ara-C nei pazienti con linfoma primitivo cerebrale ed età >60 anni (92 pazienti arruolati, ma i risultati preliminari non sono ancora valutabili) 13. PROBLEMATICHE DI TOSSICITÀ/QUALITÀ DELLA VITA DEI TRATTAMENTI ANTINEOPLASTICI Dati preliminari suggeriscono che l uso di desametasone, radio e chemioterapia con temozolomide determina un immunosoppressione. Grossman et al (per il NABTT CNS Consortium Study) ha presentato i risultati di uno studio prospettico su 96 pazienti con glioma di alto grado, monitorati in maniera sistematica con conta mensile dei linfociti CD4 nel corso delle terapie 14. Le conclusioni dello studio sono che le terapie standard nei gliomi di alto grado determinano una severa caduta dei CD4 e questo fenomeno può verificarsi precocemente rispetto all inizio delle terapie. In particolare, pazienti con conteggio dei CD4 <200 a 2 mesi hanno mostrato una più breve sopravvivenza. Questo dato riveste particolare rilevanza sia nella pratica clinica quotidiana, suggerendo un monitoraggio dei CD4, sia in trial clinici (in particolare relativi all impiego di immunoterapie). Viceversa non esistono dati circa l entità di questo fenomeno con l utilizzo di TMZ dose-dense, potenzialmente più tossico sulla linea linfocitaria. Sull impiego di TMZ intensificato ed il suo potenziale effetto negativo sulla qualità della vita si è focalizzato lo studio multicentrico americano di fase II (Hashemi Sadraei et al, 2010) 15, che ha valutato in maniera prospettica con l impiego di questionari EORTC sulla qualità della vita (EORTC QOL-C30 e BCM20), pazienti con diagnosi di tumori oligodendrogliali anaplastici, puri o misti, trattati con TMZ a settimane alterne (150 mg/m 2 giorno 1-7 e ogni 28 giorni). I test sono stati somministrati ogni 8 settimane: prima del trattamento chemioterapico, dopo il ciclo 2, 4, 6 e 8. I risultati, a fronte di una tossicità

7 ASCO 2010: AVANZAMENTI IN NEURO-ONCOLOGIA R Rudà 5 più importante in termini di anoressia, nausea, vomito, diarrea, sono incoraggianti. Infatti, su 62 pazienti testati molti domains, incluse le funzioni motorie e sociali, i disturbi visivi e l insonnia, sono migliorati nel corso del trattamento. Nonostante l uso estensivo di TMZ, è tuttora poco nota la sua potenziale tossicità in termini di sviluppo di secondi tumori ematologici descritta per altri agenti alchilanti. Dal National Cancer Center di Tokyo (Momota et al, 2010) 16 proviene uno studio retrospettivo che ha valutato, in una singola istituzione e nell arco di circa vent anni ( ), l insorgenza di sindrome mielodisplasica (MDS), leucemia mieloide acuta (AML) e leucemia linfatica acuta (ALL) correlabili alla chemioterapia. Sono stati valutati 359 pazienti con diagnosi di neoplasia cerebrale sottoposti a chemioterapie con agenti alchilanti (AC- NU, temozolomide) o associazioni, di cui fosse disponibile un follow-up di almeno due mesi; 6 pazienti hanno sviluppato una malattia oncoematologica. Tre pazienti trattati con ACNU hanno sviluppato MSD/AML, 2 pazienti trattati con ACNU/TMZ hanno sviluppato MDS/AML ed un paziente in TMZ ha sviluppato ALL. È stato sottolineato come casi di ALL siano stati osservati nel solo trattamento con TMZ, con una latenza relativamente breve. BIBLIOGRAFIA 1. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ et al: European Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumour and Radiotherapy Groups; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group: Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med 2005; 352 (10): Stupp R, Hegi ME, Mason WP et al: European Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumour and Radiation Oncology Groups and National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group: Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. Lancet Oncol 2009; 10 (5): Glantz M, Chamberlain M, Liu Q et al: Temozolomide as an alternative to irradiation for elderly patients with new diagnosed malignant gliomas. Cancer 2003; 97 (9): Chinot OL, Barrie M, Frauger E et al: Phase II study of temozolomide without radiotherapy in newly diagnosed glioblastoma multiforme in an elderly populations. Cancer 2004; 100 (10): Wick W, Engel C, Combs SE et al: NOA-08 randomized phase III trial of 1-week-on/1-weel-off temozolomide versus involvedfield radiotherapy in elderly (older than age 65) patients with newly diagnosed anaplastic atrocytoma or glioblastoma (Methusalem). J Clin Oncol 2010; 28 (suppl):18s (abstr LBA2001). 6. Malmstrom A, Grønberg BH, Stupp R et al: Glioblastoma (GBM) in elderly patients: A randomized phase III trial comparing survival in patients treated with 6-week radiotherapy (RT) versus hypofractionated RT over 2 weeks versus temozolomide single-agent chemotherapy (TMZ). J Clin Oncol 2010; 28 (suppl): 18s (abstr LBA2002). 7. Dirier A, Abacioglu MU, Okkan S et al: Radiotherapy with or without temozolomide in elderly glioblastoma patients: Treatment results and prognostic factors. J Clin Oncol 2010; 28 (suppl): 15s (abstr 2048). 8. Baurain J, Boterberg T, Devriendt D et al: Interim analysis of the randomized PATSGO trial evaluating the prolongation of adjuvant temozolomide in newly diagnosed glioblastoma patients. J Clin Oncol 2010; 28 (suppl): 15s (abstr 2044). 9. Omuro AM, Beal K, Karimi S et al: Phase II study of bevacizumab (BEV), temozolomide (TMZ) and hypofractionated stereotactic radiotherapy (HFSRT) for newly diagnosed glioblastoma (GBM). J Clin Oncol 2010; 28 (suppl): 15s (abstr 2036). 10. Vredenburgh JJ, Desjardins A, Reardon DA et al: Bevacizumab (BEV) in combination with (TMZ) and radiation therapy (XRT) followed by BEV, TMZ, and irinotecan for newly diagnosed glioblastoma multiforme (GBM). J Clin Oncol 2010; 28 (suppl): 15s (abstr 2023). 11. Khasraw M, Abrey LE, Lassman AB et al: Phase II trial of continuous low-dose temozolomide (TMZ) for recurrent malignant glioma (MG) with and without prior exposure to bevacizumab (BEV). J Clin Oncol 2010; 28 (suppl):15s (abstr 2065). 12. Blakeley JO, Ye X, Grossman SA et al: Poly(ADP-ribose) polymerase-1(parp-1) inhibitor BSI-201 in combination with temozolomide (TMZ) in malignant glioma. J Clin Oncol 2010; 28 (suppl):15s (abstr 2012). 13. Omuro AM, Taillandier L, Chinot OL et al: Multicenter randomized phase II trial of methotrexate (MTX) and temozolomide (TMZ) versus MTX, procarbazine (PCB), vincristine (VINC), and cytarabine (Ara-C) for primary CNS lymphoma (PCNSL) in elderly patients. J Clin Oncol 2010; 28 (suppl):15s (abstr TPS144). 14. Grossman SA, Ye X, Lesser GJ et al: Iatrogenic immunosuppression in patients with high-grade gliomas treated with radiation and temozolomide: a NABTT CNS Consortium study. J Clin Oncol 2010; 28 (suppl): 15s (abstr 2013). 15. Hashemi Sadraei N, Ahluwalia MS, Brewer C et al: Quality of life in patients with pure and mixed anaplastic oligodendroglioma treated with dose-intense temozolomide: A phase II multicenter study. J Clin Oncol 2010; 28 (suppl): 15s (abstr 2080). 16. Momota H, Narita Y, Miyakita Y et al: Secondary hematologic malignancies associated with temozolomide (TMZ) in patients with glioma. J Clin Oncol 2010; 28 (suppl):15s (abstr 2046).

8 E504TEM23 Depositato presso lʼagenzia Italiana del Farmaco il 20 Ottobre 2010