Tullia Todros Unità di Medicina Materno-Fetale Università di Torino

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1 EPIDEMIOLOGIA DELLE GRAVIDANZE MULTIPLE Tullia Todros Unità di Medicina Materno-Fetale Università di Torino

2 Incidenza nel tempo Fattori predisponenti PMA Malformazioni

3 ANDAMENTO TEMPORALE Numero di parti gemellari /1000 parti Pison G.Twin Research Hum Genet 2006; 9 (2): D Addato A. J Biosoc Sci 2007; 39:

4 ANDAMENTO TEMPORALE Numero di parti gemellari /1000 parti Pison G.Twin Research Hum Genet 2006; 9 (2): D Addato A. J Biosoc Sci 2007; 39:

5 ANDAMENTO TEMPORALE Numero di parti gemellari /1000 parti Età Parità Urbanizzazione Pison G.Twin Research Hum Genet 2006; 9 (2): D Addato A. J Biosoc Sci 2007; 39:

6 LA SITUAZIONE ITALIANA Tasso di gemellarità calcolato sui nati (vivi+morti) 3,00 2,50 valori percentuali 2,00 1,50 1,00 0,50 0, Tasso di gemellarità calcolato sui nati (vivi+morti) Dati ISTAT anno 2003, non pubblicati

7 ETA MATERNA Numero di parti gemellari /1000 parti Elevati livelli di FSH preovulatori aumentano la probabilità di doppia ovulazione Pison G.Twin Research Hum Genet 2006; 9 (2): 250-9

8 Numero di parti gemellari /1000 parti 1/1000 nascite in Asia 1/80 nascite nei Caucasici 1/30 nascite in Africa MacGilivary I. Semin Perinatol 1986;10: 4-8 Pison G.Twin Research Hum Genet 2006; 9 (2): D Addato A. J Biosoc Sci 2007; 39:

9 Numero di parti gemellari /1000 parti La prevalenza delle gravidanze gemellari MONOZIGOTI è stabile 0,3%-0,4% nel tempo nelle varie popolazioni Le modificazioni temporali sono dovute alle gravidanze DIZIGOTI Pison G. Twin Research Hum Genet 2006; 9 (2): Astolfi P. Hum Reprod 2003; 18(1):

10 ALTRI FATTORI PREDISPONENTI Fattori genetici materni anamnesi familiare positiva per gemellarità specifica mutazione su cromosoma 3 Busjahn A. Nat Genet 2000; 4: 398 gene con trasmissione autosomica dominante? altezza Meulemans WJ. Am J Med Genet 1996; 61: 258 MacGilivary I. Semin Perinatol 1986;10: 4-8 Peso corporeo e dieta MacGilivary I. Semin Perinatol 1986;10: 4-8 Steinman G. Lancet 2006; 367:1461

11 ACIDO FOLICO E GRAVIDANZA GEMELLARE METANALISI TRIALS CLINICI RANDOMIZZATI Aumento non significativo del rischio di gravidanza gemellare (del 40%!) Lumley J. Cochrane Database of Systematic Reviews (1) 2008

12 ACIDO FOLICO E GRAVIDANZA GEMELLARE STUDI OSSERVAZIONALI Ericson 2001: OR 1.45 (95%CI= ) Li 2003: RR 0.91 (95%CI= ) = Källén 2004: OR 1.71 (95%CI= ) risultati contradditori Vollset 2005: OR 1.02 (95%CI= ) = Probabile effetto confondente PROCREAZIONE ASSISTITA assunzione acido folico gravidanze gemellari Berry RJ et al. Early Hum Dev 2005; 81: 465 Muggli EE. MJA 2007; 186 (5): 243

13 PMA E GRAVIDANZA GEMELLARE IN EUROPA N nati % singoli 73,6 75,5 77,2 76,8 % bigem 24,4 23,2 21,7 20,7 % trigem 2 1,3 1 2,5 ESHRE. Hum Reprod 2004; 19: ESHRE. Hum Reprod 2006; 21: ESHRE. Hum Reprod 2008; 23: Report dell attività del Registro Nazionale della PMA

14 IVF pre-legge40 vs post-legge40 pre-l40 post-l40 Gravidanze bigemine Tasso di bigemine 23.4 % 23.9 % Gravidanze trigemine 6 15 Tasso di trigemine 1.9 % 4.9 % * Aborti Tasso di aborti 15.6 % 23.5 % Parti Nati vivi *p<0,05 Revelli A. Dati non pubblicati, 2006

15 GRAVIDANZE GEMELLARI: PMA vs SPONTANEE 235 gravidanze bigemine da PMA (Centro Sterilità Clinica Ostetrica di Torino e Clinica Mangiagalli di Milano) 196 gravidanze bigemine spontanee, di cui 149 bicoriali biamniotiche (reclutate presso l Ambulatorio della Gravidanza gemellare UMF)

16 CARATTERISTICHE MATERNE PMA (n=235) SPONTANEE (n=149) p Età (anni) 33,0 ± 3,7 32,3 ± 5,5 ns BMI 21,8 ± 3,2 23,2 ± 4,2 <0,05 % nullipare 96% 56% <0,05

17 COMPLICANZE della GRAVIDANZA PMA (n=235) SPONTANEE (n=149) p % aborto 20% (47) 3% (5) <0,05 % disordini ipertensivi 8% (17) 8% (12) ns % GDM 7% (15) 7% (11) ns % PROM 8% (17) 19% (28) <0,05 gg ricovero 14,0 ± 17,3 11,5 ± 6,7 ns

18 EPOCA del PARTO PMA (n=188) SPONTANEE (n=144) p EG al parto (settimane) % EG <34 sett % EG sett % EG >37 sett 35,7 ± 2,6 34,6 ± 3,2 <0,05 13% 26% <0,05 65% 59% ns 22% 15% <0,05

19 CARATTERISTICHE NEONATALI Peso (grammi) PMA SPONTANEE p (n=364) (n=287) 2316 ± ± 595 <0,05 % SGA 11% (39) 5% (15) <0,05 Apgar 5 8,6 ± 0,8 8,5 ± 1,1 ns % malformazioni /difetti genetici % mortalità perinatale 2,7% (10) 3,5% (10) ns 1,4% (5) 2,4% (7) ns SPONTANEE MONOCORIALI 6,7% (5) gg ricovero TIN 22,9 ±38,6 26,8 ± 16,1 ns

20 PREVALENZA DELLE ANOMALIE FETALI Incidenza di malformazioni nelle gravidanze gemellari maggiore rispetto a quelle singole e influenzato dalla zigosità: Dizigoti 2,5% Monozigoti 3,7% Cameron AH. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1983;14:347 Eccesso di malformazioni nelle gravidanze monozigoti dovuto a una distribuzione diseguale di blastomeri ai due embrioni Machin GA. Am J Med Genet 1996; 61: Solo 15% di malformazioni concordanti nelle gravidanze monozigoti Bryan E. Baillieres Clin Obstet Gynaecol 1987; 1:

21 PREVALENZA DELLE ANOMALIE FETALI Malformazione RR (IC 95%) Difetti del setto ventricolare Difetti tipo ostium secundum Ventricolo unico Truncus e Tetralogia di Fallot Anomalie dell a. polmonare Assenza dell a. ombelicale 1,39 (1,22-1,59) 1,98 (1,58-2,48) 3,41 (1,84-6,33) 1,48 (1,01-2,15) 2,24 (1,67-3,00) 1,67 (1,27-2,20) Mastroiacovo P. Am J Med Genet 1999; 83:

22 PREVALENZA DELLE ANOMALIE FETALI Malformazione RR (IC 95%) Encefalocele 2,21 (1,66-2,96) Anomalie polmonari 2,21 polmonari (1,52-3,21) Labiopalatoschisi Atresia esofagea Anomalie intestinali 1,35 (1,19-1,52) 2,56 (2,01-3,25) 2,36 (1,32-4,21) Mastroiacovo P. Am J Med Genet 1999; 83:

23 PREVALENZA DELLE ANOMALIE FETALI Malformazione RR (IC 95%) Ipospadia Agenesia renale Anomalie della pelvi renale Anomalie dell uretra 1,25 (1,13-1,38) 2,17 (1,66-2,85) 1,34 (1,09-1,64) 3,20 (1,82-5,63) Mastroiacovo P. Am J Med Genet 1999; 83:

24 PREVALENZA DELLE ANOMALIE FETALI Malformazione RR (IC 95%) Anomalie della colonna Anomalie del piede Polidattilia Anomalie del diaframma Anomalie parete addominale 2,86 (1,40-5,85) 1,35 (1,17-1,55) 1,17 (1,04-1,31) 1,33 (1,02-1,74) 2,03 (1,69-2,43) STOMACO Mastroiacovo P. Am J Med Genet 1999; 83:

25 MALFORMAZIONI CARDIACHE NELLE GRAVIDANZE MONOCORIALI Possibile ruolo di alterati livelli di fattori angiogenici, tra i quali il VEGF Bahtiyar MO. J Ultrasound Med 2007; 26:

26 ANOMALIE FETALI NELLE GRAVIDANZE MONOCORIALI Gemelli Congiunti TRAP TRAP (Twin Reversed Arterial Perfusion)

27 EPIDEMIOLOGIA DELLE GRAVIDANZE MULTIPLE Modificazioni temporali: attualmente aumento esponenziale Fattori predisponenti: genetici, ambientali, età, PMA PMA: alcune caratteristiche diverse Malformazioni: aumentate nelle monocoriali

28 Centro di Riferimento per la gravidanza gemellare Silvana Arduino Iris Massarenti Elena Vasario

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31 La PMA produce gravidanze gemellari? Si, ma il 70% di queste deriva da terapie di I livello (induzione dell ovulazione + rapporti mirati o + IUI) e non dalla PMA-II Nella PMA di II livello (FIVET, ICSI) la bigemellarita e circa 20 volte piu frequente rispetto ai concepimenti spontanei (25% vs. 1.2%), la trigemellarita e circa 300 volte piu frequente (4.5% vs %)

32 Come si possono evitare le gravidanze gemellari nella PMA-II? Strategia 1: FIVET su ciclo spontaneo - la PR cumulativa in 3 tentativi e accettabile, ma la PR per singolo tentativo e nettamente inferiore rispetto al ciclo stimolato con superovulazione - si riduce il rischio ormonale, ma aumenta quello chirurgico per ripetuti OPU - e una strada che presuppone miglioramenti rilevanti della coltura in vitro

33 Come si possono evitare le gravidanze gemellari nella PMA-II? Strategia 2: coltura embrionaria prolungata e transfer di singole blastocisti - solo pochi embrioni (circa 1 ogni 5) si sviluppano fino a blastocisti; se si parte da 2-3 embrioni non si giunge al transfer in piu del 70% delle pazienti - occorre un laboratorio molto efficiente per coltivare embrioni per 6 giorni

34 Come si possono evitare le gravidanze gemellari nella PMA-II? Strategia 3: accurata selezione degli embrioni e transfer di un singolo embrione (SSET) - metodo di elezione nei Paesi scandinavi, con risultati ottimi (PR sovrapponibile al transfer di 3 embrioni, ma con gemellarita pari a zero) - oggi disponiamo di score morfologici EBM di elevata precisione per stimare la probabilita di impianto di embrioni di 48 ore (Holte et al, Hum Reprod 2006)

35 Cosa prevede la Legge Italiana? Vietato fecondare piu di 3 ovociti/ciclo Vietato operare qualunque forma di selezione sugli embrioni Obbligatorio trasferire in utero tutti gli embrioni ottenuti (max 3) nello stesso ciclo (vietato congelare embrioni)

36 Quali conseguenze provoca l applicazione della Legge Italiana? Analisi dei dati aggregati provenienti da 3 Centri Universitari di PMA-II (Torino, Genova, Pisa) Confronto tra un periodo pre-legge (gen 03 feb 04) vs. un periodo post-legge (mar 04 apr 05) Solo cicli FIVET o ICSI con gameti o embrioni non congelati MDR TORINO

37 IVF pre-legge40 vs. post-legge40 pre-l40 post-l40 Patient s mean age Started cycles OPU Inseminated MII oocytes Fertilized 2PN oocytes Fertilization rate 66.3 % 74.5 % % ICSI * ET Pregnancies PR/started cycle 26.8 % 23.4 % PR/OPU 28.4 % 25.3% PR/ET 30.2 % 28.6% Collaborative unpublished data, 2006

38 IVF pre-legge40 vs. post-legge40 pre-l40 post-l40 Twin pregnancies Twinning rate 23.4 % 23.9 % Triplet pregnancies 6 15 Triplet rate 1.9 % 4.9 % * Miscarriages/abortions Misc/ab rate 15.6 % 23.5 % Deliveries Live births Delivery rate/opu 23.9 % 19.4 % Delivery rate/et 25.5 % 21.9 % Collaborative unpublished data, 2006

39 Qual e l outcome delle gravidanze gemellari da PMA-II rispetto alle gemellari spontanee? Analisi delle gravidanze gemellari da FIVET/ICSI ottenute dal CMR di Torino negli ultimi 2 anni (n = 95, con 7 trigemine) Controlli: gemellari spontanee reclutate al momento della I ecografia nell Ambulatorio Gravidanze Gemellari (UMF) (n = 96, con 7 trigemine) MDR TORINO

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42 Grazie!! MDR TORINO

43 GRAVIDANZE BIGEMINE NEGLI USA Cunningham F. Williams Obstetrics. 21 st edition, 2001

44 LA SITUAZIONE ITALIANA ISTAT: Nascite, caratteristiche demografiche e sociali. Anno 1994 Tasso di gemellarità calcolato sui nati (vivi+morti) 3,00 2,50 valori percentuali 2,00 1,50 1,00 0,50 0, Tasso di gemellarità calcolato sui nati (vivi+morti) Astolfi P. Hum Reprod 2003; 18(1):

45 La prevalenza delle gravidanze gemellari monozigotiche è stabile nel tempo e nelle varie popolazioni 0,3%-0,4% EPIDEMIOLOGIA Evento teratogeno? Pison G.Twin Researc Hum Genet 2006; 9 (2): Benirschke K. Cap 4 libro prof Incidenza aumentata di due volte con tecniche di riproduzione assistita: alterazioni della zona pellucida? Numero di blastocisti trasferite? Hankins G. Paediatric Perinatal Epidemiol 2005; 19 (1): 8-9

46 FATTORI PREDISPONENTI Elevati livelli di FSH preovulatori aumentano la probabilità di doppia ovulazione -in alcune popolazioni come la tribù Yorube in Nigeria -in donne >35 aa ( con un picco a 37 aa e una successiva riduzione per esaurimento ovarico) Benirschke K. Cap 4 libro prof Pison G. Rev Prat 2006; 56(20):2222-6

47 Complicazioni in gravidanza Gravidanze PMA Gravidanze spontanee p Ipertensione gestazionale/ PES 10,8 % Mono + bi 9,4 % Bicoriali 8,1 % NS NS Diabete gestazionale 12,0 % Mono + bi 13,5 % Bicoriali 12,9 % NS NS Placenta previa 0 % PROM 7,6 %* IUGR 8,3% Mono + bi 0 % Bicoriali 0 % Mono + bi 26,0 % Bicoriali 25,8 % Mono + bi 15,8 % Bicoriali 13,9 % / / 0,001 0,003 0,02 NS Oligo/ Polidramnios 1,2 %* Mono + bi 8,3 % Bicoriali 8,1 % 0,02 0,03

48 Epoca del parto Gravidanze PMA Gravidanze spontanee p EG <34 15,8 % EG >34 84,1 % EG <37 52,4 % EG >37 47,6 % Mono + bi 27,1 % Bicoriali 25,8 % Mono + bi 72,9 % Bicoriali 74,2 % Mono + bi 67,7 % Bicoriali 62,9 % Mono + bi 32,3 % Bicoriali 37,1 % NS NS NS NS 0,04 NS 0,04 NS

49 Caratteristiche del parto Gravidanze PMA Gravidanze spontanee p Parto spontaneo 23,2 %* Mono + bi 39,6 % Bicoriali 35,5 % 0,002 0,04 Taglio cesareo elettivo 76,8 %* Mono + bi 55,2 % 0,002 Bicoriali 61,3 % 0,04 Taglio cesareo in travaglio 0 % Mono + bi 5,2 % Bicoriali 3,2 % NS NS PS con travaglio spontaneo 94,7 %* Mono + bi 76,7 % Bicoriali 70,8 % NS 0,03 PS con travaglio indotto 5,3 %* Mono + bi 23,3 % Bicoriali 29,2 % NS 0,03

50 Caratteristiche neonatali Gravidanze PMA Gravidanze spontanee p Peso neonatale 2371 ± 571 Mono + bi 2090 ± 611 Bicoriali 2199 ± 597 0,002 NS Apgar 5 8,8 ± 0,8 * Mono + bi 8,3 ± 1,1 0,002 Bicoriali 8,5 ± 1,0 0,004 Giorni ricovero TIN 2,2 ± 6,8 Mono + bi 6,5 ± 10,8 Bicoriali 5,4 ± 11,2 0,002 NS Malformazioni/ difetti genetici 1,2 % Mono + bi 5,2 % Bicoriali 4,8 % NS NS Mortalità perinatale 3,7 % Mono + bi 6,2 % Bicoriali 4,8 % NS NS

51 GRAVIDANZE DIZIGOTI La prevalenza delle gravidanze gemellari dizigoti varia da 0.6% a 4,5% nelle varie popolazioni 1/1000 nascite in Asia Pison G.Twin Researc Hum Genet 2006; 9 (2): /80 nascite nei Caucasici 1/30 nascite in Africa MacGilivary I. Semin Perinatol 1986;10: 4-8

52 PMA E GRAVIDANZA GEMELLARE IN EUROPA Anno N nati % singoli 73,6 75,5 77,2 % bigemine 24,4 23,2 21,7 % trigemine 2 1,3 1 ESHRE. Hum Reprod 2004; 19: ESHRE. Hum Reprod 2006; 21: ESHRE. Hum Reprod 2008; 23:

53 PMA E GRAVIDANZA GEMELLARE IN EUROPA N nati % singoli 73,6 75,5 77,2 76,8 % bigem 24,4 23,2 21,7 20,7 % trigem 2 1,3 1 2,5 ESHRE. Hum Reprod 2004; 19: ESHRE. Hum Reprod 2006; 21: ESHRE. Hum Reprod 2008; 23: Report dell attività del Registro Nazionale della PMA

54 PMA E GRAVIDANZA GEMELLARE IN ITALIA (ANNO 2005) I livello GIFT FIVET ICSI % gravidanze singole % gravidanze bigemine % gravidanze trigemine 84, ,5 75, ,8 21,5 0,5 0 2,8 2,7 1 Report dell attività del Registro Nazionale della PMA

55 GRAVIDANZE TRIGEMINE Ipotesi di Hellin: Trigemini = incidenza gemelli² Quadrigemini = incidenza gemelli³ BenirschKe. N Engl J Med 1973, 288 :1276 Cunningham F. Williams Obstetrics. 21 st edition, 2001

56 Vietato fecondare più di 3 oociti/ciclo Vietato operare qualunque forma di selezione degli embrioni Obbligatorio trasferire in utero tutti gli embrioni ottenuti (massimo 3) nello stesso ciclo (vietato congelare gli embrioni) Legge 19 febbraio 2004, n. 40 L obiettivo della PMA è la nascita di UN SINGOLO FETO SANO Necessario adeguato counselling su implicazioni mediche, psicologiche, sociali ed economiche delle gravidanze multiple Limitare il numero di embrioni trasferiti Consensus of Canadian Fertility and Andrology Society, Reprod Biomed Online 2007; 14(6):

57 Numero di parti gemellari /1000 parti La prevalenza delle gravidanze gemellari DIZIGOTI varia da 0.6% a 4,5% La prevalenza delle gravidanze gemellari MONOZIGOTI è stabile 0,3%-0,4% nel tempo nelle varie popolazioni Pison G. Twin Research Hum Genet 2006; 9 (2): Le modificazioni temporali sono dovute alle gravidanze DIZIGOTI Astolfi P. Hum Reprod 2003; 18(1): Pison G. Twin Research Hum Genet 2006; 9 (2): 250-9

58 Numero di parti gemellari /1000 parti Pison G.Twin Research Hum Genet 2006; 9 (2): D Addato A. J Biosoc Sci 2007; 39: