L evoluzione della terapia del carcinoma polmonare avanzato

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1 510 Rassegne Recenti Prog Med 2016; 107: L evoluzione della terapia del carcinoma polmonare avanzato ALESSANDRO MORABITO 1 1 Oncologia Medica Toraco-Polmonare, IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Fondazione Pascale, Napoli. Pervenuto il 12 settembre Riassunto. Lo scenario terapeutico dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato è profondamente cambiato negli ultimi anni, grazie al miglioramento delle conoscenze della biologia di questa neoplasia, alla scoperta di alterazioni molecolari bersaglio di farmaci biologici e alla disponibilità di nuovi farmaci efficaci anche per i pazienti che non presentano alterazioni molecolari, cosiddetti wild type (WT). Il NSCLC è stato la prima neoplasia epiteliale trattata con una terapia a bersaglio molecolare di prima linea, in pazienti con mutazioni attivanti di EGFR e riarrangiamento di ALK, e sono attualmente in fase di sviluppo nuovi agenti a bersaglio molecolare diretti contro altre alterazioni molecolari. La scoperta dell importanza dell istologia per la definizione di una terapia di prima linea per i pazienti WT ha portato all adozione di regimi terapeutici differenti per i pazienti a istotipo squamoso e non squamoso. In particolare, nel caso dei pazienti a istotipo non squamoso WT, l impiego di combinazioni a base di platino con pemetrexed o bevacizumab è diventato il trattamento standard, e la terapia di mantenimento con pemetrexed è un ulteriore opportunità per pazienti selezionati. Recentemente, nuovi farmaci attivi con differenti meccanismi di azione, comprendenti gli inibitori dell angiogenesi quali il nintedanib o il ramucirumab, e gli inibitori dei checkpoint immunitari, quali il nivolumab, il pembrolizumab e l atezolizumab, hanno dimostrato rilevanti miglioramenti nella sopravvivenza globale in pazienti pretrattati, modificando pertanto il panorama anche della seconda linea di terapia, che è diventata più ricca e complessa. Il miglioramento e l impiego di nuove tecnologie di analisi molecolare e l identificazione di marcatori predittivi per i nuovi agenti e, in particolare, per l immunoterapia consentiranno di ottenere un profilo molecolare più completo del NSCLC e una migliore personalizzazione dei trattamenti. Parole chiave. ALK, chemioterapia, EGFR, immunoterapia, inibitori dell angiogenesi, NSCLC. The evolution of the treatment of advanced NSCLC. Summary. The therapeutic scenario of patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) has dramatically changed in recent years, thanks to the improvement in the knowledge of the biology of NSCLC, the discovery of targetable oncogenic drivers, and the availability of new effective drugs also for non oncogenic addicted patients, defined wild-type (WT). NSCLC has been the first epithelial neoplasm treated with a targeted first-line therapy in patients harbouring EGFR activating mutations or ALK rearrangements, and new targeted-based agents directed versus other molecular alterations are currently in development. The recognition of the importance of histology for the definition of a first-line therapy of WT tumors has led to the adoption of different regimens for patients with squamous and non-squamous histology. In particular, in case of WT NSCLC with non-squamous histology, the use of platinum-based combinations including pemetrexed or bevacizumab became the standard treatment and the maintenance therapy with pemetrexed a further opportunity for selected patients. Recently, new active drugs with different mechanisms of action, including angiogenesis inhibitors, such as nintedanib or ramucirumab, and immune checkpoint inhibitors, such as nivolumab, pembrolizumab and atezolizumab, have shown relevant overall survival improvement in pretreated patients, modifying the landscape also of the second line treatment that became more rich and complex. The improvement and the application of novel technologies of molecular analysis and the identification of predictive biomarkers for new agents and in particular for immunotherapy will allow a more comprehensive molecular profiling of NSCLC and a better customization of treatments. Key words. ALK, angiogenesis inhibitors, chemotherapy, EGFR, immunotherapy, NSCLC. Introduzione Il carcinoma polmonare è una neoplasia che ha un notevole impatto sociale, con oltre un milione di morti per anno al mondo, una relazione accertata con il fumo di sigaretta e per la quale vi sono considerevoli difficoltà nel fare una diagnosi precoce. In Italia, sono circa i pazienti che si ammalano ogni anno di tumore polmonare, ma solo un 25% è operabile: tutti gli altri necessitano pertanto di trattamenti alternativi alla chirurgia, quali la chemioterapia e la radioterapia. Fino a pochi anni fa, per i pazienti con malattia avanzata era sufficiente una diagnosi generica di carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), per distinguerlo dal più raro carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) a cui seguiva un trattamento chemioterapico di prima linea sostanzialmente uguale per tutti i pazienti e, solo in casi selezionati, un trattamento terapeutico di seconda linea, con risultati complessivi però deludenti e una sopravvivenza mediana di soli 8-10 mesi 1. Negli ultimi anni, tuttavia, questo scenario è profondamente cambiato: sono stati infatti compiuti notevoli progressi scientifici nelle

2 A. Morabito: L evoluzione della terapia del carcinoma polmonare avanzato 511 conoscenze della biologia di questa neoplasia, che hanno reso possibili una migliore caratterizzazione molecolare della stessa e soprattutto l impiego di terapie personalizzate, anche grazie alla disponibilità di nuovi farmaci biologici. Tutto ciò ha determinato una rivoluzione nell algoritmo diagnostico-terapeutico del carcinoma polmonare, che sempre più si avvale di un complesso approccio multidisciplinare sia in fase diagnostica sia in fase terapeutica. Principali progressi nella terapia del NSCLC avanzato I principali progressi compiuti negli ultimi anni nel trattamento del NSCLC sono riassunti nella figura 1. Importanza della caratterizzazione istologica Nel corso degli anni 2000 la caratterizzazione istologica del NSCLC in istotipo squamoso e non squamoso è diventata un fattore importante per la successiva programmazione terapeutica. Nel 2006 sono stati infatti pubblicati i risultati positivi di uno studio clinico che prevedeva l aggiunta di un inibitore dell angiogenesi, il bevacizumab, alla chemioterapia con carboplatino e paclitaxel nei pazienti con carcinoma polmonare avanzato a istotipo non squamoso 2. In questi pazienti la tripletta di terapia con bevacizumab consentiva di ottenere un vantaggio di circa due mesi in sopravvivenza mediana. Sempre nei pazienti a istotipo non squamoso, l impiego del pemetrexed in combinazione al cisplatino è risultato superiore e meglio tollerato della combinazione di gemcitabina e cisplatino, divenendo di fatto il trattamento di prima linea più diffuso per questo gruppo di pazienti 3. Un ulteriore opportunità terapeutica sempre per i pazienti a istotipo non squamoso si è dimostrata la terapia di mantenimento con pemetrexed, che nello studio PARAMOUNT ha determinato un significativo miglioramento della sopravvivenza globale 4. Alterazioni molecolari di EGFR e ALK Il carcinoma polmonare è stata la prima neoplasia epiteliale trattata in prima linea con farmaci a bersaglio molecolare come agenti singoli. In particolare, le mutazioni di EGFR (epidermal growth factor receptor) e il riarrangiamento di ALK (anaplastic lymphoma kinase) rappresentano le alterazioni molecolari contro le quali sono oggi disponibili farmaci di comune impiego nella pratica clinica. Nei pazienti portatori di mutazioni attivanti il gene EG- FR (10-15% circa del totale) l impiego in prima linea di inibitori di EGFR di prima generazione (gefitinib ed erlotinib) o di seconda generazione (afatinib) è risultato nettamente superiore alla chemioterapia in termini di risposte obiettive, sopravvivenza libera da progressione, tollerabilità e qualità di vita, con un miglioramento complessivo della sopravvivenza globale, che può superare i 30 mesi 5. In particolare, nei pazienti con delezione dell esone 19 del gene EGFR trattati in prima linea con afatinib, il vantaggio in termini di sopravvivenza mediana rispetto alla chemioterapia è di oltre 12 mesi 6. Un altro vantaggio degli inibitori di EGFR è la possibilità di impiegarli Caratterizzazione istologica Immunoterapia Alterazioni molecolari di EGFR e ALK Inibitori dell angiogenesi Nuovi farmaci a bersaglio molecolare Figura 1. Principali progressi nel trattamento del carcinoma polmonare degli ultimi anni.

3 512 Recenti Progressi in Medicina, 107 (10), ottobre 2016 anche in pazienti con mutazioni di EGFR e condizioni generali molto scadute, generalmente esclusi dai trattamenti sistemici, nei quali è possibile talvolta osservare risposte cliniche eccezionali (comunemente chiamate risposte di Lazzaro ) 7. È pertanto fondamentale individuare fin dall inizio i pazienti portatori di tali alterazioni molecolari, generalmente espresse in pazienti a istotipo non squamoso e più frequenti comunque nei soggetti non fumatori o ex fumatori, al fine di avviarli quanto prima possibile al trattamento con questi specifici farmaci. Un problema emergente è quello della resistenza ai farmaci inibitori di EGFR, che generalmente si manifesta dopo 9-12 mesi di trattamento e che può essere dovuta a differenti cause: comparsa della mutazione di resistenza T790M (50-60% dei casi), HER2, amplificazione di MET, transizione epitelio mesenchimale, sviluppo di un carcinoma a piccola cellule 8. Per i pazienti che sviluppano la T790M, il trattamento con inibitori di EGFR di terza generazione, quale l osimertinib, consente di ottenere risposte obiettive di lunga durata nel 60-70% dei casi 9. È pertanto importante effettuare, nei pazienti nei quali si osserva una progressione di malattia durante il trattamento con inibitori di EGFR di prima o seconda generazione, una re-biopsia del tumore oppure, più semplicemente, un prelievo ematologico (bio psia liquida) proprio al fine di testare la presenza della T790M nel DNA tumorale circolante (ctdna) e verificare pertanto l eleggibilità al trattamento con inibitori di EGFR di terza generazione. Nei pazienti portatori di riarrangiamento di ALK (4-6% circa del totale) gli studi PROFILE hanno dimostrato la superiorità di crizotinib rispetto alla chemioterapia in termini di risposte obiettive, di tempo alla progressione di malattia e di qualità di vita sia in prima sia in seconda-linea di terapia, e sulla base di questi risultati il crizotinib è diventato la terapia standard di prima linea negli Stati Uniti per questo gruppo di pazienti 10,11. In Italia il trattamento con crizotinib è per ora ancora indicato nei pazienti ALK+ dopo fallimento della chemioterapia di prima linea. Nuove strategie terapeutiche sono in fase di sviluppo anche per i pazienti che manifestano resistenza durante il trattamento con crizotinib, e prevedono l impiego, al momento ancora sperimentale in Italia, di inibitori di ALK di seconda generazione (quali ceritinib, alectinib) o terza generazione (lorlatinib) Nuovi farmaci a bersaglio molecolare La ricerca scientifica in questi ultimi anni ha consentito l identificazione di nuove alterazioni molecolari, per es. ROS1, MET, HER2, BRAF, RET, che costituiscono potenziali bersagli per nuovi farmaci biologici. Crizotinib si è dimostrato molto attivo in pazienti con riarrangiamento di ROS1, che rappresentano circa l 1% dei casi 15. Analogamente, il vandetanib, un inibitore di EGFR, VEGFR e RET, ha dimostrato di poter determinare prolungate risposte obiettive in pazienti con riarrangiamento di RET (2% dei casi) 16. In pazienti con NSCLC avanzato pretrattati con mutazione BRAF-V600E (circa 2% dei casi), il dabrafenib ha determinato risposte obiettive nel 33% dei pazienti 17. Studi clinici sono in corso per valutare l effetto di nuovi farmaci biologici contro altri target molecolari, identificati grazie all impiego delle nuove tecnologie di analisi molecolare. Inibitori dell angiogenesi Dopo l approvazione del bevacizumab in prima linea in combinazione alla chemioterapia in pazienti a istotipo non squamoso, due nuovi inibitori dell angiogenesi hanno dimostrato di poter migliorare la sopravvivenza globale nella seconda linea di terapia quando combinati alla chemioterapia: il nintedanib e il ramucirumab. Il nintedanib è un farmaco orale multitarget che blocca i recettori del VEGF, del PDGF e del FGF. Nello studio LUME-Lung-1 la combinazione di nintedanib e ha prodotto, rispetto al solo nella seconda linea di terapia di pazienti a istotipo non squamoso, un vantaggio di oltre 2 mesi in sopravvivenza globale, e con questa indicazione è stato approvato dall EMA nel Il vantaggio è risultato ancora maggiore (circa 3 mesi) nei pazienti in progressione precoce di malattia o refrattari alla prima linea di chemioterapia. Il ramucirumab è un anticorpo monoclonale anti-vegfr2 che, nello studio REVEL nel trattamento di seconda linea di pazienti con NSCLC metastatico squamoso e non squamoso, ha determinato in combinazione al un vantaggio di circa un mese in sopravvivenza globale, ed è successivamente stato approvato con questa indicazione negli Stati Uniti 19. Immunoterapia Di recente, lo scenario terapeutico del NSCLC è stato rivoluzionato dall introduzione dei cosiddetti inibitori dei checkpoint immunitari, in grado di interrompere la via di segnale mediata dal PD-1 (programmed cell death protein-1) e di ripristinare l immunità antitumorale (tabella 1). I risultati, in particolare riportati dagli studi con nivolumab in seconda linea, sono stati considerati practice-changing e hanno portato alla rapida registrazione del farmaco per il trattamento di seconda linea del NSCLC, prima nell istologia squamosa negli Stati Uniti e in Italia, e poi nell istologia non squamosa negli Stati Uniti 20,21. Risultati positivi sono stati riportati anche con pembrolizumab e atezolizumab, che si sono anch essi dimostrati superiori alla chemioterapia con nella seconda linea di terapia di pazienti con carcinoma polmonare avanzato 22,23. Nel caso del pembrolizumab, sono stati inclusi negli studi esclusivamente pazienti con espressione del PDL-1 (programmed cell death ligand-1). Rimane da definire il ruolo di PDL-1 come biomarcatore predittivo di risposta agli inibitori dei checkpoint immunitari, visti i risultati contrastanti degli studi

4 A. Morabito: L evoluzione della terapia del carcinoma polmonare avanzato 513 Tabella 1. Studi clinici randomizzati con inibitori dei checkpoint immunitari nel carcinoma polmonare. Studio Autore Fase Terapia Pts RO (%) CheckMate 017 Brahmer et al. 20 III Nivolumab vs (squamosi) CheckMate 057 Borghaei et al. 21 III Nivolumab vs (non-squamosi) POPLAR Fehrenbacher et al. 23 II Atezolizumab vs KEYNOTE 010 Herbst et al. 22 III Pembrolizumab 2 vs pembrolizumab 10 vs vs 9 p=0, vs 12 p=0,02 PFS (mesi) 3,5 vs 2,8 p<0,001 2,3 vs 4,2 p=0,39 OS (mesi) 9,2 vs 6,0 HR: 0,59 p<0,001 12,2 vs 9,4, HR: 0,73, p=0, vs 15 2,7 vs 3,0 12,6 vs 9,7 HR: 0,73 p=0, % (,0005) 18% (,00002) vs 9% Legenda: RO= risposte obiettive; PFS= sopravvivenza libera da progressione; OS= sopravvivenza globale. 3,9 (HR 0,88) vs 4,0 (HR 0,79) vs 4,0 10,4 (HR 0,71) 12,7(HR 0,61) vs 8,5 Checkmate-17 e Checkmate-57 con nivolumab, l eterogeneità dei test utilizzati, dei cut-off considerati negli studi clinici e l incertezza sul tempo ottimale per l effettuazione dell analisi di PDL-1. Conclusioni Lo scenario diagnostico-terapeutico del carcinoma polmonare avanzato è profondamente cambiato negli ultimi anni, grazie a una migliore selezione dei trattamenti in funzione dell istotipo e alle terapie di mantenimento, all impiego di farmaci a bersaglio molecolare in pazienti con mutazioni di EGFR e riarrangiamento di ALK e allo sviluppo di nuovi farmaci biologici diretti contro altri bersagli molecolari recentemente identificati, all impiego di inibitori dell angiogenesi e all immunoterapia (figura 2). Lo scenario potrebbe essere ulteriormente rivoluzionato dai risultati degli studi con l immunoterapia in prima linea: NSCLC avanzato EGFR Mutato Istotipo squamoso Istotipo non squamoso ALK riarrangiato 1 linea Afatinib, erlotinib, gefitinib CDDP + GEM Platinum-doublet Platinum +pemetrexed carbo +tax+beva Mantenimento 2 linea (Osimertinib in T790M+) Nivolumab /erlotinib ( + ramucirumab) (pembrolizumab in PDl-1+) ( + nintedanib) ( + ramucirumab) (nivolumab) (pembrolizumab in PDl-1+) Crizotinib in ALK+ 3 linea Chemioterapia (Ceritinib) (alectinib) Figura 2. Algoritmo terapeutico del carcinoma polmonare: presente e futuro prossimo (trattamenti tra parentesi).

5 514 Recenti Progressi in Medicina, 107 (10), ottobre 2016 risultati preliminari dello studio KEYNOTE-024 hanno dimostrato infatti la superiorità di pembrolizumab rispetto alla chemioterapia di prima linea in pazienti con elevata espressione di PDL-1 (>50%) 24. L impiego inoltre sempre più diffuso di nuove tecnologie di analisi molecolare tumorale consentirà di ottenere nei prossimi anni un profilo molecolare sempre più completo del tumore e quindi di indirizzare un numero crescente di pazienti a trattamenti personalizzati, potenzialmente più efficaci e meno tossici. Conflitto di interessi: l autore dichiara l assenza di conflitto di interessi. Bibliografia 1. Pfister DG, Johnson DH, Azzoli CG, et al. American Society of Clinical Oncology treatment of unresectable nonsmall-cell lung cancer guideline: update J Clin Oncol 2004; 22: Sandler A, Gray R, Perry MC, et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. 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Atezolizumab versus for patients with previously treated non-small-cell lung cancer (POPLAR): a multicentre, open-label, phase 2 randomised controlled trial. Lancet 2016; 387: Keynote 24 (2016). Merck s KEYTRUDA (pembrolizumab) demonstrates superior progression-free and overall survival compared to chemotherapy as first line treatment in patients with advanced non-small cell lung cancer. [Press release.] June 16, Indirizzo per la corrispondenza: Dott. Alessandro Morabito Oncologia Medica Dipartimento Toraco-Polmonare IRCCS - Istituto Nazionale dei Tumori Fondazione Pascale Via Mariano Semmola Napoli a.morabito@istitutotumori.na.it