Alan Sandler, Jing Yi,Suzanne Dahlberg, Margaret M. Kolb, Lisa Wang, Julie Hambleton, Joan Schiller, David H. Johnson

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1 Alan Sandler, Jing Yi,Suzanne Dahlberg, Margaret M. Kolb, Lisa Wang, Julie Hambleton, Joan Schiller, David H. Johnson Treatment Outcomes by Tumor Histology in Eastern Cooperative Group Study E4599 of Bevacizumab with Paclitaxel/Carboplatin for Advanced Non-small cell Lung Cancer J. Thorac Oncol 5 : Commento a cura di Maria Rita Migliorino UOC Pneumologia Oncologica 1 Azienda Ospedaliera San Camillo Forlanini, Roma ritamigliorino@tiscali.it Introduzione Diversi studi hanno, negli ultimi anni, stimolato un rinnovato interesse per l impatto dei sottotipi istologici del NSCLC sull outcome dei pazienti e sulla conseguente necessità di una loro selezione al fine di un migliore trattamento oncologico (1,2,3). L aumento dell incidenza degli adenocarcinomi, il miglioramento delle tecniche di immunoistochimica e studi recenti che suggeriscono una rilevanza sia in senso prognostico (3,4,5) che predittivo dell uso di farmaci chemioterapici (6,4,7,8), hanno recentemente assunto una forte rilevanza nella pratica clinica come, ad esempio, la necessità del reperimento di campioni biologici adeguati per una precisa diagnosi di istotipo. L importanza della sottotipizzazione istologica è ulteriormente emersa per i risultati di safety riportati negli studi con un inibitore dell angiogenesi, quale il bevacizumab: la limitazione dell impiego di questo farmaco ai pazienti con istologia non squamosa è stata successiva ai risultati 1

2 di tossicità riportati in uno studio di fase II (9) con evidenza di maggiore incidenza di eventi vascolari gravi nell istotipo squamoso. I due successivi studi internazionali di fase III ECOG4599 (10) ed AVAIL (11) hanno, pertanto, escluso i pazienti con istologia squamosa e coloro che presentavano copatologie a rischio cardio-vascolare (diatesi emorragica, ipertensione non controllata, coagulopatie, metastasi cerebrali, utilizzo cronico di farmaci anticoagulanti, nefropatie). I dati di uno studio relativo alla sicurezza dell utilizzo di bevacizumab associato alla chemioterapia per l istologia squamosa, presentato come abstract all ASCO 2010 (12,13) ha mostrato, seppure con la limitatezza del piccolo campione esaminato (31 pazienti) e del disegno dello studio (utilizzo del bevacizumab solo dopo il secondo ciclo di chemioterapia), risultati incoraggianti in incidenza di eventi avversi e di emorragie polmonari (3,2%). Il presente studio, tramite una analisi retrospettiva per sottogruppi istologici dello studio ECOG4599, ha esaminato i risultati in termini di sopravvivenza globale, sopravvivenza libera da progressione, tollerabilità tra sottogruppi istologici in pazienti che effettuavano chemioterapia da sola od in associazione a bevacizumab. Scopo dell analisi è determinare se specifiche categorie istologiche della popolazione affetta da carcinoma non squamocellulare, possano avere un impatto sui risultati clinici, quali sopravvivenza e tossicità: verificare, quindi, la possibilità che la scelta della combinazione chemioterapica e bevacizumab possa essere effettuata negli adenocarcinomi, oltre che per una selezione di tollerabilità anche per una possibile maggiore efficacia. Metodo La popolazione inclusa nello studio di fase III ECOG4599 comprendeva 878 pazienti con NSCLC in stadio IIIb - IV ad istologia non squamosa (adenocarcinoma, bronchiolo alveolare, larghe cellule, indifferenziato, NOS, misti a prevalenza non squamosa). I principali criteri di esclusione riguardavano la presenza di emottisi significativa, metastasi cerebrali, episodi recenti di sanguinamento o eventi trombotici, ipertensione non controllata e terapia anticoagulante in corso. I pazienti venivano randomizzati a ricevere un trattamento chemioterapico con carboplatino AUC 6 g1 e paclitaxel 200 mg/m 2 g1 Q21 (PC) per 6 cicli o lo stesso trattamento con bevacizumab 15 mg/kg g1 Q21 (PCB) per 6 cicli con un mantenimento con solo bevacizumab sino a progressione o tossicità inaccettabile. 2

3 La rivalutazione radiologica veniva effettuata ogni sei settimane per entrambi i gruppi. Obiettivo principale dello studio era la sopravvivenza globale (OS). Risultati Del totale di 878 di pazienti della popolazione definita intent-to-treat e randomizzata nel braccio standard (PC) o con bevacizumab (PCB), si era in possesso di dati istologici precisi in 875 casi: l istologia predominante era l adenocarcinoma (68.8%), il 18.9% dei pazienti aveva un tumore istologicamente definibile come non altrimenti specificata (NOS), il 5.5% un tumore a grandi cellule, il 2.6% una istologia bronchiolo-alveolare ed il 3.9% veniva catalogata come altro. Tre pazienti di questa popolazione (0.3%) presentavano un istotipo squamoso. Il sesso, la perdita di peso ed il performance status erano equamente distribuiti per i vari sottotipi istologici. La ripartizione secondo lo stadio di malattia ha variato fra i sottotipi istologici ( Tab 1). Tab.1 Caratteristiche dei pazienti randomizzati nello studio a seconda della istologia. Per quanto riguarda i dati sulla sopravvivenza, per i pazienti con adenocarcinoma (68.8%) la mediana di sopravvivenza è stata di 10.3 mesi per il gruppo che ha effettuato il trattamento standard e di 14.2 mesi per il gruppo di pazienti che ha effettuato il trattamento di combinazione 3

4 con bevacizumab: ciò rappresenta un tasso di rischio dello 0.69, ossia una riduzione del 31% del rischio di morte ( Tab 2). Tab 2. Forest Plot della Overall Survival in relazione al sottotipo istologico. Lo studio E4599 ha dimostrato un significativo aumento della sopravvivenza globale nei pazienti trattati con chemioterapia e bevacizumab, specialmente nel gruppo di pazienti con istologia adenocarcinoma: il beneficio è stato presente sia a 12 (0,565 95% CI) che a 24 mesi (0,271 95% CI) ( Tab.3 ). Tab.3 Sopravvivenza negli Adenocarcinomi 4

5 In questa analisi retrospettiva per sottotipi istologici, anche la sopravvivenza libera da malattia (PFS) ha mostrato un vantaggio per il sottotipo adenocarcinoma che effettuava terapia con bevacizumab con una mediana di sopravvivenza di 6.6 mesi rispetto al gruppo di controllo (5 mesi). L associazione con il farmaco antiangiogenetico ha mostrato dare un vantaggio anche per il sottotipo a larghe cellule (il piccolo numero dei paziente non permette di dare rilevanza al dato) ed ha mostrato un trend, statisticamente non significativo, anche per il gruppo NOS. I rimanenti sottotipi istologici sono numericamente troppo poco rappresentati per essere testati in modo significativo per la PFS e l OS (Tab.4). Tab. 4 Forest Plot della Progression Free Survival per sottotipo istologico. 5

6 La durata del trattamento è variata a seconda del tipo istologico e del regime di terapia (PC vs PCB). Per quanto riguarda l adenocarcinoma, i pazienti sottoposti a terapia con bevacizumab (PCB), hanno ricevuto un numero maggiore di cicli di terapia 9.4 cicli vs 4.3 cicli del gruppo di controllo (PC) e la durata del trattamento sperimentale è stata di 4.9 mesi vs 2.8 mesi (PC). Il profilo di tossicità tra i vari sottotipi è stato consistente con i dati della popolazione generale in studio con assenza di trend inattesi di eventi avversi. Nei pazienti con adenocarcinoma, si è osservata un incidenza maggiore di eventi avversi gravi di grado 3, associati all uso del bevacizumab, in confronto agli altri sottotipi. Tuttavia, a causa del numero esiguo di effetti collaterali gravi, è difficile stabilire un paragone significativo. Tali effetti collaterali, attesi con l uso di bevacizumab, sono facilmente gestibili. Gli effetti avversi più gravi possono essere prevenuti attuando un adeguata selezione dei pazienti (Tab. 5). Tab.5 Eventi Avversi G 3 classificati per sottotipo istologico 6

7 I dati relativi ai decessi per istologia mostrano un numero inferiore di decessi per tumore nel braccio con chemioterapia e bevacizumab (62.3%) vs il braccio con solo chemioterapia (71.2%). L incidenza di decessi legati al trattamento è stata di 5 (1.7%) pazienti con adenocarcinoma trattati con bevacizumab e di 1 paziente (0.3%) trattato con il regime standard. Commento I risultati di questa analisi retrospettiva dello studio E4599 sono relativi agli outcome in efficacia e safety per sottotipo istologico nei pazienti trattati con chemioterapia con (PCB) o senza bevacizumab (PC): i dati prima esposti depongono per un beneficio consistente associato all utilizzo del bevacizumab per quanto riguarda la sopravvivenza libera da malattia (PFS) per tutti i sottotipi istologici e per tutta la popolazione studiata. Per quanto riguarda la sopravvivenza, il vantaggio per il sottotipo adenocarcinoma trattato con bevacizumab, 14.2 mesi, rispetto ai 10.3 mesi per i pazienti trattati con sola chemioterapia rappresenta la più lunga mediana di sopravvivenza riportata in pazienti con NSCLC metastatico. 7

8 I dati in sopravvivenza per i restanti sottotipi istologici non sono altrettanto conclusivi: il gruppo NOS (il secondo come frequenza in questo studio), non sembra mostrare un beneficio in sopravvivenza, ma solo un trend non statisticamente significativo di beneficio in PFS. Poichè questo sottogruppo comprende un gruppo eterogeneo e poco caratterizzato istologicamente, con la possibilità anche di inclusione di elementi cellulari squamosi, sarebbe stato utile avere dei campioni di tessuto adeguati per analisi istologiche più precise così da definirlo in modo esaustivo. E da segnalare come, in questo studio, non vi sia stata una revisione centralizzata dei campioni di tessuto prima della catalogazione, con possibilità di non potere confrontare questi dati con quelli di altri trial per lo stesso sottogruppo. Le ragioni del vantaggio in sopravvivenza per l istologia adenocarcinoma non sono chiari. Alla luce di emergenti evidenze di una possibile diversa espressione dell enzima timidilato sintetasi (TS) tra carcinoma squamocellulare ed adenocarcinoma, venne pianificata durante l arruolamento una analisi per sottogruppi istologici nello studio di non inferiorità tra Cisplatino/Gemcitabina e Cisplatino/Pemetrexed (5), con evidenza di una maggiore efficacia della combinazione con pemetrexed nell istotipo non squamoso (OS 12.6 mesi vs 10.9 mesi). Questo studio è stato il primo a dimostrare un interazione qualitativa tra istotipo ed efficacia di doppiette contenenti cisplatino. La correlazione tra outcome e sottotipizzazione istologica, nel caso del bevacizumab non sembrerebbe legata a fattori di tipo biochimico, non essendo stata dimostrata una correlazione tra livello di timidilato-sintetasi ed attività antiantiangiogenetica. Lo studio di Johnson di fase II (9) aveva dato indicazione ad escludere i pazienti con istologia squamosa dalla somministrazione di bevacizumab per motivi di tossicità. Dallo studio di fase III di Sandler (10) ed alla luce dei dati emersi dalla sua revisione, sembra emergere un ruolo predittivo di efficacia di bevacizumab nell istotipo adenocarcinoma, anche se il dato dovrebbe essere confermato prospetticamente. 8

9 Nessun dato relativo alla tossicità ed alla safety in generale appare in questo studio correlabile all istologia, con dati consistenti rispetto a quanto riportato in precedenza per bevacizumab (10). L esiguità del numero di pazienti con istotipo non adenocarcinoma nello studio E4599, rende molto difficile ottenere risultati conclusivi per gli altri sottotipi, anche in termini di tossicità. I primi dati di uno studio prospettico osservazionale (ARIES) che ha incluso le sottopopolazioni di pazienti con NSCLC escluse o sottorappresentate nello studio E4599, sono stati presentati all ASCO 2010 (14,15): rappresentando una popolazione generale non selezionata sia per copatologie, per PS, per età e per combinazioni chemioterapiche associate, la consistenza dei dati in PFS e OS e tossicità rispetto allo studio E4599 risultano essere un dato, seppure preliminare, molto interessante per studi ulteriori. In conclusione, quindi, i dati di questa analisi retrospettiva evidenziano un aumento della sopravvivenza globale associato all aggiunta di bevacizumab alla chemioterapia, in pazienti affetti da adenocarcinoma polmonare, con un beneficio globale, per questo sottogruppo, di circa 4 mesi e con assenza di nuovi dati relativi alla safety correlabili all istologia. In uno scenario che ha visto l istologia del tumore del polmone cambiare negli ultimi anni, per una crescente incidenza dell adenocarcinoma, l interesse di questo studio consiste proprio nell aver fornito ulteriori dati positivi in efficacia ed in tossicità con l utilizzo di bevacizumab in questo sottogruppo istologico: la scelta tra più opzioni terapeutiche per l adenocarcinoma metastatico in prima linea non può che essere, nella pratica clinica, un opportunità importante per poter ritagliare su ogni paziente il miglior trattamento e poter offrire la migliore chance terapeutica. Bibliografia 1. Hirsch FR,spreafico A,Novello S,et al. The prognostic and predictive role of histology in advanced non small cell lung cancer.a literature review.j Thorac Oncol 3: , Tiseo M,Bartolotti M,Gelsomino F,Ardizzoni A. First-line treatment in advancsd non-small cell lung cancer: the emergine role of the histologic subtype.expert rev anticancer Ther 9 : ,2009 9

10 3. West H,Harpole D,Travis W.Histologic considerations for individualized systemic therapy approaches for the management of non-small cell lung cancer. Chest 136 : , Sculier JP,Chansky K,Crowley JJ,Van Meerbeck J,Goldstraw P.The impact of additional prognostic factors on survival and the relationship with the anatomical extent of disease expressed by the 6 th edition of the TNM classification of malignant tumors and the proposals for the 7 th edition J Thorac Oncol 3: , Scagliotti G,Parikh P,von Pawel et al. Phase III study comparino cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy naïve patients with advanced stage non-small cell lung cancer. J Cli Oncol , Ardizzoni A,Boni L,Tiseo M,et al.cisca (Cisplatin versus carboplatin)meta-analysis in firstline treatment of advanced non-small cell lung cancer :an individual patient data metaanalysis. J Natl Cancer Inst 99 :847-57, Ciuleanu TE,Brodowicz T,Belani CP, et al.maintenance pemetrexed plus best supportive care (BSC) versus placebo plus BSC :A phase III study. J Clin Oncol 26 (May 20 suppl):abstr 8011, Hanna N,Shepherd FA,Fossella FV,et al. Randomized phase IIItrial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small cell lung cancer previously treated with chemotherapy.j Clin Oncol 22 : , Johnson DH,Fehrenbacher L,Novotny WF,et al. Randomized phase II trial comparing bevacizumab plus carboplatin and paclitaxel with carboplatin and paclitaxel alone in previously untreated locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer.j Clin Oncol 22: , Sandler A,Gray R,Perry MC,et al. Pacltaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for nonsmall cell lung cancer. N Engl J Med 355: , Reck M,von Pawel J, Zatloukal P, et al. Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for non-squamous non- small cell lung cancer: AVAIL. J clin Oncol 27: ,

11 12. Hainsworth J,Compton P,Strickland D,Azzoli CG.BRIDGE:an open-label phase II evaluating the safety of bevacizumab (BV) + paclitaxel/ carboplatin (PC) as 1 st -line treatment for patients (pts) with advanced,previously untreated,squamous non-small cell lung cancer (NSCLC).J Thorac Oncol 3 (suppl.4): S281, Faoro L, Hainsworth J,Karlin D,et al. An open label phase II trial evaluating the safety the bevacizumab (BV) plus paclitaxel/ carboplatin (PC) as firstline treatment (tx) for patient (pts) with advanced,previously untreated,squamous non small cell lung cancer. Abstr n ASCO Annual Meeting 14. Lynch t,brahmer J,Fischbach n,et al. Preliminary treatment patterns and safety outcomes for non-small cell lung cancer (NSCLC) from ARIES,a bevacizumab treatment observational cohort study, JClin Oncol 26(suppl);abstr Wozniak AJ,Garst J,Jahanzeb M,et al.clinical outcomes (CO) for special populations for patients (pts) with non-small cell lung cancer (NSCLC):results from ARIES,a bevacizumab (BV) observational cohort study(ocs). Abstr n ASCO Annual Meeting 11