Maria Luisa Nolli Founder of NCNbio srl Member of Directive Council AFI Assobiotec Board EuropaBio Board

Transcript

1 I MEDICINALI PER TERAPIE AVANZATE: LA RIVOLUZIONE IN MEDICINA Maria Luisa Nolli Founder of NCNbio srl Member of Directive Council AFI Assobiotec Board EuropaBio Board

2 BIOFARMACI E MEDICINALI PER TERAPIE AVANZATE Prodotti dalle cellule Anticorpi monoclonali (rituximab) Proteine ricombinanti (EPO, Interferoni) Cellule e tessuti come prodotti Farmaci biotecnologici si intendono in senso lato anche piccole molecole scoperte con processi biotech Ingegneria dei tessuti Membrane per rigenerazione tissutale Terapia cellulare (condroselect, holoclar)

3 TEAM DEFINIZIONI BIOFARMACI Biodrugs «è una sostanza prodotta da organismi viventi o a partire da un loro prodotto. Vengono usati per prevenzione, diagnosi, o trattamento di patologie. Farmaci biologici comprendono tra gli altri anticorpi, interleuchine e vaccini» TERAPIE AVANZATE - Advanced therapy medicinal product «si intendono qualunque dei seguenti prodotti medicinali per uso umano: - Medicinali di Terapia Cellulare Somatica - Medicinali di Terapia Genica - Prodotti di ingegneria tessutale» US National Cancer Institute for Health REGULATION (EC) No 1394/2007 OF THE EUROPEAN PARLIAMENT BUONE NORME DI FABBRICAZIONE GMP (Good Manufacturing Practice) Defined as «That part of Quality Assurance which ensures that products are consistently produced and controlled to the quality standards appropriate to their intended use.» Compliance with these principles and guidelines is mandatory within the European Economic Area Volume 4 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice

4 LA RIVOLUZIONE IN MEDICINA MEDICINA PERSONALIZZATA

5 AUTOLOGO VS PERSONALIZZATO Terapia con cellule autologhe Biopsia / prelievo Terapia personalizzata Biopsia / prelievo Caratterizzazione Cellule funzionalizzate Scelta del farmaco / trattamento

6 I NUMERI DEL BIOTECH 6

7 I BIOFARMACI STANNO CRESCENDO Analisi di prodotto per tipologia e fase di sviluppo Tipo di prodotti Fase di sviluppo Small molecule Anticorpi monoclonali Proteine ricombinati Terapia cellulare* Medicina rigenerativa* Peptidi Prodotti naturali Terapia genica Vaccino Altro (*) Terapie avanzate (TA) Tra il 2009 e il 2013 i biofarmaci sono passati dal 36 al 45% Fonte: Ernst & Young Assobiotec, BioInItaly Report 2014

8 LO SVILUPPO DI UN FARMACO SEGUE L ITER DEL FARMACO TRADIZIONALE ma. CON UNA MAGGIORE COMPLESSITA Phase Pre-clinical Clinical trials Large scale Research Development Phase 1 Phase 2 Phase 3 Market FASE I: volontario sano; farmacologia clinica e tollerabilità FASE II: paziente; verifica preliminare della efficacia terapeutica; studi-pilota FASE III: paziente (fase allargata); valutazione confirmatoria e comparativa della efficacia e tollerabilità; confronti MERCATO: fase post-registrazione

9 Value / costs MODELLO DI BUSINESS CREAZIONE DEL VALORE Phase Pre-clinical Clinical trials Large scale Research Development Phase 1 Phase 2 Phase 3 Market Value Develop costs Interazione tra Accademia/piccola/media biotech Riduzione costi iniziali Alta qualità e processi dedicati Co-sviluppo e contract development Licensing out / big pharma Investimenti per fasi cliniche avanzate Possibilità di future royalties Stage

10 The Italian red biotech Advanced therapies and orphan drugs T 7 companies obtained an ODD 4 in the Phase III clinical development Excellence of the Italian manufacturing processes is internationally recognised ADVANCED THERAPIES MANUFACTURING FACILITIES 29 project of advanced therapies 8 projects already at the development stage 1 products has been recently authorised by EMA

11 EMA approval for ATMP The Italian ATMPs In 2016 two new marketing authorisations for ATMPs were granted by EMA, bringing to 3 out of 6 the ATMPs currently authorised that originate from the Italian research. Holoclar, an Advanced Therapy for the treatment of patients with severe burns of the cornea based on autologous stem cells Strimvelis, an Advanced Therapy for the treatment of children affected by ADA-SCID by gene-replacement Zalmoxis, a cell therapy product for the treatment of haematological malignancies has just been granted a conditional markenting authorisation and the ODD (Centro Studi Assobiotec)

12 Clinical trial for ATMPs Clinical trials and ATMPs At the end of 2015, a research identified 939 clinical trials investigating ATMPs (85% ongoing, 15% completed). Phase I, I/II: 64.3%, Phase II, II/III: 27.9%, Phase 3: 6.9%. Due to the peculiarity of ATMPs, new clinical trial methodologies are being considered. These include: small sample size, non-randomised trials, single-arm trials, surrogate endpoints, integrated protocols, adaptive designs (Centro Studi Assobiotec, adapted from Hanna et al JMAHP)

13 Clinical trial for ATMPs Main diseases addressed by the ATMPs in development As of October 2015, the clinical trials ongoing were for: 53.6% of trials for somatic cell therapies, 22.8% for tissue-engineered products, 22.4% for gene therapies, (Centro Studi Assobiotec, adapted from Hanna et al JMAHP)

14 Showcase stories The last products of the Italian red biotech Out of six products of advanced therapies currently authorised three are results of the Italian research: Holoclar, an Advanced Therapy for the treatment of patients with severe burns of the cornea based on autologous stem cells Strimvelis, an Advanced Therapy for the treatment of children affected by ADA-SCID by gene-replacement Zalmoxis, a cell therapy product for the treatment of haematological malignancies has just been granted a conditional markenting authorisation and the ODD

15 TERAPIA CELLULARE - PRODOTTI APPROVATI Name Company Description Countries approved Indication Chondrocelect Tigenix Autologous chondrocytes EU Cartilage regeneration Holoclar Holostem Autologous stem cells EU Cornea regeneration Provenge Dendreon Autologous dendritic cells USA/EU Prostate cancer Maci Genzyme Autologous chondrocytes EU Cartilage regeneration Laviv Fibrocell sciences Autologous fibroblasts USA Wrinkles treatment (cosmetic) Hemacord New York Blood Center Autologous hematopoietic cells USA Immunologic reconstitution Prochymal Osiris Allogeneic mesenchymal stem cells Canada New Zealand Graft versus host disease Hearticell-gram Pharmicell Autologous mesenchymal stem cells S. Korea Myocardial infarction Cartistem Medipost Umbilical cordmesenchymal stem cells S. Korea Osteoarthritis Cupistem Anterogen Adipose-derived mesenchymal stem cells S. Korea Chron s disease

16 TERAPIA GENICA PRODOTTI APPROVATI Name Company Description Countries approved Indication Glybera UniQure Adeno-associated virus EU Lipoprotein lipase deficiency Trial clinici di terapia genica Comprende: -Vettori virali - Drug Antisenso (RNAi, micro RNA, e altri) - DNA Plasmidico vaccinale - Cellule geneticamente mod

17 RECENTI ACCORDI TRA BIG FARMA NELLA CELL THERAPY Year Big Pharma Company/Institution Subject of the deal 2012 Novartis University of Pennsylvania Funding of T-cell adoptive therapy 2011 Pfizer Roslin Cells Evaluation of stem-cell based therapies for licensing 2010 Cephalon (now Teva) Mesoblast Worldwide rights for commercialization of adult stem cell therapies 2010 GSK Telethon Rare diseases 2009 Pfizer Athersys Licensing of of Multistem therapy 2009 Pfizer University College London Funding of stem cell therapy for Macular Degeneration

18 DIMENSIONI E COMPLESSITA x30x1500 Aspirin: 0,7 nm IgG: ~20 nm Eukaryotic cell: ~30 µm

19 UN SETTORE ALTAMENTE REGOLATO Istituto Superiore della Sanità sperimentazione clinica fase I Agenzia Italiana del Farmaco autorizzazione produzione sperimentazione clinica fase II-III immissione in commercio European Medicines Agency (EU) immissione in commercio terapie avanzate Food and Drug Administration (USA) sperimentazione clinica immissione in commercio

20 ADVANCED THERAPY MEDICINAL PRODUCTS New european law defines: ADVANCED THERAPY MEDICINAL PRODUCTS (ATMPs) Cell Therapy Gene Therapy Tissue engineering

21 ICH Q5D CELL LINES

22 REC PROTEINS AND MONOCLONAL ANTIBODIES Bioinformatics study on protein properties Choice of suitable host DNA codon optimization Gene synthesis Cloning in expression vector Trasformation/ transfection and screening Formulation / Filling of product Scale-up in bioreactor Set-up of purification strategy Fermentation / small scale culture terapie AVANZATETERAPIE ADVANCED THERAPIES AVANZATE reinfusion Patient Biopsy Seeding in culture Expansion Harvest Final doses

23 TERAPIE AVANZATE Regenerative medicine and cell therapy platform: from tissue samples to potent therapeutical applications Biopsy of donor tissue Cutting and enzymatic digestion Seeding in flasks Expansio n Freezing of Master Cell Bank Thawing, expansion and preparation of bags for reinfusion

24 CELLULE MESENCHIMALI - PRODUZIONE Paziente Campione tessuto / biopsia Semina in coltura Espansione Harvest Dosi finali QC Analisi sul campione di ingresso QC Analisi in process QC Rilascio del lotto

25 PRODOTTI A BASE DI CELLULE - APPLICAZIONI From regenerative medicine to oncology and immunology Tissue engineering Oncology (cytotoxic cells) Immunology (GVHD) Neurodegeneration Oncology (DCs vaccination) Metabolic diseases

26 ADVANCED THERAPIES reinfusion Patient Arrival of the cells from the hospital to the GMP facility Incoming material Shipment validation Contamination control QC (critical materilals) Tech transfer, feasibility Bioreactor choice Process development Analytical methods Biopsy Seeding in culture Process validation Batch production record Lot reference production Drug master file Production, scale up Media flll Fill and finishing Monitoring (in process analysis) Expansion Harvest Final doses Batch release Quality control Quality assurance QP Shipment of the product Choice of the courier Certification, T Refill dry ice Transport validation QC of the product Evaluation of data (data logger)

27 SINGLE-USE BIOREACTORS (SUT) High-quality and cost-effective manufacturing No cleaning validation Easy to use No cross-contamination Modular scale-up Fast turnover of batches Regulatory-friendly Reduced investments Flexible

28 SCALE UP IN SINGLE-USE SYSTEMS A cost-effective and high-quality manufacturing Cell Bank Small scale culture Inoculum preparation Production with parallel bioreactors, 25 L each Comparison with linear scale-up model

29 STRATEGIE DI UTILIZZO DELLA SUT DURANTE IL PROCESSO Per prodotti a base di cellule l utilizzo della SUT è «obbilgatorio» Mentre per le molecole biotech l uso della SUT deve essere effettuato dall inizio dello sviluppo di processo perché cambiamenti a stadi più avanzati potrebbero avere conseguenze importanti sul processo regolatorio di approvazione Questo è importante perché all inizio dello sviluppo di una molecola biotech non si conoscono le caratteristiche del prodotto finale (stabilità, dosaggio, popolazione target, biomarcatori) e con la SUT si può ottimizzare la quantità di lotti necessari per gli step successivi

30 ESPERIENZA SCIENTIFICA E TECNICA CON LA SUT Abbiamo iniziato ad utilizzare la SUT a metà degli anni 80 alc entro di Ricerche Lepetit (sistema hollow fibers per produrre anticorpi monoclonali anti-cea, e eritropoietina) A metà degli anni 90, utilizzando il bioreattore Cell Cube sono stati prodotti i primi grammi di GA-EPO e paragonati a quelli prodotti con i bioreattori convenzionali, air-lift fermenter, con capacità L a Peace NH. La GA-EPO da Cell Cube sì è dimostrata contenere tutte le isoforme ed essere correttamente «folded», i lotti consistenti l uno con l altro, mentre quella prodotta con i fermentatori air lift ha dimostrato avere una variabilità dei lotti 30%

31 ESPERIENZA SCIENTIFICA E TECNICA CON LA SUT All inizio del 2000 abbiamo organizzato un GMP plant per produrre farmaci biotech e ATMPs attrezzato solo con SUT (è stato il primo impianto in Italia). L impianto ha avuto l autorizzazione a produrre batch clinici nel L impianto oggi detiene una multipurpose GMP authorization. Negli ultimi anni c è stata un esplosione di SUT ora sembra che i concetti che abbiamo divulgato nei nostri 20 anni di esperienza siano ora adottati da un sempre maggior numero di aziende non solo per l upstream ma anche nel downstream e filling)

32 GUIDELINES Guideline on the Requirements for Quality Documentation Concerning Biological Investigational Medicinal Products in Clinical Trials (EMA/CHMP/BWP/534898/2008) Guideline on scientific requirements for the environmental Risk Assessment of Gene Therapy Medicinal Products (EMEA/CHMP/GTWP/125491/2006) Guideline on Human Cell-Based medicinal Products (EMEA/CHMP/410869/2006) Guideline on virus safety evaluation of Biotechnological Investigational Medicinal Products (EMEA/CHMP/BWP/398498/05) Guideline on Strategies to Identify and Mitigate Risks for First-In-Human Clinical Trials with Investigational Medicinal Products (EMEA/CHMP/SWP/28367/07)

33 ICH Q5D CELL LINES

34 TEAM Annex 2: production of biological medicinal products for human use La produzione di prodotti medicinali biologici include processi e materiali come la coltivazione e/o l estrazione di materiali da organismi viventi che per la loro natura mostrano un intrinseca variabilità. Quality Risk Management : Minimizzare la variabilità Ridurre la contaminazione e la cross-contaminazione

35 Annex 2: production of biological medicinal products for human use Tessuti o cellule umane (Advanced Therapy ): Donazione, Approvvigionamento, controllo, distribuzione (directive 2004/23/EC, 2006/17/EC) Tracciabilità, notifica di eventi avversi (directive 2006/86/EC) Confidenzialità del donatore e del paziente

36 LA QUALITÀ DEL PRODOTTO È LA QUALITÀ DEL PROCESSO Un principio guida dell industria biotech è che il processo è il prodotto Quality by design: Incorporare la conoscenza del prodotto e del processo in ogni sua parte per assicurare che tutti I parametri critici di qualità siano sotto controllo.

37 SCHEMA DI UNA PRODUZIONE GMP Incoming sample Validation of shipping Mycoplasma testing Quality controls Technology transfer and feasibility Bioreactor choice Product specifications Set-up of methods for analysis and potency test Shipment Validated transport with data logging Follow up Batch Release Specifications in range Sterility and Viral clearance Certificate of Analysis Validation Production of three batches Preparation of the Drug Master File Production and filling Batch Product Record Preparation of the final doses for the patients

38 IL MANUFACTURING FARMA/BIOTECH Scenario farmaco tradizionale Materiale di partenza Produzione GMP Licence owner Contract Manufacturing Organization (CMO) Drug Product OSPEDALE FARMACIA

39 IL MANUFACTURING FARMA/BIOTECH Scenario farmaco terapie avanzate Materiale di partenza (ospedale) Produzione GMP Licence owner CMO OSPEDALE Drug Product OSPEDALE OSPEDALE OSPEDALE OSPEDALE

40 APPLICATIONS SFIDE NELLO SVILUPPO DI ATMPs Modello di business nuovo Commerciabilità e sostenibilità Ambito regolatorio in continua evoluzione La big pharma ha iniziato ad investire con modelli nuovi di buisness che vanno dall acquisizione della piccola bitoech ad alleanze con istituti di ricerca

41 LA TERAPIA CELLULARE La terapia cellulare somatica è l uso nell uomo di cellule vive autologhe, allogeniche o xenogeniche le cui caratteristiche biologiche sono state modificate come risultato della manipolazione per ottenere un effetto terapeutico, diagnostico o preventivo attraverso mezzi metabolici, farmacologici, immunologici Questa manipolazione comprende l espansione o l attivazione di poplazioni cellulari ex vivo, l uso di cellule allogeniche o xenogeniche associate con medical devices usati ex vivo o in vivo Le cellule o tessuti si devono considerare ingegnerizzati se soddisfano i seguenti parametri: Le cellule o i tessuti sono stati oggetto di manipolazione sostanziale in modo che vengano soddisfatte le caratteristiche biologiche, le funzioni fisiologiche o le proprietà strutturali rilevanti per la rigenerazione, il riparo o la sostituzione Le cellule o i tessuti non sono utilizzati per la stessa funzione essenziale nell organismo ricevente rispetto al donatore.

42 TEAM Annex 2: production of biological medicinal products for human use La produzione di prodotti medicinali biologici include processi e materiali come la coltivazione e/o l estrazione di materiali da organismi viventi che per la loro natura mostrano un intrinseca variabilità. Quality Risk Management : Minimizzare la variabilità Ridurre la contaminazione e la cross-contaminazione

43 Annex 2: production of biological medicinal products for human use Tessuti o cellule umane (Advanced Therapy ): Donazione, Approvvigionamento, controllo, distribuzione (directive 2004/23/EC, 2006/17/EC) Tracciabilità, notifica di eventi avversi (directive 2006/86/EC) Confidenzialità del donatore e del paziente

44 LA TERAPIA CELLULARE Esempi di prodotti per cell therapy: T-cells autologhe espanse per trattamento di tumori Cellule Dendritiche per vaccinazione terapeutica Cellule Staminali Mesenchimali Espanse Condrociti autologhi espansi Cellule Natural killer espanse o attivate

45 TERAPIA CELLULARE ASPETTI DI QUALITÀ According to current GMP regulations, cellular products must be tested for: Identity Purity Sterility Potency / Functionality Kariology / Tumorigenicity Biocompatibility Consistency In-process controls Stability

46 TERAPIA CELLULARE FABBRICAZIONE Un approccio Innovativo al manufacturing Generalmente terapie paziente specifica Sistemi single-use dedicati e chiusi Prodotti autologhi difficilmente diverranno blockbusters Prodotti allogenici: un challenge nella standardizzazione Nuovi modelli per I trials clinici che devono definire la variabilità tra preparazioni diverse e possibilmente correlarle con lo outcome Inoltre, la variabilità relativa al paziente non può essere eliminata

47 TERAPIA CELLULARE TERRENI DI COLTURA Forte spinta verso formulationi animal free FBS è tuttora accettato con alcune limitazioni Formulazioni di terreni di coltura chemicamente definiti sono attualmente disponibili per diversi tipi di cellule I produttori di terreni devono documentare la origine di ogni componente del medium I rischi maggiori sono la contamination da TSE e virale Per la TSE, solo prodotti da TSE free zones sono accettabili

48 TERAPIA CELLULARE FATTORI DI CRESCITA Devono essere ridotti all essenziale Abbassare i costi Meno analisi delle cytokine residue da eseguire (...riduce i costi) Un processo più semplice è un processo più robusto Solo pochi fattori di crescita sono disponibili in grado GMP Tutti gli altri fattori devono essere valutati con cura e il loro uso giustificato con una analisi rischio/beneficio Inoltre, l uso di reagenti non GMP è solo tollerato in clinical trials di Phase I

49 STERILITÀ DI PRODOTTI CELLULARI Applicazione: quando la formulazione finale del farmaco non può essere sterilizzata per filtrazione o altri metodi come autoclavaggio, trattamenti chimici (perossido di idrogeno); qualsiasi prodotto di terapia cellulare Il solo test di sterilità non è sufficiente ad assicurare che tutte le dosi che sono state preparate siano sterili La assicurazione di sterilità si compone di molti parameteri, che tutti insieme contribuiscono alla definizione di prodotto sterile.

50 STERILITÀ DI PRODOTTI CELLULARI Test Test Test Test.. Analizzare tutte le sacche è il solo modo per escludere ogni contaminazione con certezza assoluta. Restando però senza dosi per il paziente QUALITY SYSTEM Analizzare solo un campione rappresentativo Manufacturing Filling TEST AND MONITORING BATCH or LOT Quantità definita di prodotto fabbricato in un processo (o un insieme di processi) che ci si aspetta essere omogeneo

51 STERILITÀ DI PRODOTTI CELLULARI Sterility test (14 giorni di incubazione dopo inoculo diretto in terreno ricco) Media fill (simulazione dell intero processo in condizioni stressanti ad arte) Environmental monitoring di particelle e di contaminanti microbiologici (aria, superfici, operatori) Procedure di pulizia per strumentazione e ambienti e Cleaning validation Addestramento continuo e valutazione degli operatori

52 STABILITÀ GENETICA Analisi del Cariotipo su diverse metafasi Comparare le cellule del paziente prima e dopo la manipolazione in vitro Investigare solamente le maggiori mutazioni geniche (delezioni, translocazioni, inversioni, aneuploidie) Cariotipo Normale

53 LOGISTICA E CATENA DEL FREDDO Storage under cgmp quality system Released batch Stability study Validated transport Data logging Dry ice refill guarantee

54 CONTATTI NCNbio srl Via Mosè Bianchi 26 Milano Italy Tel/fax mlnolli@ncnbio.it