Sinossi. Divisione di Medicina Oncologica, Ospedale S.G.Moscati - Avellino (Italia)

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1 Sinossi Titolo dello studio: Sperimentatori principali: Studio di fase II randomizzato di sorafenib più gemcitabina o sorafenib più erlotinib in pazienti affetti da tumore del polmone non a piccole cellule avanzato (NSCLC) anziani o con PS 2 Dr. Cesare Gridelli Divisione di Medicina Oncologica, Ospedale S.G.Moscati - Avellino (Italia) Prof. Fortunato Ciardiello Capo dell Oncologia Medica, II Università di Napoli (Italia) Razionale Il tumore del polmone non a piccolo cellule può essere considerato tipico dell età avanzata. Più del 50% dei pazienti con cancro del tumour hanno più di 65 anni e circa il 30% sono al di sopra dei 70 anni (1). I pazienti anziani tollerano poco la chemioterapia rispetto ai pazienti più giovani, a causa della progressiva riduzione di funzionalità degli organi e le co-morbidilità relazionate all età. Spesso questi pazienti sono esclusi da trials clinici e sono in genere non elegibili per chemioterapie più aggressive a base di cisplatino (2). Uno studio randomizzato di fase III in 191 pazienti (ELVIS - Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study) ha confrontato vinorelbina single-agent versus la best supportive care (3). L ELVIS trial mostrò che la vinorelbina è ben tollerata e migliora la qualità di vita e la sopravvivenza rispetto alla bsc (28 versus 21 settimane di sopravvivenza mediana, p=0.04). Gemcitabina è stata testata nei pazienti anziani con NSCLC avanzato. In studi di fase II è stata dimostrata una buona atività e tollerabilità con un basso profilo di tossicità. Recentemente, un trial multicentrico di fase III (MILES - Multicentre Italian Lung cancer in the Elderly Study) randomizzò 707 pazienti e ha paragonato una chemioterapia single-agent con vinorelbina o gemcitabina versus polichemotherapia con gemcitabina+vinorelbina (4). Il trial mostrò assenza di differenze statistiche in termini di tasso di risposta, tempo alla progressione, sopravvivenza e qualità di vita. In generaleil trattamento fu ben tolerate in entrambi i bracci con maggiore tossicità per l associazione gemcitabina più vinorelbina se confrontato col single-agent chemotherapia. La conclusione fu che la mono-chemioterapia dovrebbe rimanere il trattamento standard per I pazienti anziani con NSCLC avanzato. Recentemente, le linee guida ASCO confermano la monochemioterapia come standard di trattamento per NSCLC nell anziano. Pazienti con NSCLC avanzato e PS2 sono a rischio di tossicità indotta da chemioterapia e hanno una peggiore prognosi. In questo subset di pazienti combinazioni Sinossi del protocollo, versione finale del 01/12/2006 Pag. 1 di 6

2 Durata dello studio: Studio di fase: Obiettivi: chemioterapiche aggressive spesso producono rimarcabili tossicità. Il trattamento dei pazienti PS2 è basato sulla monochemioterapia, non basata su combinazioni di platino. Recentemente un European Expert Panel e le linee guida ASCO hanno considerato la mono-chemiotarapia come il trattamento più ragionevole per questi pazienti (5). Nel futuro, nuovi agenti citotossici, regimi di combinazione e targeted-therapies dovrebbero essere investigate. Nuove strategie stanno per essere esplorate studiando la biologia della malattia (6-7). Agentibiologici multitarget sono attualmene sotto studio clinico in trial di fase II-III nel NSCLC avanzato. Erlotinib è un inibitor dell EGFR che si è dimostrato attivo e ben tollerato nel NSCLC avanzato in pazienti anziani (8). Sorafenib è ben tollerato, disponibile per via orale, e inibisce la proloiferazione cellulare bloccando il signaling pathway dell Raf/MEK/ERK a livello della kinasi Raf, ed esercita un effetto antiangiogenico mediante il blocco dei recettori VEGFR-2, VEGFR-3 e plateletderived growth factor receptor (PDGFR), e le cascate del segnale associati (9). Considerando le caratteristiche e il profilo di tossicità basso di sorafenbib, e che potenzia l effetto antitumorale degli agenti chemioterapici e degli inibitori di EGFR in modelli preclinici (10), è di grande interesse studiare la sua combinazione con la gemcitabina o erlotinib con l obiettivo di sviluppare trattamenti nuovi e ben tollerati in una popolazione specialmente fragile come gli anziani e i pazienti con PS2. Periodo di reclutamento : 12 mesi Randomizzato di fase II Primari Tasso di sopravvivenza ad 1 anno Secondari Determinare l attività (response rate and disease control rate) di ogni braccio Determinare la tossicità Determinare il tempo si sopravvivenza globale Disegno/Metodologia: La fase I di sorafenib più erlotinib effettuata in US ha recentemente documentato come l inibizioen del segnale dap arte di questa combinazione è fattibile alle dosi piene raccomandate di entrambi I farmaci con un profile di tossicità accettabile (10). In questo studio attività clinica promettente è stata vista in diversi tumori. Riguardo la combinazione di gemcitabina e sorafenib uno studio di fase III di cisplatino+gemcitabina e sorafenib è già ongoing. Sinossi del protocollo, versione finale del 01/12/2006 Pag. 2 di 6

3 Schema di trattamento Seleione dei pazienti: L ampiezza del campione in questo studio di fase II è calcolata sulla base della teoria della selezione. Per gli anziani, arruolando 29 pazienti per ogni braccio (sorafenib + gemcitabina e sorafenib + erlotinib), esiste il 90% di probabilità di selezionare il miglior trattamento se questo produce una percentuale di pazienti superiore di almeno il 15% se paragonato all aspettato 20% usando il peggior trattamento. Per pazienti adulti con PS2, con 21 pazienti per ogni braccio (sorafenib + gemcitabina e sorafenib + erlotinib), il 90% di probabilità di selezionare il miglior trattamento se questo produce una percentuale di pazienti superiore di almeno il 15% se paragonato alla percentuale aspettata del 10% usando il trattamento peggiore. Quindi l intero studio arruolerà 100 pazienti, 58 anziani (età 70 anni) con PS 0-2 e 42 adulti (età<70 anni) con PS2. Braccio 1: Sorafenib + Gemcitabina Sorafenib: 800 mg, orale, al giorno, fino a progressione di malattia. Gemcitabina: 1200 mg/m 2, i.v., giorno 1 e 8, ogni 3 settimane, per un Massimo di 6 cilci. Braccio 2: Sorafenib + Erlotinib Sorafenib: 800 mg, orale, al giorno, fino a progressione di malattia. Erlotinib: 150 mg, orale, al giorno, fino a progressione di malattia. Criteri di inclusione: Consenso informato firmato Uomini o donne > 70 anni con ECOG PS 0-2 o <70 anni con PS 2 Diagnosi cito-istologica di NSCLC avanazato (stadio IIIB con linfonodi sovraclavicolari metastatici o effusione pleurica- IV) Presenza di almeno una lesione misurabile bidimensionalmente tramite TAC o Rmn in una zona non irradiata Aspettativa di vita 3 mesi Neutrofili 1.5 x 10 9 /L, piastrine 100 x 10 9 /L, ed emoglobina 9 g/dl Livello di bilirubina normale o < 1.5 x ULN ASAT e ALAT 2.5 x ULN ( 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche) Creatinina sierica < 1.5 x ULN Fosfatasi alcalina 4 x ULN PT-INR/PTT < 1.5 x ULN [pazienti che sono in trattamento anticoagulante con agenti come il cumadin o l eprina potranno partecipare dimostrando di non avere alterazioni in questi paramentri.] I pazienti con warfarin, saranno sottoposti ad uno stretto Sinossi del protocollo, versione finale del 01/12/2006 Pag. 3 di 6

4 controllo settimanale finchè l INR è stabile basandosi sulla misurazione pre-dosaggio, come definito dallo standard di cura locale. Contraccezione per uomini e donne, se persiste il periodo di fertilità Criteri di esclusione: Metastasi cerebrali sintomantiche Precedente chemioterapia Terapia immune sistemica concomitante, chemioterapia, o terapia ormonale Ogni altro agente sperimentale entro 4 settimane prima di entrare nello studio Precedente esposizione a EGF, anticorpi monoclonali, inibitori dei segnali di trasduzione o farmaci che colpiscono l EGFR Storia di malattia cardiaca: infarto cardiaco congestizio >NYHA classe 2; CAD attiva, (MI più del 6 mo prima dell arruolamento); aritmia cardiaca richiedente terapi ntiaritmica (beta-bloccanti o digoxina sono permessi) o ipertensione non controllata. Pazienti con storia di sanguinamento Storia di infezione HIV o epatite cronica B o C Dialisi renale Occlusione intestinale acuta o subacutao storia di IBD Note reazioni allergiche di grado 3 o 4 ad ogni componente del trattamento. Abuso di alcool/droghe Incapacità legale o limitata capacità legale Condizione medica o psicologica che secondo il PI non permetterebbe al paziente di completare lo studio Gravidanza o allattamento Neuropatia periferica clinicamente rilevante Ogni altra malattia neoplastica al di là del tumore della cute non-melanoma, o carcinoma in situ della cervice. (pazienti con una pregressa neoplasia ma senza evidenza di malattia da 5 anni potranno entrare nello studio) Criteri di valutazione: Valutazione dell efficacia: Studio radiologico sarà effettuato al baseline, 12 settimane (dopo 3 cilci di chemioterpia) e 24 settimane (dopo 6 cicli di chemioterapia), e quindi ogni 8 settimane. Le risposte obiettive saranno definite in base ai criteri RECIST. Valutazione della tossicità: La tossicità sarà valutata usando i criteri del National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria (CTC), versione 3.0 Sinossi del protocollo, versione finale del 01/12/2006 Pag. 4 di 6

5 Valutazione Biologica Main references In caso di disponibilità di campioni tissutali sarà effettuata la valutazione dell espressione di: a) EGFR b) VEGF EGFR mutazioni con PCR/sequenziamento del DNA da tessuto congelat o incluso in paraffina 1) Gridelli C, Rossi A, Maione P. Treatment of non small lung cancer: state of the art and development of new biologic agents. Oncogene, 22: , ) Perrone F, Gallo C, Gridelli C. Re: Cisplatin-based therapy for elderly patients with advanced non small cell lung cancer: implication of Eastern Cooperative Oncology Group 5592, a randomized trial. Journal of the National Cancer Institute, 94:62-63, ) Gridelli C, Perrone F, Gallo C et al. on the behalf ELVIS group. Effects of vinorelbine on quality of life and survival of elderly patients with advanced non-small cell lung cancer. Journal of the National Cancer Institute, 91:66-72, ) Gridelli C, Perrone F, Gallo C et al. Chemotherapy for elderly patients with advanced non small cell lung cancer. The MILES (Multicenter Italian Lung cancer in the Elderly Study) phase 3 randomized trial. Journal of the National Cancer Institute, 95: , ) Gridelli C, Ardizzoni A, Le Chevalier T et al. Treatment of advanced non small cell lung cancer patients with PS 2. An European Expert Panel. Annals of Oncology, 15: , ) Ciardiello F, Damiano V, Bianco R et al. Antitumor activity of combined blockade of epidermal growth factor receptor and protein kinase A. Journal of the National Cancer Institute, 88: , ) Ciardiello F, Tortora G: A novel approach in the treatment of cancer: targeting the epidermal growth factor receptor. Clinical Cancer Research, 7: , ) Jackman D, Lucca J, Fidias P, et al (2005). Phase II study of the EGFR tyrosine kinase inhibitor erlotinib in patients 70 years of age with previously untreated advanced non-small cell lung carcinoma.journal of Clinical Oncology, (Suppl), 23:657s, 2005 Sinossi del protocollo, versione finale del 01/12/2006 Pag. 5 di 6

6 9) Strumberg Dirk. Preclinical and clinical development of the oral multikinase inhibitor sorafenib in cancer treatment. Drugs of Today, 41: , ) I. Duran1, S. Hotte1, E. Chen1, H. Hirte1, M. MacLean1, S. Turner1, G. Pond1, J. Wright2, J. Dancey2, L. Siu1. Dual inhibition of the MAPK pathway by combination targeted therapy: a phase I trial of sorafenib (SOR) and erlotinib (ERL) in advanced solid tumors European Journal of Cancer Supplements, Volume 4, No.12, page 167, 2006 Sinossi del protocollo, versione finale del 01/12/2006 Pag. 6 di 6