La terapia farmacologica dell obesità: il presente. Dott. Federico Vignati ASST Lariana UOC Malattie Endocrine e Diabetologia

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1 La terapia farmacologica dell obesità: il presente Dott. Federico Vignati ASST Lariana UOC Malattie Endocrine e Diabetologia

2 Caratteristiche dell'obesità come malattia L'obesità è una malattia cronica. L'obesità ha molte cause. La guarigione è rara; il controllo parziale è realistico. Il calo di peso è lento. La recidiva è comune. l recupero del peso può essere lento, ma spesso è rapido. I farmaci non agiscono se non si assumono. Il trattamento è spesso più frustrante della malattia di base. George Bray

3 Approccio clinico all obesità: la piramide La terapia farmacologica. Aumenta il numero dei responder alla dieta Favorisce le modifiche dello stile di vita Aumenta la risposta alla dieta L'approccio clinico all'obesità può essere considerato come una piramide composta di più livelli di opzioni terapeutiche Miglioramento delle comorbilità

4 Clinical management of obesity AHA/ACC/TOS guidelines Treatment BMI category (kg/m 2 ) Diet, physical activity and behaviour therapy With comorbidities With comorbidities Pharmacotherapy With comorbidities Surgery With comorbidities + Guidance centred around weight loss as means of CV risk Diet and exercise remain cornerstone of weight loss interventions Participation in a long-term ( 1 year) comprehensive weight loss maintenance program is strongly recommended Surgery may be appropriate after D&E and pharmacotherapy failure AHA = American Heart Association; ACC = American College of Cardiology; BMI = body mass index; CV = cardiovascular; D&E = diet and exercise; TOS = The Obesity Society Jensen et al. J Am Coll Cardiol 2014;63(25 Pt B):

5 Eat Weight Disord Jun;21(2): doi: /s Epub 2016 Apr 21. Sharma AM. Int J Obes (Lond) Mar;33(3): doi: /ijo Epub 2009 Feb 3.

6 Efficacia dei trattamenti non chirurgici I maggiori vantaggi nel mantenimento del peso sono stati osservati con i farmaci anti-obesità e sostituti del pasto. Tutte gli approcci dietetici hanno dato simili risultati. Esercizio fisico e integratori alimentari non hanno mostrato alcuna efficacia.

7 Risultati nel lungo periodo

8 Treatment options for people with obesity Lifestyle modification Pharmacotherapy plus lifestyle Gastric band Gastric modification bypass 0% 3% 8% 16% 32% Percent weight loss A treatment gap exists for those patients who do not respond sufficiently to behavioural and lifestyle interventions and who are not viable candidates for, or do not wish to undergo, bariatric surgery. Such patients need additional options for treatment. Used appropriately, effective prescription drugs could potentially help fill that gap Obesity Drug Outcome Measures: A Consensus Report of Considerations Regarding Pharmacologic Intervention. Available at: obesitydrugmeasures.pdf; 2. Jensen et al. Circulation 2014;129(25 Suppl 2):S102 38; 3. Courcoulas et al. JAMA 2013;310: ; 4. LABS consortium. N Engl J Med 2009;361:445 54

9 Farmaci autorizzati per il trattamento dell obesità da parte della FDA e da parte dell AIFA/EMA al 2017 Farmaco Autorizzato FDA Autorizzato AIFA/EMA Fentermina SI NO/presente in UK Dietilpropione SI NO/presente in Germania e UK Fendimetrazina SI NO/presente in Belgio Mazindolo SI NO Orlistat SI SI Sibutramina NO NO Lorcaserina SI Autorizzazione a EMA: rinuncia Fentermina/Topiramato SI Non Autorizzata da parte di EMA Naltrexone/bupropione SI SI Liraglutide SI SI

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12 FARMACI ATTUALMENTE APPROVATI DALL EMA ORLISTAT LIRAGLUTIDE NALTREXONE/BUPROPIONE* 2015 * Approvato dall EMA per ora in commercio in Spagna, Irlanda, UK e Paesi Est Europa

13 Orlistat

14 Meccanismo d azione di orlistat Inibitore selettivo delle lipasi gastrointestinali. L attività lipasica viene inibita fino al 30% (120 mg). Fino al 30% dei trigliceridi introdotti con la dieta non viene quindi digerito e rimane nel lume intestinale. Anche l assorbimento del colesterolo viene ridotto perché: Il colesterolo ha bassa solubilità nelle soluzioni dei sali biliari; essa aumenta in maniera direttamente proporzionale alla quantità di acidi grassi liberi e di monogliceridi presenti. Orlistat riduce la quantità degli acidi grassi liberi e dei monogliceridi nell intestino riducendo, pertanto, la solubilità e l assorbimento conseguente del colesterolo. Orlistat, induce un aumento di una fase lipidica non assorbibile come tale in cui un lipide poco polare come il colesterolo può distribuirsi. Dopo l interruzione del trattamento, il contenuto di grasso nelle feci ritorna generalmente ai livelli pre-trattamento entro ore.

15 Orlistat Xenical 120 mg Ricetta ripetibile (2 anni) Alli 60 mg OTC (6 mesi)

16 Effetti sull escrezione fecale dei grassi in funzione della dose giornaliera di orlistat 60 Escrezione Fecale dei Grassi (% sull assunzione) mg 25% 120 mg 30% Zhi et al. Clin Pharmacol Ther 1994;56:82. Orlistat Dose Giornaliera (mg)

17 Gli studi fino a 4 anni e i dati di confronto a due anni di orlistat 60 e 120 mg tre volte al giorno vs placebo Bray GA. HANDBOOK OF OBESITY Clinical Applications 4th ed. Volume by Taylor & Francis Group, LLC

18 Eventi Avversi (%) Orlistat presenta un ottimo profilo di sicurezza Gli eventi avversi più significativi sono a livello gastro-enterico Placebo Orlistat Gastro-intestinali Respiratorio Immunitari Musolo-scheletrici Sistema Nernoso Cute e annessi Apparato genitale femminile Eventi avversi riferiti da >10% dei pazienti nel primo anno di trattamento con orlistat 120 mg Hauptman J. Int J Obes 1998; 22 (Suppl. 3): P678

19 Eventi avversi di orlistat Le reazioni avverse ad orlistat sono prevalentemente a carico dell apparato gastrointestinale e sono correlate all effetto farmacologico del medicinale sull inibizione dell assorbimento dei grassi ingeriti. Le reazioni avverse gastrointestinali con orlistat sono state generalmente lievi e transitorie. Si manifestano generalmente in fase precoce di trattamento (entro 3 mesi) e la maggior parte dei pazienti ha manifestato solo un episodio. Il consumo di una dieta povera di grassi tende a diminuire la probabilità di sviluppare reazioni avverse gastrointestinali.

20 Orlistat sicurezza a lungo termine Dagli studi a lungo termine con orlistat 120 mg non è emerso un aumentato rischio di insorgenza delle seguenti patologie: Carcinoma mammario Carcinoma del colon Colelitiasi Colon irritabile

21 Orlistat e problemi renali Almeno tre casi nefropatia acuta da ossalati sono stati descritti In modello murino, l uso di orlistat, specialmente in una dieta ricca di ossalato da solo o associato a HF, porta iperossaluria. Studio retrospettivo utilizzando il database sanitario della provincia 953 nuovi utilizzatori di orlistat dell'ontario D 5 casi trattati per problemi renali nei 12 mesi precedenti (0,5%) 18 casi trattati per problemi renali nei 12 mesi successivi (2%) DDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDD

22 Liraglutide

23 Liraglutide is a once-daily, human GLP-1 analogue His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Human endogenous GLP-1 Lys Glu Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser Ser Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly C-16 fatty acid (palmitoyl) T½= ~2 mins His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Lys Glu Ala Ala Gln Asp Val Ser Gly Glu Leu Tyr Ser Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly Liraglutide 97% amino acid homology to human GLP-1; improved PK: albumin binding through acylation; heptamer formation Slow absorption from subcutis Resistant to DPP-4 Long plasma half-life (T ½ =13 h) Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:1664 9; Degn et al. Diabetes 2004;53:

24 Liraglutide effects on energy and glucose metabolism Energy metabolism 1 Satiety Fullness Hunger Prospective food consumption Energy intake Glucose metabolism 1,2 Insulin secretion (glucose-dependent) Glucagon secretion (glucose-dependent) 1. van Can et al. Int J Obes 2014;38:784 93; 2. Flint et al. Adv Ther 2011;28:213 26

25 Liraglutide effects on hypothalamic neurons involved in appetite regulation POMC/CART Satiety NPY/AgRP Hunger POMC/ CART NPY/ AGRP Arcuate Nucleus Liraglutide Secher et al. J Clin Invest 2014;124:

26 Meccanismo d azione liraglutide: nucleo arcuato Nuclei arcuato dell'ipotalamo stimolazione dei neuroni POMC (proopiomelanocortina) con riduzione appetito Inibizione, mediata verosimilmente dai neuroni GABAergici, dell' attività dei neuroni NPY (neuropeptide Y) (i neuroni NPY ARC/AgRP, Agoutirelated protein, non esprimono GLP- 1Rrecettore) GABA Arcuate nucleus NPY + GLP-1R +? POMC + GLP-1R? IPSC frequency (%) from voltage clamp recordings of POMC neurons showed an increased GABAergic IPSC frequency in the presence of GLP-1(7-36)amide. GLP-1, glucagon-like peptide-1; IPSC, inhibitory postsynaptic current; POMC, pro-opiomelanocortin; GABAergic, gamma-aminobutyric acid-ergic; GLP-1(7-36)amide, glucagon-like peptide-1(7-36)amide Secher et al. J Clin Invest 2014;124:

27 Saxenda: una terapia iniettiva

28 Change in body weight Screening to 104 weeks Mean weight loss (kg) n=561 Screening Randomisation n=472 n=356 n=268 Week Placebo Orlistat Liraglutide 1.2 mg Liraglutide 1.8 mg All on liraglutide/placebo switched to liraglutide 2.4 mg at week 52, then between weeks (shaded) to 3.0 mg Liraglutide 2.4 mg Liraglutide 3.0 mg ITT-LOCF from screening 4.9 kg 6.5 kg 6.5 kg 6.8 kg 7.5 kg 9.7 kg Mean (±SE). Observed means with no imputation for individuals completing each scheduled visit. ITT, intention-to-treat; LOCF, last observation carried forward; SE, standard error Astrup et al. Int J Obes (Lond) 2012;36:843 54

29 Weight loss responders 0 56 weeks Proportion of subjects (%) Liraglutide 3.0 mg 5% weight loss 100 >10% weight loss p< Proportion of subjects (%) p< Placebo 10.6 FAS, fasting visit data only, LOCF. Graphs are observed proportions LOCF. Statistical analysis is logistic regression. FAS, full analysis set; LOCF, last observation carried forward Fujioka et al. Diabetologia 2014;57(Suppl. 1):Abstract 904-P

30 SCALE Phase 3a clinical trial programme SCALE Obesity and Prediabetes (1839) SCALE Maintenance (1923) Weight management & delayed onset of diabetes Liraglutide 3.0 mg n=2487 Placebo n=1244 Prevention of weight regain Liraglutide 3.0 mg n=212 Placebo n=210 SCALE Diabetes (1922) SCALE Sleep Apnoea (3970) Weight management in type 2 diabetes Liraglutide 3.0 mg n=423 Liraglutide 1.8 mg n=211 Placebo n=212 Effect of liraglutide in obese subjects with moderate to severe OSA Liraglutide 3.0 mg n=180 Placebo n=179 *SCALE, Sleep apnoea 3970 trial BMI 30 kg/m 2 plus co-morbidities; BMI, body mass index; OSA, obstructive sleep apnoea; SCALE, Satiety and Clinical Adiposity Liraglutide Evidence in non-diabetic and diabetic individuals Pi-Sunyer et al. Diabetologia 2014;57(Suppl. 1):Abstract 73-OR; Davies et al. Diabetologia 2014;57(Suppl. 1):Abstract 39-OR; Blackman et al. Diabetologia 2014;57(Suppl. 1):Abstract 184-OR; Wadden et al. Int J Obes (Lond) 2013;37:

31 Weight loss across SCALE trials SCALE Obesity & Prediabetes 1 56 weeks; N=3,731 SCALE Diabetes 2 56 weeks; N=844 SCALE Sleep Apnoea 3 32 weeks; N=308 SCALE Maintenance 4 12-week run-in, 56 weeks; N= % 2.6% 2.0% 1.6% 5.9% 5.7% 6.2% 8.0% Weight loss at end of trial % subjects achieving 5% weight loss Liraglutide 3.0 mg Placebo Data are observed means; LOCF at end of trial 1. Pi-Sunyer et al. Diabetologia 2014;57(Suppl. 1):Abstract 73-OR; 2. Davies et al. Diabetologia 2014;57(Suppl. 1):Abstract 39-OR; 3. Blackman et al. Diabetologia 2014;57(Suppl. 1):Abstract 184-OR; 4. Wadden et al. Int J Obes (Lond) 2013;37:

32 Eventi avversi riportati dal 5% dei participanti 0 56 settimane Liraglutide 3,0 mg % Placebo % Placebo Liraglutide 3,0 mg Nausea Diarrea Stipsi Vomito Diminuzione dell appetito Dispepsia Epigastralgia Dolore addominale Rinofaringite Infezioni tratto respiratorio superiore Influenza Sinusiti Cefalea Astenia Vertigini Ipoglicemia Mal di schiena Ematoma sito d iniezione Altralgia 40,2 14,7 20,9 9,3 20,0 8,7 16,3 4,1 10,8 3,1 9,5 3,1 5,7 3,5 5,2 3,5 17,2 18,8 8,6 9,8 5,8 5,3 5,2 5,9 13,2 12,4 7,5 5,2 6,7 4,8 11,9 3,3 6,9 8,5 5,7 7,5 5,0 5, % dei soggetti Safety analysis set Le Roux et al. Diabetologia 2014;57 (Suppl 1);Abstract 833-P

33 Most common gastrointestinal adverse events Randomisation to year 1 Proportion of subjects (%) Placebo Orlistat Liraglutide 1.2 mg Liraglutide 1.8 mg Liraglutide 2.4 mg Liraglutide 3.0 mg Nausea Diarrhoea Vomiting Flatulence Astrup et al. Int J Obes (Lond) 2012;36:843 54

34 Saxenda: posologia

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36 Trial design: SCALE Obesity and Prediabetes Liraglutide 3.0 mg in weight management (160 weeks) Inclusion criteria: 18 years Stable BW BMI 30 kg/m 2 or 27 kg/m 2 + comorbidities Without prediabetes With prediabetes 1 Liraglutide 3.0 mg Placebo Liraglutide 3.0 mg (n=1505) Placebo (n=749) Lifestyle intervention: -500 kcal/day diet min/week physical activity Trial information June 2011 to March 2015 Randomised controlled double-blind study 191 sites in 27 countries Dose escalation 0 4 weeks Randomisation (2:1) Treatment duration 156 weeks 12-week off-drug FU 160 weeks End of trial Trial objective Efficacy of liraglutide 3.0 mg (after 160 weeks of treatment) in delaying the onset of T2DM in participants with obesity or overweight with comorbidities, and diagnosed with prediabetes at screening Key endpoints Primary: time to onset of T2DM at 160 weeks Secondary: weight measures, glycaemic control variables, cardiometabolic risk factors, HRQoL, safety and tolerability 1. ADA. Diabetes Care 2010;33(Suppl. 1):S BW, body weight; D&E, diet and exercise; EOT, end of treatment; FU, follow-up; HRQoL, health-related quality of life, T2DM, type 2 diabetes mellitus

37 Participants diagnosed with T2DM over time Kaplan Meier plot: weeks Liraglutide 3.0 mg Off-drug follow-up Placebo Off-drug follow-up Participants (%) n= n= Weeks Full analysis set. Numbers in the figure correspond to the accumulated number of diagnosed participants. T2DM, type 2 diabetes mellitus. le Roux et al. Lancet 2017; (Published online Feb 22), DOI:

38 Mean baseline weight: 108 kg Change in weight (%) n= n= Change in body weight (%) Liraglutide 3.0 mg Off-drug follow-up Observed mean LOCF weeks Weeks Full analysis set, fasting visit data only. Line graphs are observed means (±SE). LOCF, last observation carried forward; SE, standard error. le Roux et al. Lancet 2017; (Published online Feb 22), DOI: Placebo Off-drug follow-up Observed mean LOCF ETD at week 160: -4.3% [-4.9;-3.7] p<

39 Regression to normoglycaemia over time weeks 100 Liraglutide 3.0 mg Off-drug follow-up Placebo Off-drug follow-up Regression of prediabetes at week 160: Participants (%) While on treatment, liraglutide 3.0 mg increased the likelihood of regression to normoglycaemia: OR = 3.6 [95% CI, 3.0, 4.4], p< Corresponding to a NNT of ~ Weeks Regression of prediabetes at week 172: Liraglutide 3.0 mg increased the likelihood of normoglycaemia: OR = 1.9 [95% CI, 1.6, 2.3], p< Full analysis set, last observation carried forward. Statistical analysis is logistic regression (OR with 95% CI). CI, confidence interval; NNT, number needed to treat; OR, estimated odds ratio le Roux et al. Lancet 2017; (Published online Feb 22), DOI:

40 N Engl J Med Jun 13.

41 Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes N Engl J Med Jun 13.

42 Bupropione-Naltrexone

43 Bupropione Il Bupropione è un inibitore del reupake di dopamina e noradrenalina Il Bupropione è un farmaco presente in commercio da 30 anni 1985 e 1989 come SR Viene principalmente utilizzato (AIC) nella depressione e come supporto nell interruzione del fumo La posologia comunemente impiegata è di 300 mg al giorno e la dose massima giornaliera approvata è di 450 mg

44 Naltrexone Il Naltrexone è un farmaco presente in commercio dal 1984 Viene principalmente utilizzato (AIC) nella dipendenza da alcool o oppiacei La posologia comunemente impiegata è di 50 mg/die Il Naltrexone è un antagonista oppiaceo con una forte affinità per i recettori µ-opioids La biodisponibilità della somministrazione orale è del 5-40 % L eliminazione è prevalentemente renale

45 Bupropione Naltrexone: Meccanismo d azione Il bupropione stimola i neuroni POMC che rilasciano alfa MSH L alfa-msh, a sua volta, legandosi ai recettori MC4, induce a cascata un aumento della spesa energetica e una riduzione dell introduzione di cibo antagonista MOP-R (NALTREXONE) I neuroni POMC rilasciano simultaneamente beta-endorfina che svolge un feed-back negativo sui neuroni POMC stessi POMC Stimolo (BUPROPIONE) Il naltrexone blocca questo feed-back negativo consentendo una più protratta stimolazione dei neuroni POMC

46 Bupropione + Naltrexone: azione sinergica

47 Bupropione Naltrexone: somministrazione

48 Bupropione Naltrexone: tollerabilità e sicurezza Gli eventi avversi più comuni sono stati > 10% Nausea (32,5%) Stipsi (19,8%) Cefalea (17,6%) Vomito (10,6%) Gli eventi avversi più gravi osservati in tutto il programma COR Colecistite Convulsioni IMA Vertigini Anche se la nausea è stata la causa più frequente di abbandono dello studio, nella maggior parte dei pazienti in cui si è manifestata è stata lieve-moderata e transitoria.

49 Riduzione del 5% del peso corporeo in tre mesi Dopo 12 settimane della dose piena di terapia, occorre valutare la risposta clinica. Se vi è 5% o più di perdita di peso, continuare la terapia. In questi soggetti, ci si può aspettare un ulteriormente la perdita di peso, soprattutto nei primi 6 mesi di terapia. Se questo obiettivo non è raggiunto, andrebbe interrotto il farmaco per passare a una diversa terapia.

50 From: Effect of Naltrexone-Bupropion on Major Adverse Cardiovascular Events in Overweight and Obese Patients With Cardiovascular Risk Factors: A Randomized Clinical Trial JAMA. 2016;315(10): doi: /jama Figure Legend: Time to MACE in the 50% Interim Analysis and the Final End-of-Study AnalysisMACE indicates major adverse cardiovascular events. Segment of y-axes shown in blue is the range of 0% to 2.5%. Date of download: 3/12/2016 Copyright 2016 American Medical Association. All rights reserved.

51 Conclusioni L obesità è una malattia cronica. Il mantenimento di un calo ponderale adeguato (5-10%) è un obiettivo difficile da mantenere in una quota consistente di pazienti. La terapia farmacologica del controllo ponderale è importante perché permette a un numero maggiore di soggetti obesi di raggiungere gli obiettivi prefissati. I farmaci attualmente in commercio hanno dimostrato di essere efficaci e sicuri.

52 Grazie