GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO

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1 BURLO ISTITUTO DI RICOVERO E CURA A CARA TTERE SCIENTIFICO B U R L O G A R O F O L O GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM A cura di Salvatore Alberico, Uri Wiesenfeld

2 GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO... Management in assenza di EBM A cura di Salvatore Alberico, Uri Wiesenfeld

3 La foto di copertina è di Furio Casali Direttore responsabile: S. Alberico Comitato di Redazione: S. Alberico, M. Bernardon, P. Bogatti, M. Costantini, F. De Seta, S. Inglese, G.P. Maso, M Piccoli, N. Santangelo, A. Sartore,V. Soini, R.Tercolo, M.Vessella, U. Wiesenfeld Unità Operativa Complessa di Patologia Ostetrica e Ginecologica, IRCCS Burlo Garofolo di Trieste Editing: Gaia Tamaro, Luca Pagan Grafica e impaginazione: Ekipeventi - Trieste Stampa: Arti Grafiche Riva - Trieste Il presente volume è stato pubblicato in occasione del Congresso GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO... Management in assenza di EBM che si è tenuto a Trieste il novembre 2005 Presidente del Corso: Secondo Guaschino - Direttore del Corso: Salvatore Alberico

4 Dedico questo lavoro alla Memoria del mio Amico Marco Luchetta, caduto a Mostar il 28 gennaio 1994 salvatore alberico

5 L organizzazione di un Convegno scientifico prevede anche l onere della stampa degli atti del convegno. Per il secondo anno consecutivo abbiamo cercato di assolvere questo onere, in una forma diversa da quella consueta, organizzando un comitato di redazione costituito da Medici del nostro Dipartimento, che hanno lavorato per un anno con il supporto dei Relatori invitati ed a Tutti va il mio personale ringraziamento. Lo scopo di questo metodo era quello di dare un impostazione omogenea a ciascun capitolo e nello stesso tempo fornire una serie di indicazioni pratiche di procedura diagnostico-terapeutica per ciascuna delle patologie trattate durante il convegno. Non abbiamo ovviamente la presunzione di proporre questo testo come una Linea Guida per ciascun capitolo, ma da Medici che ogni giorno ci confrontiamo con patologie per le quali non sempre le linee guida di gestione sono disponibili e delineate, pensiamo pragmaticamente che lo studio della letteratura disponibile, sostenuto dalla esperienza maturata nella nostra quotidianità ci possa consentire di delineare flow-charts di gestione clinica, non sempre disponibili in Letteratura! e questo senza alcuna presunzione cattedratica! Riteniamo in merito più che necessario cercare punti di incontro condivisi da ostetrici esperti in ciascuna delle patologie trattate in questo meeting, perché oggi il ricorso a riferimenti dettati dalla Evidence Based Medicine è un criterio molto corretto per compiere scelte cliniche, ma lì dove questo metodo di verifica della correttezza procedurale non è disponibile, ciò non deve trasformarsi in un handicap per chi è comunque chiamato a decidere, con ripercussioni non sempre positive sul paziente. Il successo ottenuto dal testo stampato lo scorso anno, sul tema del Taglio cesareo, che ancora ci viene richiesto da più parti e non solo da Ostetrici, ci fa quindi ben sperare sulla validità di questa scelta, non solo alfine di indicare procedure diagnostico-terapeutiche ma anche per supportare determinate scelte compiute secondo scienza e coscienza, ma contestate in ambito medico-legale, in caso di esito avverso derivante dalla nostra operatività. L augurio che ci facciamo e che lo sforzo compiuto trovi un riscontro favorevole e soddisfi le attese di quanti avranno avuto la cortesia e la bontà di leggerci. S. A.

6 INDICE DIABETE IN GRAVIDANZA 1. Screening e diagnosi del diabete gestazionale Screening del diabete gestazionale: selettivo o universale? Induzione del travaglio versus expectant management in GDM Distocia di spalla L ecografia nelle gravidanze diabetiche Terapia insulinica del diabete in gravidanza GRANDE PRETERMINE 7. Il parto pretermine: il ruolo dell amniocentesi Lo screening infettivo nella prevenzione del parto pretermine L esito a distanza nei neonati <1500 grammi: che cosa ha importanza oltre l età gestazionale? La gestione della minaccia del parto pretermine TAVOLA ROTONDA 11. Decisioni etiche nella gestione del grande pretermine: il punto di vista dell ostetrico Decisioni etiche nella gestione del grande pretermine: il punto di vista del bioetico Quel confine sottile tra speranza e illusione Relazione su implicazioni etiche nella gestione del grande pretermine PRE-ECLAMPSIA 15. Pre-eclampsia: a multi system disorder Pre-eclampsia: solfato di magnesio sì o no? Ruolo della plasmaferesi nella tossiemia gravidica severa Impiego della prostaciclina nella terapia della pre-eclampsia severa Obesità e gravidanza La pre-eclampsia: un disordine multisistemico PATOLOGIA AUTOIMMUNE 21. Immunità e gravidanza. Attivazione o depressione: aspetti clinici LES e sindrome da anticorpi antifosfolipidi: sorveglianza materno-fetale e timing del parto Il neonato da madre con patologia autoimmune: danni da malattia o da farmaci? Aspetti ecografici fetali nelle patologie autoimmuni Gestione clinica della gravida con patologia autoimmune TROMBOEMBOLIA E COAGULOPATIE 26. Coagulazione, fibrinolisi e stati trombofilici nella gravida Emergenze trombotiche in gravidanza: eparinizzazione/trombolisi e timing del parto Gestione multidisciplinare della CID Tromboembolismo venoso: farmaci e complicanze Cosa cercare ecograficamente nella gravidanza con patologia trombotico-emorragica

7 DIABETE IN GRAVIDANZA 1 SCREENING E DIAGNOSI DEL DIABETE GESTAZIONALE A. Lapolla, M.G. Dalfrà, M. Masin, D. Fedele Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Cattedra di Malattie del Metabolismo, Università degli Studi di Padova Introduzione Il Diabete Gestazionale (GDM), è classicamente definito come una condizione di intolleranza ai carboidrati, di gravità variabile, ad esordio o primo riconoscimento nel corso della gravidanza, indipendentemente dal tipo di trattamento e dal fatto che la condizione possa persistere dopo il parto. Questa patologia complica la gravidanza con una frequenza che varia dall 1 al 14%; tale variabilità è legata ai diversi criteri diagnostici utilizzati ed alle diverse popolazioni valutate 1,2. Recentemente, inoltre, è stato segnalato un aumento della frequenza di Diabete Gestazionale dal 2.8% al 8.8%, nel corso degli ultimi 20 anni, nei paesi in via di sviluppo e soprattutto nelle popolazioni immigrate da paesi sottosviluppati a paesi ricchi 3. Negli ultimi anni l eziologia e la patogenesi del GDM sono state riviste 4 e il GDM è stato considerato, come il diabete di tipo 2, un insieme di condizioni morbose con momenti patogenetici diversi. Raramente il GDM è il momento dell esordio di un diabete tipo 1, come dimostrato dalla frequenza piuttosto bassa, anche se variabile a seconda delle varie casistiche esaminate, dei markers immunologici predittivi di diabete tipo 1, quali gli ICA, gli IAAs gli anti GAD 5,6. Più frequentemente, invece, quello che caratterizza il GDM è una ridotta secrezione di insulina accompagnata da un aumento dell insulino resistenza periferica, due condizioni tipiche del diabete tipo 2. Infatti, secondo alcuni Autori, le due condizioni sono in realtà la stessa malattia 7,8, come dimostrato anche dal fatto che esse riconoscono gli stessi fattori di rischio quali la familiarità di diabete tipo 2, la razza non bianca, l obesità, l età avanzata, la presenza di ipertensione e/o dislipidemia. Nelle donne con Diabete Gestazionale la secrezione insulinica non è in grado di compensare l insulino resistenza caratteristica della gravidanza; la perdita della prima fase di secrezione insulinica determina, in queste pazienti, iperglicemia post-prandiale, mentre la ridotta soppressione della produzione epatica di glucosio è responsabile dell iperglicemia a digiuno 9. La resistenza alla insulina è stata dimostrata a livello del tessuto adiposo e muscolare e può essere ricondotta agli stessi meccanismi fisiopatologici che determinano la comparsa del diabete di tipo 2: modificazioni del recettore insulinico e del trasporto ed utilizzazione del glucosio nelle cellule insulino-sensibili 10 ; riduzione dell attività del substrato del recettore insu- GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM 11

8 Screening e diagnosi del diabete gestazionale linico: è stato infatti messo in evidenza che la fosforilazione tirosinica insulino-indotta dell IRS- 1 è ridotta nelle donne affette da GDM rispetto alle gravide normali 11. L aumento del TNF-alfa, correlato alla riduzione della sensibilità insulinica 12, e la riduzione del contenuto del trasportatore del glucosio Glut 4 13 potrebbero giocare, inoltre, ruoli importanti. La ridotta azione dell insulina, nella gravida con GDM, determina un eccessivo incremento nel sangue di nutrienti, quali il glucosio, i lipidi, gli aminoacidi, che passando attraverso la placenta (passaggio facilitato dalle loro concentrazioni più basse nel feto) determinano un iperinsulinismo in grado di favorire, a sua volta, un aumento del tessuto adiposo con organomegalia e macrosomia. I meccanismi fisiopatologici che determinano il Diabete Gestazionale danno ragione dell elevata frequenza di sviluppo di diabete tipo 2 dopo il parto, frequenza che varia a seconda delle casistiche esaminate e che è condizionata dalle modalità di diagnosi del GDM, dal periodo di follow up preso in considerazione, dalla presenza di obesità, dai gruppi etnici esaminati. In questo contesto, recentemente, Kim e coll. hanno verificato la relazione tra GDM e diabete di tipo 2 analizzando gli studi presenti su PubMed dal 1965 al Da tale analisi emerge come vi sia una grossa variabilità nell incidenza cumulativa di diabete di tipo 2, nelle donne con precedente GDM, e questo è dovuto alla diversa lunghezza del follow up considerato nei vari studi, ai differenti criteri utilizzati per la diagnosi di malattia, alla diversa etnia delle popolazioni esaminate. Il tasso di progressione della incidenza di diabete, nelle pazienti con pregresso GDM, aumenta soprattutto nei primi 5 anni dopo il parto e poi presenta un andamento a plateau, con una frequenza cumulativa che varia dal 2.6 al 70% in studi di follow up tra 6 settimane e 28 anni. Livelli glicemici a digiuno elevati in corso di gravidanza sono, inoltre, forti predittori di sviluppo futuro di diabete. Sulla base di tali riscontri gli Autori concludono che nonostante lo screening universale per il GDM non sia eseguito ovunque, le conoscenze attuali relative alla possibile prevenzione del diabete di tipo 2 inducono a promuovere tale screening. Oltre alla iperglicemia a digiuno in corso di gravidanza, gli altri fattori di rischio associati, in queste pazienti, allo sviluppo successivo di diabete di tipo 2 sono la alterata tolleranza ai carboidrati dopo il parto, la familiarità per diabete tipo 2, la razza non bianca, l obesità, la diagnosi di GDM in una fase precoce di gravidanza, la necessità di terapia insulinica in corso di gravidanza, la ridotta funzione beta-cellulare 15,16. Occorre sottolineare che oltre ad un aumentata frequenza di sviluppo di diabete di tipo 2, le pazienti con pregresso GDM presentano anche un maggior rischio di sviluppo di ipertensione, iperlipemia e sindrome plurimetabolica, condizione quest ultima da non sottovalutare visto il maggior rischio di malattia cardiovascolare cui si associa 17,18. Se però l associazione Diabete Gestazionale sviluppo di diabete di tipo 2 è ben validata, recentemente l associazione Diabete Gestazionale aumento delle complicanze a breve ter- 12 GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

9 Screening e diagnosi del diabete gestazionale mine della madre e del nato, quali la macrosomia, la distocia di spalla, la Sindrome da Distress Respiratorio, l ipoglicemia, l iperbilirubinemia, la policitemia, l ipocalcemia, la preeclampsia è stata messa in dubbio. In questo contesto la US Preventive Services Task Force ha preso in considerazione gli articoli sullo screening del GDM pubblicati su PubMed dal 1994 al Dall analisi degli articoli emerge come non vi siano studi randomizzati e controllati che mettano in evidenza un reale beneficio derivante dallo screening del GDM. Anche se la terapia insulinica riduce la frequenza di macrosomia nelle donne affette da GDM con gradi severi di iperglicemia, non vi è evidenza che ci sia un reale beneficio conseguente al trattamento delle pazienti con GDM che mostrano gradi lievi di iperglicemia, che sono la maggior parte. La US Preventive Services Task Force conclude che è necessaria ed urgente la messa a punto di uno studio randomizzato e controllato per verificare la reale importanza di screenare e diagnosticare il Diabete Gestazionale. Per definire il Diabete Gestazionale una reale entità clinica è necessario che vi siano la evidenza di una deviazione dalla normale fisiologia, la dimostrazione che essa determina in gravidanza outcome avversi, la verifica, infine, che il trattamento di tale patologia è in grado di ridurre tali eventi avversi. A questi quesiti in gran parte rispondono Langher e coll. in un recente studio che ha valutato l outcome materno e fetale in 555 pazienti con GDM non trattate, 1110 pazienti con GDM trattate, con terapia dietetica ed insulinica quando necessario, e 110 gravide non diabetiche scelte come controlli 20. Prendendo in considerazione un indice totale di outcome neonatale, che comprende la mortalità neonatale, la macrosomia, l ipoglicemia, l iperbilirubinemia, la policitemia, un outcome totale negativo è stato evidenziato nel 59% delle GDM non trattate, nel 18% delle GDM trattate e nel 11% dei controlli non diabetici. Sulla base di tali risultati gli Autori concludono che il Diabete Gestazionale non sottoposto a trattamento si accompagna ad una aumentata morbilità fetale, morbilità che può essere drasticamente ridotta se tale condizione viene seguita e trattata adeguatamente. In questo contesto bisogna sottolineare che lo studio che sicuramente darà una risposta definitiva a tali quesiti è l HAPO Study (Hyperglicemia and Adverse Pregnancy Outcomes) 21, uno studio multicentrico che coinvolgerà gravide di varie etnie. Gli endpoints di tale studio sono quelli di rilevare la relazione tra iperglicemia materna e frequenza di taglio cesareo, macrosomia, iperinsulinemia fetale, morbilità neonatale (distocia di spalla, ipoglicemia, policitemia, iperbilirubinemia, di stress respiratorio). È auspicabile quindi che nel giro di 2-3 anni siano disponibili i risultati finali dello studio che sicuramente stabilirà a livello internazionale quale è il livello di iperglicemia materna associato ad un rischio misurabile per il feto; a quale livello di iperglicemia materna si deve intervenire per ridurre la morbilità materna e fetale, quale è il range di normalità da tenere in considerazione per la curva da carico orale di glucosio con 75 grammi di zucchero, la possibilità di utilizzare l OGTT con 75 g per la diagnosi in un unica fase del GDM. GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM 13

10 Screening e diagnosi del diabete gestazionale Screening del GDM I presupposti per lo screening di una condizione morbosa sono stati codificati sin dal 1975 da Sackett 22 e sono i seguenti: la malattia deve costituire un importante problema sanitario per prevalenza nella popolazione generale. È necessaria una buona conoscenza della storia naturale della malattia, che deve risultare associata a rilevante morbilità, immediata ed a distanza. Deve essere disponibile un test diagnostico codificato, affidabile, e riproducibile considerato il Gold standard. Alla diagnosi deve poter seguire una terapia efficace nel prevenire o contenere gli effetti della malattia. Il test di screening deve avere sensibilità e specificità, rapidità e semplicità di esecuzione, costo contenuto. Deve essere previsto, infine, un rapporto costi/benefici favorevole. In questo contesto, la considerazione che la presenza di fattori di rischio per lo sviluppo di GDM consente di sottoporre ad un programma diagnostico per tale malattia solo il 50% delle gravide e la consapevolezza della necessità di una diagnosi precoce di una patologia con importanti conseguenze per la madre ed il nato, hanno fatto sì che il Second International Workshop Conference on Gestational Diabetes decidesse di consigliare di sottoporre a screening per il GDM tutte le donne gravide, indipendentemente dalla presenza o meno di fattori di rischio per tale patologia, alla 24 a -28 a settimana di gravidanza, (screening universale) 23. Quale test di screening la Consensus consigliava il minicarico di glucosio, che consiste nella somministrazione di 50 g di glucosio e nella valutazione della glicemia plasmatica un ora dopo. Il test viene considerato positivo quando la glicemia è 140mg/dl; la positività del test è una indicazione ad eseguire un test diagnostico, costituito in tal caso dalla curva da carico orale di glucosio (OGTT). Il Gruppo di Studio SID Diabete e Gravidanza, per consentire una diagnosi più precoce, in accordo con altri autori, ha consigliato l anticipazione dello screening alla 14 a -16 a settimana di gravidanza in presenza di fattori di rischio per GDM (Tabella 1) 24,25. Tabella 1. Fattori di rischio per Diabete Gestazionale (Linee guida SID) Anamnestici Maggiori Anamnestici Minori Attuali 1 solo criterio Almeno 2 criteri 1 solo criterio Pregresso GDM o IGT Sovrappeso Incremento ponderale >1,2 kg nel 1 trimestre e/o 400 gr/settimana nel 2-3 trimestre Familiarità di 1 grado per diabete Ipertensione arteriosa Ricorrente glicosuria a digiuno Età >30 anni Due o più aborti Poliidramnios Obesità (BMI>28) Poliidramnios Crescita fetale accelerata e dismorfica Pregressa macrosomia Gestosi ( 4kg) o LGA (>90 C) Mortalità perinatale da causa ignota Elevata parità Parti pre-termine 14 GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

11 Screening e diagnosi del diabete gestazionale Recentemente il gruppo di esperti dell ADA, che ha proposto i nuovi criteri di classificazione e diagnosi del diabete ha proposto anche nuove indicazioni all esecuzione dello screening 26. Su tali indicazioni si è allineata anche la Fourth Consensus Conference on GDM 27, che ha distinto le gravide in pazienti a rischio basso, medio ed elevato (Tabella II). Secondo tali esperti nelle gravide che presentino età <25 anni, peso corporeo normale, assenza di familiarità per diabete, e che non appartengano a gruppi etnici ad alta prevalenza di diabete, non è necessario eseguire lo screening per la bassa prevalenza in esse di GDM. Tabella II. Criteri ADA per la valutazione del grado di rischio per GDM Basso rischio Medio Alto Screening non indicato Screening fra 24a -28a s.g. Screening appena possibile Appartenenza a gruppo etnico Familiarità positiva con bassa prevalenza GDM per diabete in parenti di 1 grado Familiarità negativa Pregresso riscontro di intolleranza glucidica per diabete mellito Anamnesi ostetrica Caratteristiche intermedie Pregresso riscontro di intolleranza glucidica priva di esiti sfavorevoli tra basso e alto rischio Nessun precedente di anormale tolleranza al glucosio Età inferiore a 25 aa Normopeso Obesità Glicosuria marcata nella gravidanza in corso Le gravide ad elevato rischio, quelle cioé che presentano marcata obesità, familiarità di primo grado per diabete, pregresso GDM, o IGT, glicosuria, devono essere sottoposte a screening il più precocemente possibile; lo screening se negativo, andrà poi ripetuto alla 24 a -28 a settimana di gravidanza. Le pazienti a rischio medio, quelle in cui manca almeno una delle caratteristiche che identificano il basso rischio ma non rientrano nelle classi ad alto rischio, devono essere sottoposte a screening alla 24 a -28 a settimana di gravidanza. Le etnie considerate a rischio sono quelle che presentano una elevata prevalenza di diabete di tipo 2 e cioè quelle latino-americana, africana, americana (nativi), Sud Est-asiatica, australiana (indigena), isole del Pacifico. Dopo il IV Workshop una serie di punti sono stati messi in discussione in relazione allo screening del GDM, tra i quali l estensione dello screening, la definizione del cut-off più adeguato per il test di screening, il possibile utilizzo di metodi alternativi al minicarico di glucosio, il possibile utilizzo dei glucometri nella procedura di screening. Per quanto riguarda l estensione dello screening, Moses e coll. 28 hanno valutato la prevalenza di GDM tra le gravide considerate a basso rischio dall ADA ed hanno evidenziato come in esse la prevalenza del GDM è del 2.8% non sottovalutabile, e che tali gravide hanno gli stessi outcomes delle altre GDM. Lavori più recenti di Di Cianni e coll. 29 evidenziano che nella nostra realtà solo il 5% del- GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM 15

12 Screening e diagnosi del diabete gestazionale le donne che intraprendono una gravidanza hanno un basso rischio quindi il risparmio di risorse non è elevato; tuttavia non sottoporre a screening queste pazienti non permette di diagnosticare un 2% di GDM, ed inoltre si rischia di non diagnosticare le pazienti con diabete di tipo 1 che la gravidanza può mettere in evidenza e che necessitano di stretta sorveglianza. Alle stesse conclusioni giungono anche Corcoy e coll. in un recente studio che ha analizzato la frequenza delle donne a basso rischio in 1635 pazienti affette da GDM 30. Lo screening, secondo le raccomandazioni della Consensus Conference 27, può essere eseguito indipendentemente dai pasti; dobbiamo però sottolineare che il pasto determina un iperinsulinemia che riduce il livello della glicemia, perciò in tal caso il valore soglia del test è di 130 mg/dl 31. In considerazione, quindi, di tale variabilità è consigliabile comunque l esecuzione del test a digiuno tenendo come valore soglia di glicemia i 140 mg/dl. Sul valore soglia studi di Bonomo et al. 32 segnalano il possibile uso di cut-off differenziati in funzione del livello di alterazione diagnostica che si vuole identificare Diabete Gestazionale o alterazioni minori della tolleranza ai carboidrati. Su tale problema comunque la Fourth Consensus Conference on Gestational Diabetes 27 si è espressa a favore dei 140mg/dl: tale valore presenta una specificità del 87% ed una sensibilità del 79% che sono da considerarsi più che accettabili per un test di screening (Tabella III). Tabella III. Minicarico di glucosio: criteri di interpretazione secondo le raccomandazioni ADA. Cutoff (mg/dl) Sensibilità 100% 98% 79% Specificità 78% 80% 87% Sulla possibilità di utilizzare i fattori di rischio anamnestici come metodo di screening recentemente alcuni autori hanno proposto un modello basato su 5 indicatori di rischio (familiarità per diabete, pregressa macrosomia, pregresso GDM, BMI pre-gravidico > di 27, glicosuria) 33, la sensibilità del test dell 80.6% è simile a quella del minicarico di glucosio, purtroppo la specificità è bassa cioè del 64.5%. Diversi cut-off sono stati proposti nel considerare la glicemia a digiuno quale test di screening, ma come evidente dalla Tabella IV vi è una grande variabilità nei livelli di sensibilità e specificità dovuti alle differenti popolazioni valutate, ai differenti metodi di analisi utilizzati Tabella IV. Glicemia a digiuno utilizzata quale metodo di screening del GDM Autore Cut-off Sensibilità Specificità mmol/l (mg/dl) (%) (%) Agarwl (2000) 5.3 (95.4) Atilano (1999) 5.8 (104.4) Perrucchini (1999) 4.8 (86.4) Reichelt (1998) 4.9 (88.2) GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

13 Screening e diagnosi del diabete gestazionale Anche la possibilità di utilizzare il dosaggio dell HbA1c quale test di screening è stata recentemente rivalutata, considerando quale soglia diagnostica un valore di HbA1c a 5.5%: la sensibilità è risultata del 72.8% e la specificità del 66%, più basse di quelle del minicarico di glucosio 38. Infine, i glucometri vengono periodicamente riproposti a tale proposito perché permettono di avere un risultato immediato, a costo minore, con possibilità di abbreviare il successivo percorso diagnostico. Nonostante il miglioramento delle prestazioni diagnostiche ottenute con l evoluzione tecnologica di tali strumenti 39, essi mostrano ancora una variabilità non compatibile con il loro utilizzo né nelle procedure di screening né in quelle di diagnosi ed attualmente non sono approvati per tale utilizzo dalle società nazionale ed internazionali. Diagnosi del GDM La positività del test di screening è indicazione all esecuzione di un test diagnostico costituito, in questo caso, dalla curva da carico orale di glucosio. La diagnosi del GDM ancora oggi è un argomento controverso; nonostante 4 workshop internazionali e prese di posizioni più o meno ufficiali da parte delle varie società scientifiche internazionali, non vi è ancora univocità nelle indicazioni riguardanti l utilizzo della curva da carico orale di glucosio con 100 g (secondo O Sullivan) o con 75 g (secondo l OMS). O Sullivan e coll 40 hanno valutato 752 donne, non selezionate, sottoposte ad OGTT con 100 grammi di glucosio e dosaggio della glicemia su sangue intero ogni ora per tre ore. I limiti diagnostici (Tabella V) sono stati stabiliti utilizzando il criterio statistico delle 2 deviazioni standard oltre la media sulla base del loro valore predittivo nei confronti di una successiva comparsa di diabete nella madre. La diagnosi di GDM è stata stabilita sulla base della presenza di due valori uguali o superiori al livello soglia. La prevalenza del GDM, con tali criteri, è risultata del 2%. Dobbiamo sottolineare che la validazione di questi criteri diagnostici è stata fatta sulla base della successiva evoluzione della madre verso un diabete e non sull esito negativo ostetrico e/o perinatale della gravidanza. Questi criteri sono stati adottati nel 1978 dall American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) 41 e poi dal NDDG 42. In tale occasione è stata apportata una modifica ai limiti diagnostici, infatti in considerazione del passaggio del dosaggio della glicemia su sangue intero a quello su plasma i singoli cut-off sono stati aumentati del 15% (Tabella V). Una successiva modifica è stata, poi apportata da Carpenter e Coustan 43, che in considerazione del passaggio dal metodo di Somogy-Nelson ai metodi enzimatici più specifici per il dosaggio della glicemia, hanno operato una riduzione di 5 mg/dl ai valori di riferimento dell OGTT (Tabella V). Questi criteri, sicuramente metodologicamente più corretti sono stati GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM 17

14 Screening e diagnosi del diabete gestazionale adottati dalla SID già dal , tuttavia sino a poco tempo fa sia l ACOG sia l ADA sia altre importanti istituzioni scientifiche internazionali hanno continuato ad adottare i criteri del NDDG. Tabella V. Criteri diagnostici per l OGTT con 100 gr in gravidanza O Sullivan 1964 NDDG 1979 Carpenter 1982 Glucosio mg/dl Glucosio mg/dl Glucosio mg/dl Sangue venoso Plasma venoso Plasma venoso h h h Diagnosi GDM: 2 o più valori > a quelli indicati In questo contesto la Fourth International Consensus Conference on GDM 27 ha tentato di omologare i test utilizzati per la diagnosi del GDM ribadendo la necessità di utilizzare quale test diagnostico l OGTT con 100 grammi di glucosio (Tabella VI), interpretato secondo i criteri di Carpenter e Coustan (Tabella VII) 43. L adozione dei nuovi criteri diagnostici, meno elevati e più restrittivi, determina una maggiore prevalenza di GDM, prevalenza che in due studi eseguiti su casistiche molto ampie, è stata calcolata intorno al 5% 45,46. In particolare dallo studio di Magee e coll 44 è emerso che utilizzando tali nuovi criteri è possibile identificare un ulteriore 50% di donne affette da GDM; queste donne presentano fattori di rischio di GDM, ed una frequenza di macrosomia e morbilità neonatale simile a quella delle pazienti identificate con i vecchi criteri. Tabella VI. Criteri diagnostici secondo le raccomandazioni ADA per l OGTT in gravidanza con 100 g e 75 g di glucosio plasma venoso OGTT OGTT mg/dl 100g 75g h h h Diagnosi GDM:2 o più valori > a quelli indicati Tabella VII. Modalità di esecuzione dell OGTT (100 g e 75 g) Dieta Almeno 150 g CHO/die per 3 gg Orario Al mattino dopo 8-14 ore di digiuno Carico 75 g o 100 g glucosio disciolti in acqua 400 ml,da ingerire in 5 Prelievo Venoso basale, poi ogni ora per 2-3 ore Dosaggio Su plasma con metodo enzimatico Comportamento Durante il test posizione seduta, non fumare 18 GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

15 Screening e diagnosi del diabete gestazionale Anche sull approccio da adottare per la diagnosi del GDM, in due fasi con minicarico di glucosio ed OGTT, o in unica fase con solo OGTT, non vi è consenso; infatti, mentre l ADA e l ACOG consigliano il procedimento in due fasi, l OMS già nel 1985 ha proposto di utilizzare un unico test cioè l OGTT con 75 grammi di glucosio, con prelievi a digiuno e dopo 2 ore, interpretato secondo i criteri utilizzati nella popolazione generale 47, (Tabella VIII). Questa posizione è stata ribadita anche recentemente, recependo, però i nuovi livelli diagnostici a digiuno, proposti dall Expert Committeee dell ADA 26. Adottando questo criterio un valore di glicemia 2 ore dopo OGTT superiore o uguale a 140 mg/dl è diagnostico per IGT in gravidanza, condizione che andrebbe trattata come il GDM. Il limite dell adozione di questi criteri sta nella non validazione del test in gravidanza; inoltre con gli stessi si ha un netto incremento della frequenza di GDM, come dimostrato da alcuni studi 48,49. Tabella VIII. Criteri per la diagnosi di diabete mellito non in gravidanza. Normoglicemia FPG <110mg/dl 2h PG<mg/dl IFG (Impaired Fasting Glucose) FPG 110<126 mg/dl IGT (Impaired Glucose Tolerance) 2hPG 140mg <200mg/dl Diabete mellito >o=126mg/dl 2hPG>200 mg/dl sintomi glicemia random 200mg/dl FPG= glicemia a digiuno 2hPG = glicemia 2 ore dopo carico di glucosio L adozione dei criteri di Carpenter e Coustan non prevede di considerare la condizione di IGT in gravidanza, tutavia una serie di studi ha messo in evidenza come le pazienti affette da alterazioni minori delle tolleranza ai carboidrati (un solo valore dell OGTT alterato) presentano una frequenza di morbilità materna e fetale (macrosomia, taglio cesareo) più elevata rispetto alle gravide normali 50,51. Perciò sarebbe utile, come suggerito da Ramus e Kitzmiller 52, monitorare tali pazienti e ripetere l OGTT dopo 4 settimane per valutare l eventuale evoluzione verso il GDM. In questo contesto la Fourth International Consensus Conference on GDM 27 ha cercato una posizione di intermediazione indicando la possibilità di utilizzare l OGTT con 75 g di glucosio e prelievi ogni ora per due ore, come per il soggetto non in gravidanza, ma in considerazione del fatto che i livelli soglia dell OGTT con 75 g non sono stati validati, la Consensus consiglia di usare anche per l OGTT con 75 g gli stessi livelli soglia dell OGTT con100 g. Infine, la Consensus ha indicato la possibilità di utilizzare sia un procedimento in due fasi, minicarico più OGTT, sia un procedimento in fase unica che prevede l esecuzione del solo OGTT. Le ultime raccomandazioni dell ADA 53 e dell ACOG 54 sono allineate su questa posizione, in particolare, tenendo conto della presenza di fattori di rischio, essa consiglia l esecuzione GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM 19

16 Screening e diagnosi del diabete gestazionale dell OGTT, senza il preventivo screening, nelle pazienti a rischio elevato e che appartengano a popolazioni con alto rischio di diabete, e l esecuzione dello screening seguito, in caso di positività dello stesso, da un OGTT con 100 g di glucosio interpretato secondo i criteri di Carpenter e Coustan, in tutti gli altri casi. In alternativa è possibile usare l OGTT con 75 g di glucosio, bisogna tener presente però che non è ancora validata. Come ribadito anche dall ADA 53, il riscontro, anche nella donna in gravidanza, di una glicemia plasmatica a digiuno a 126 mg/dl e/o di una glicemia plasmatica non a digiuno a 200mg/dl, se confermate in una successiva occasione, permettono già di fare diagnosi di diabete, senza ricorrere a test di screening e di diagnosi. Una serie di studi hanno poi indicato la possibilità di riconoscere un risultato del minicarico di glucosio da considerare diagnostico di GDM. Carpenter e Coustan 43 hanno individuato la soglia dei 182 mg/dl superata la quale l OGTT risultava positivo nel 95% dei casi. Anche su questo punto manca un consenso internazionale, in attesa di dati validati comunque è giustificata una soglia di sicurezza diagnostica quale quella individuata da Ramus e Kitzmiller 52 di 198 mg/dl. Il Gruppo di Studio Diabete e Gravidanza della SID, in attesa dei risultati dell HAPO Study si è allineato su una posizione per così dire conservativa consigliando perciò di continuare ad eseguire lo screening universale, utilizzando il procedimento in due fasi. Lo screening con minicarico di glucosio da eseguirsi a digiuno va fatto perciò a tutte le gravide tra la 24 a e la 28 a settimana di gravidanza, se la donna non è a rischio, al più presto se presenta fattori di rischio per GDM; il cut off da considerare è 140 mg/dl. Il test diagnostico da utilizzare è l OGTT con 100 gr di glucosio interpretato secondo i criteri di Carpenter e Coustan, come evidenziato nella Figura 1. Figura 1. Screening e diagnosi del GDM. Linee guida SID Fra la 24 a -28 a settimana gestazionale o appena possibile in presenza di fattori di rischio GLICEMIA 126 a digiuno 200 random < CGT 50 gr 140 < OGTT 100 gr Normale GDM 20 GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

17 Screening e diagnosi del diabete gestazionale Monitoraggio Dopo aver fatto diagnosi di GDM la gravida va monitorata attentamente dal punto di vista metabolico ed ostetrico per ridurre al massimo le complicanze materne e fetali legate a tale patologia. Ad ogni visita di controllo, di solito con frequenza quindicinale, la paziente deve essere sottoposta a valutazione della glicemia plasmatica e della chetonuria, a monitoraggio dell andamento del peso e della PAO; i livelli di HbA1c verranno valutati mensilmente. La paziente deve anche essere educata all esecuzione dell autocontrollo domiciliare delle glicemie, secondo uno schema settimanale a scacchiera che comprenderà la valutazione sia delle glicemie a digiuno sia di quelle pre e post-prandiali. Poiché il GDM è caratterizzato da una importante aumento delle glicemie dopo i pasti e visti i risultati del lavoro di DeVeciana e coll 55, che ha messo in evidenza che il monitoraggio delle glicemie un ora post-prandiale e l instaurazione della terapia insulinica sulla base di tali glicemie sono in grado di ridurre, nelle GDM, la frequenza della macrosomia e dei tagli cesarei, sarebbe utile valutare le glicemie un ora dopo i pasti, in accordo anche con quanto raccomandato recentemente dall ADA 56.I valori di glicemia a digiuno e post-prandiali che si devono ottenere nelle pazienti con GDM sono a digiuno inferiori a 95 mg/dl, un ora dopo i pasti inferiori a 140 mg/dl e due ore dopo i pasti inferiore a 120 mg/dl. I valori dell HbA1c devono essere entro il range di normalità. La valutazione della chetonuria, al mattino a digiuno, è importante perché permette di verificare eventuali errori dietetici,quali un basso apporto di carboidrati, una eccessiva riduzione delle calorie totali, un digiuno prolungato. Il trattamento iniziale del GDM è quello basato sulla dieta e sulla moderata attività fisica. Quando con la terapia dietetica non è possibile raggiungere gli obiettivi glicemici prefissati vi è l indicazione ad iniziare, nella paziente con GDM, la terapia insulinica. La recente disponibilità di analoghi dell insulina a rapido inizio di azione e con maggiore capacità di ridurre il picco iperglicemico post-prandiale offre un arma efficace nel GDM, quando vi sia iperglicemia post-prandiale. Studi recenti, infatti, hanno evidenziato come la terapia con tali insuline, nelle donne con GDM, è efficace nel ridurre la glicemia post-prandiale e le ipoglicemie tra un pasto ed il successivo, senza aumentare il rischio di immunogenicità ed essere accompagnata da passaggio transplacentare 57. Gli ipoglicemizzanti orali, che attraversano la barriera placentare, sono sconsigliati in corso di gravidanza; tuttavia Langer, in un recente studio 58, riporta che l uso della gliburide, in pazienti con GDM, non determina complicanze materne e fetali con frequenza maggiore di quelle riscontrate nelle pazienti con GDM trattate con insulina. È comunque opportuno, come sottolineato anche recentemente dall ADA 53, che vengano condotti ulteriori studi per verificare la reale possibilità di usare gli ipoglicemizzanti orali in corso di gravidanza. Per quanto riguarda il monitoraggio ostetrico, esso non si discosta molto da quello che viene eseguito nelle pazienti con diabete pregravidico. GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM 21

18 Screening e diagnosi del diabete gestazionale Follow-up post-parto La tolleranza ai carboidrati deve essere rivalutata dopo il parto: l ADA, anche nelle recentissime raccomandazioni 53, consiglia una prima rivalutazione dopo sei settimane dal parto o a termine dell allattamento; in caso venga diagnosticata una ridotta tolleranza ai carboidrati (IGT) o una alterata glicemia a digiuno (IFG), (Tabella VIII) le rivalutazioni andranno eseguite annualmente; nei casi in cui la tolleranza ai carboidrati risulti normale le rivalutazioni dovrebbero essere eseguite ad intervalli non superiori a tre anni. Le donne con pregresso GDM e soprattutto quelle cui sia stato diagnosticato un IFG o un IGT dopo la gravidanza, devono essere a conoscenza dell elevato rischio che hanno di sviluppare un diabete e dell importanza sia di monitorare la tolleranza ai carboidrati sia di correggere gli altri fattori di rischio eventualmente presenti (obesità, dislipidemie, ipertensione arteriosa); le stesse devono inoltre conoscere i sintomi acuti di insorgenza di diabete in modo che possano rivolgersi subito al proprio medico curante. I nati da madre con GDM hanno un significativo maggiore rischio di sviluppare obesità e diabete di tipo 2 nel corso dell adolescenza e questo potrebbe spiegare almeno in parte l aumento di tale patologia in età pediatrica osservata negli ultimi anni 59. Conclusioni Dalle considerazioni su esposte emerge come persista nel campo dello screening e della diagnosi del Diabete Gestazionale una situazione di non univocità. In attesa di risultati degli studi in corso che consentiranno di operare scelte chiare sulle questioni ancora in sospeso il Gruppo di Studio Diabete e Gravidanza della SID ritiene di non modificare, per il momento i criteri di screening e diagnosi del GDM, criteri riassunti nella Figura 1. Bibliografia 1. King H. Epidemiology of glucose intolerance and Gestational Diabetes in women of childbearing age. Diabetes Care 1998; 21(suppl 2):B9-B Lapolla A, Dalfrà MG, Lencioni C, Di Cianni G. Epidemiology of diabetes in pregnancy: a review of italian data. Diab Nutr Metab 2004; 17: Betscher NA,Wein P, Sheedy MT, Steffler B. identification and treatment of women with hyperglycemia diagnosed during pregnancy can significantly reduce perinatal mortality rates. Aust N Z J Obstet Gynaecol 1996; 36: Khul C. Ethiology and pathogenesis of Gestational Diabetes. Diabetes Care 1998; 21( suppl 2):B19-B Mauricio D, de Leiva A.Autoimmune gestational diabetes mellitus: a distinct clinical entity? Diabetes Metab Res Rev 2001; 17: Lapolla A, Betterle C, Sanzari M et al. An immunological and genetic study of patients with gestational diabetes. Acta Diabetol 1996; 33: Pendergrass M, Fazioni M, De Fronzo R A. Non-insulin-dependent diabetes mellitus and gestational diabetes mellitus: same disease, another name? Diab Rev 1995; 3: GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM

19 Screening e diagnosi del diabete gestazionale 8. Buchanan T A, Catalano P M.The pathogenesis of GDM: implications for diabetes after pregnancy. Diab Rev 1995; 3: Di Cianni G, Miccoli R,Volpe L, Lencioni C, Del Prato S. Intermediate metabolism in normal pregnancy and in gestational diabetes. Diab Met Res Rev, 2003; 19: Catalano PM, Huston L, Amini SB, Kalhan SC. Longitudinal changes in glucose metabolism during pregnancy in obese women with normal glucose tolerance and gestational diabetes mellitus. Am J Obstet Gynecol, 1999; 180: Friedman JE, Ishizuka T, Shao J, Huston L, Highman T, Catalano P. Impaired glucose transport and insulin receptor tyrosine phosphorilation in skeletal muscle from obese women with gestational diabetes. Diabetes 1999; 48: Kirwan JP, Hauguel-De Mouzon S, Lepercq J, Challier JC, Kalhan SC, Catalano PM.TNF-alpha is a predictor of insulin resistance in human pregnancy. Diabetes 2002; 51: Garvey WT, Mainanu L, Zhu JH, Hancock JA, Golichowski AM Multiple defects in the adipocytes glucose transport system cause insulin resistance in gestational diabetes. Diabetes 1993; 42 : Kim C, Newton KM, Knopp RH. Gestational diabetes and the incidence of type 2 diabetes. Diabetes care 2002; 25: Hod M, Robinerson D, Peled Y. Gestational diabetes mellitus:is it a clinical entity? Diab Rev 1995; 3: Dalfrà MG, Lapolla A, Masin M, Giglia G, Dalla Barba B,Toniato R, Fedele D. Antepartum and early post-partum predictors of type 2 diabetes development in women with gestational diabetes mellitus. Diabetes metab 2001; 27: O Sullivan JB. Subsequent morbidity among GDM women. In: Sutherland HW, Stowers IM (Eds), Carbohydrate metabolism in Pregnancy and the Newborn. Churchill Livingstone, New york, 1984, p Verma A, Boney C, Tucher R, Vohr B. Insulin resistance syndrome in women with prior history of gestational diabetes mellitus. JCEM 2002; 87: Brody SC, Harris R, Lohr K. Screening for gestational diabetes: a summary of the evidence for the U.S. Preventive Service Task Force. Obstet & Gynecol 2003; 101: Langer O,Yogev Y, Most O, Xenakis EMJ. Gestational diabetes: the consequence of not treating. Am J Obstet Gynecol 2005; 192: Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome (HAPO) study. NIH multinational study protocol. ORSPH Award 15466, Sackett DL, Holland WW. Controversy in the detection of disease. Lancet 1975; 23: Proceedings of the Second International Workshop Conference on Gestational Diabetes Mellitus.Diabetes 1985; 34(suppl 2): Società Italiana di Diabetologia.Criteri diagnostici ed orientamenti terapeutici nel diabete gestazionale:linee guida. Il Diabete 1996; 8: Gruppo di Studio SID Diabete e Gravidanza.Diabete Gestazionale: aspetti critici dello screening e della diagnosi.il Diabete 2000; Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus.Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus.Diabetes Care 1997; 20: American Diabetes Association. Proceedings of the Fourth International Workshop-Conference on Gestational Diabetes Mellitus.Diabetes Care 1998; 21(suppl 2):B1-B Moses R G,Moses J, Davis W S. Gestational Diabetes: do lean young caucasian women need to be tested? Diabetes Care 1998; 21: Di Cianni G,Volpe L, Lencioni C, Miccoli R, Cuccuru I, Ghio A, Chatzianagnostou K, Bottone P,Teti G, Del Prato S, Benzi L. Prevalence and risk factor for gestational diabetes assessed by universal screening. Diab Res Clin Pract 2003, 62(2): Corcoy R, Garcia-Patterson A, Pau E, Pascual E, Altirriba O, Adelantado JM, de Leiva A. Is selective screening for gestational diabetes mellitus worthwhile everywhere? Acta Diabetol 2004; 41: Lewis GF, McNally C, Blackman JD, Polonsky KS, Barron WM. Prior feeding alters the response to the 50-g glucose challenge test in pregnancy. Diabetes Care 1993; 16: Bonomo M, Gandini ML, Mastropasqua A, Begher C,Valentini U, Faden D, Morabito A.Which cutoff level should be used in screening for glucose intolerance in pregnancy? Am J Obste Gynecol 1998; 179: Molsted-Pedersen J, Beck-Nielsen H, Westergaard JG, Ovesen P, Damm P.Screening for gestational diabetes mellitus by a model based on risk indicators: a prospective study. Am J Obstet Gynecol 2003, 189: Agarwal MM, Hughes PF, Punnose J, Ezimokhai M. Fasting plasma glucose as a screening test for gestational diabetes in GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM 23

20 Screening e diagnosi del diabete gestazionale a multi-ethnic, high-risk population. Diabet Med 2000; 17: Atilano LC, lee-parritz A, Lieberman E, Choen AP, Barbieri RL.Alternative methods of diagnosing gestational diabetes mellitus. Am J Obstet Gynecol 1999; 181: Perucchini D, Fischer U, Spinas GA, Huch R, Huch A, Lehman R. Using fasting plasma glucose concentration to screen for gestational diabetes mellitus:prospective population based study. BMJ 1999; 319: Reichelt AJ, Spichler ER, branchtein L, Nucci LB, Franco LJ, Schmidt MI. Fasting plasma glucose is a useful test for the detection of gestational diabetes. Brazilian Study of Gestational Diabetes (EBDG) Working Group. Diabetes Care 1998; 21: Agarwal MM, Hughes PF, Punnose J, Ezimokhai M;Thomas M. Gestational diabetes screening of a multiethnic, high-risk population using glycated proteins. Diab Res Clin Pract 2001; 51: Buhling KJ, Henrich W, Kjos SL, Siebert G, starr E, Dreweck C, Stein U, Dudenhausen JW. Comparison of point-of-care-testing glucose meters with standard laboratory measurement of the 50g-glucose-challenge test (GCT) during pregnancy. Clin Biochem 2003; 36: O Sullivan JB, Mahan CM. Criteria for the oral glucose tolerance test in pregnancy. Diabetes 1964;13: American College of Obstetricians and Gynecologists. Management of diabetes mellitus in pregnancy.technical Bullettin 948. ACOG, Washington DC, National Diabetes Data Group. Classification and diagnosis of diabetes mellitus and other categories of glucose intolerance. Diabetes 1979; 28: Carpenter M W, Coustan D R.Criteria for screening tests for gestational diabetes.am J Obstet Gynecol 1982; 144: Società Italiana di Diabetologia, Gruppo di Studio Diabete e Gravidanza. Criteri diagnostici e orientamenti terapeutici nel diabete gestazionale:linee guida. Il Diabete 1996; 8: Magee MS,Walden CE, Benedetti TJ, Knopp RH. Influence of diagnostic criteria on the incidence of gestational diabetes and perinatal morbidity. JAMA 1993; 269: Schwartz ML, Ray WN, Lubarsky SL.The diagnosis and classification of gestational diabetes mellitus: is it time to change our tune? Am J Obstet Gynecol 1999; 180: World Health Organization. Diabetes mellitus: report of a WHO Study Group. Tech Rep Ser No 727. World Health Organization, Geneva, Petitt DJ, Bennet PH, Hanson RL, Narayan KMV, Knowler WC. Comparison of World Health Organization and National Diabetes Data Group procedures to detect abnormalities of glucose tolerance during pregnancy. Diabetes Care 1994; 17: Deerochanawong C; Putiyanum C,Wongsuryat M, Seriat S, Jinayon P. Comparison of National Diabetes Data Group and World Health Organization criteria for detecting gestational diabetes mellitus. Diabetologia 1996; 39: Langher O; Brustman L, Anyaegbunam A, Mazze R.The significance of one abnormal glucose tolerance test value on adverse outcome in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1987; 157: Vambergue A, Nuttens MC,Verier-Mine O, Dognin C, Cappoen JP, Fontaine P. Is mild gestational hyperglycemia associated with maternal and neonatal complications? The Diagest Study. Diabet Med 2000; 17: Ramus D, Kitzmiller JL. Diagnosis and management of gestational diabetes. Diabetes Reviews 1994; 2: American Diabetes Association.Gestational Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2004; 27 (suppl 1):S88-S ACOG Practice Bullettin. Gestational Diabetes.Number 30, September 2001, pp De Veciana M, Major C A, Morgan M A, Asrat T,Toohey J S, Lien J M, Evans A T. Post-prandial versus pre-prandial blood glucose monitoring women with gestational diabetes mellitus requiring insulin therapy. N Engl J Med 1995; 333: American Diabetes Association. Consensus Statement. Postprandial blood glucose. Diabetes Care 2001; 24 (4): Lapolla A, Dalfrà MG, Fedele D. Insulin therapy in pregnancy complicated by diabetes: are insulin analogs a new tool? Diabetes Metab Res Rev 2005; 21: Langer L, Conway DL, Berkus MD, Xenakis EMJ, Gonzales O. A comparison of glyburide and insulin in women with gestational diabetes mellitus. N Engl J Med 2000; 343: Petitt DJ, Nelson RG, Saad MF, Bennett PH Knowler WC. Diabetes and obesity in the offspring of Pima Indian women with diabetes during pregnancy. Diabetes Care 1993; 16: GRAVIDANZA AD ALTO RISCHIO Management in assenza di EBM