DABIGATRAN IL NOSTRO GIUDIZIO

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1 DABIGATRAN Indicazioni del nuovo principio attivo Prevenzione primaria di episodi tromboembolici in pazienti adulti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva totale dell anca o del ginocchio. Inibitori diretti della trombina B01AE07 Pradaxa BOEHRINGER INGELHEIM 10 cps 75 mg e 10 cps 110 mg - 22,15 * e 17,99 ** 30 cps 75 mg e 30 cps 110 mg - 66,45 * e 53,97 ** Classe H - Tipo ricetta: OSP-2 Procedura di registrazione: centralizzata europea IL PROFILO Dabigatran a differenza delle eparine e di fondaparinux, prevede la somministrazione per os. La sua efficacia dopo artroprotesi totale di anca 8 o ginocchio 9,10 è stata valutata in 3 RCT 8-10 di non inferiorità, nel confronto con enoxaparina sc. L end point I (aggregato) ha valutato la mortalità globale, l embolia polmonare sintomatica e la trombosi venosa profonda. In due studi 8,9, dabigatran alle dosi di 150 o 220 mg/die ha dimostrato la non inferiorità rispetto ad enoxaparina sc 40 mg/die, sia in pazienti sottoposti ad intervento d anca che di ginocchio. Nel terzo studio 10, invece, il farmaco ha evidenziato un efficacia inferiore a quella dell enoxaparina 30 mg/2 volte die (dosaggio non autorizzato in Italia). L incidenza di emorragie maggiori e minori non è stata statisticamente differente tra i gruppi trattati con dabigatran rispetto ad enoxaparina I decessi per sanguinamento sono stati 2 nei gruppi trattati con dabigatran e nessuno nel gruppo enoxaparina 8. Le reazioni avverse più comuni, simili in tutti e 3 i gruppi, sono state nausea, vomito, costipazione e febbre. Si è inoltre rilevato un aumento delle transaminasi epatiche dal 2,8% al 5% tra i trattati con dabigatran. L ampio intervallo di non inferiorità utilizzato negli studi, l alta percentuale di esclusi, la non rappresentatività del campione studiato e l assenza di studi di confronto con fondaparinux e con altre terapie standard, rendono deboli le evidenze a supporto di dabigatran e difficile la collocazione terapeutica del farmaco. IL NOSTRO GIUDIZIO L unico vantaggio nell uso di dabigatran è la somministrazione per via orale e pertanto la sua comodità d uso. L efficacia del farmaco è dubbia, soprattutto sulla base degli ampi margini di non inferiorità utilizzati nei 3 studi clinici: una differenza di 80 TEV e mortalità (36%) in più rispetto ad enoxaparina. La tossicità epatica può rivelarsi un punto critico nell uso del farmaco. COSTO Il costo della profilassi dopo chirurgia elettiva d anca, considerando un trattamento di 36 giorni, con dabigatran è di 127,74, più alto del 23% rispetto ad enoxaparina UI/die (paziente a rischio moderato) e minore di circa 70 rispetto ad un paziente ad alto rischio trattato con enoxaparina UI/die. La profilassi dopo chirurgia di ginocchio (11 giorni di terapia), con dabigatran ha un costo maggiore del 20% rispetto a enoxaparina UI/die ( 37,78 e 31,61) ed è meno costoso di DIALOGO SUI FARMACI n. 1/2009 (profilo aggiornato al 27 febbraio 2009) 1

2 enoxaparina UI/die ( 59,95). Le confezioni di dabigatran non sembrerebbero adeguate ai 2 cicli di trattamento. Profilassi dopo chirurgia elettiva d'anca: 35 gg + 1 dose preoperatoria dabigatran 220 mg/die enox aparina* UI/die 103,44 127,74 196,20 Profilassi dopo chirurgia del ginocchio: 10 gg + 1 dose preoperatoria dabigatran 220 mg/die enox aparina UI/die 31,61 37,78 59, ( ) *la durata della profilassi dopo chirurgia elettiv a d'anca con enox aparina si basa sulle ev idenze riportate in letteratura 15 VISTO DAGLI ALTRI La Revue Prescrire 2008; 28: Non apporta niente di nuovo. NICE L uso di dabigatran è raccomandato per la prevenzione primaria di eventi tromboembolici venosi dopo chirurgia. Servirebbero però studi di confronto con fondaparinux. Scottish Medicines Consortium Dabigatran ha dimostrato la non inferiorità rispetto ad enoxaparina ed ha il vantaggio della via di somministrazione orale. Per tromboembolia venosa (TEV) si intende la formazione di un coagulo di sangue (trombo) all interno di una vena 1. Assai spesso la localizzazione di un trombo venoso è a livello delle vene profonde degli arti inferiori (trombosi venosa profonda o TVP). La migrazione di un frammento di coagulo (embolo) da una vena periferica al circolo polmonare può provocare un occlusione delle arterie polmonari, nota come embolia polmonare (EP). Numerosi fattori possono favorire la formazione di una TVP, tra cui gli interventi chirurgici, con un rischio che cresce con l aumentare della durata dell atto operatorio e del periodo di immobilità. Particolarmente a rischio sono i soggetti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore per sostituzione totale di anca e ginocchio in cui, in assenza di profilassi, l incidenza di TVP può essere del 40%-60% 2 e il rischio di embolia polmonare del 5% 1. Per la riduzione di tali rischi il trattamento di scelta è attualmente rappresentato dalla profilassi antitrombotica che, per essere efficace, va attuata quanto più possibile contestualmente all atto operatorio. Una terapia anticoagulante con eparina non frazionata, eparine a basso peso molecolare, fondaparinux ed antagonisti orali della vitamina K può ridurre l incidenza di TVP del 60% 2, anche se eventuali sanguinamenti DIALOGO SUI FARMACI n. 1/2009 (profilo aggiornato al 27 febbraio 2009) 2

3 possono complicare e porre a rischio la ferita chirurgica, l impianto protesico o lo stesso paziente 3. Eparine e fondaparinux sono gli anticoagulanti generalmente utilizzati all interno della struttura ospedaliera nella prevenzione di complicanze tromboemboliche venose, ma il dosaggio da correlare al peso corporeo, il controllo periodico delle piastrine, la variabilità della risposta e, soprattutto, la somministrazione per via sottocutanea, potrebbero rappresentare un ostacolo al trattamento dopo le dimissioni del paziente 4,5. Gli antagonisti orali della vitamina K, quali warfarin ed acenocumarolo, presentano diverse limitazioni: lento inizio d azione, basso indice terapeutico, variabilità interindividuale della risposta, elevata probabilità di interazione con altri farmaci e molti alimenti 4,5. Di solito utilizzati nella prevenzione a lungo termine di complicanze tromboemboliche venose necessitano di un frequente monitoraggio dei parametri della coagulazione al fine di evitare effetti avversi anche gravi. Nella cascata della coagulazione del sangue, dopo attivazione di numerosi proenzimi, è prodotta la trombina, una serina proteasi plasmatica che svolge un ruolo centrale nel processo emostatico. La trombina catalizza la conversione del fibrinogeno in fibrina, che a sua volta induce la formazione del trombo, attiva l aggregazione delle piastrine ed amplifica la sua autogenerazione attivando i fattori V, VIII e XI della coagulazione 5,6. Gli inibitori diretti della trombina costituiscono una nuova classe di anticoagulanti in grado di legarsi in modo specifico a tale sostanza, libera o legata a fibrina, disattivandone le attività biologiche. In base ai risultati di studi precedenti, tali farmaci sembrano presentare alcuni potenziali vantaggi rispetto alle eparine e ai dicumarolici, quali: capacità di inibire la trombina legata al trombo, resistenza alla neutralizzazione da parte del fattore piastrinico IV, assenza di trombocitopenia indotta dalle eparine, possibilità di evitare il monitoraggio dei parametri della coagulazione per una più prevedibile dose/risposta 4. Come tutti gli anticoagulanti, il punto critico degli inibitori diretti della trombina è rappresentato dall equilibrio da raggiungere tra efficacia antitrombotica e rischio di sanguinamento. Dabigatran etexilato (mesilato) è un inibitore diretto e reversibile della trombina. E un profarmaco che, somministrato per via orale e dopo assorbimento nel tratto gastrointestinale, viene convertito mediante idrolisi nella forma attiva dabigatran nel plasma e nel fegato 4. Posologia: la dose raccomandata è 220 mg una volta al giorno (2 capsule da 110 mg) e il trattamento deve iniziare entro 1 4 ore dalla conclusione dell intervento con 1 capsula, continuando dal giorno successivo con 2 capsule una volta al giorno per un totale di 10 giorni dopo artroprotesi del ginocchio e giorni dopo quella dell anca. Per entrambi gli interventi, se l emostasi non fosse normale, l inizio del trattamento deve essere rimandato. Se il trattamento non viene iniziato il giorno dell intervento, si deve cominciare con 2 capsule una volta al giorno 7. EFFICACIA L efficacia di dabigatran etexilato nella prevenzione di eventi tromboembolici in soggetti sottoposti ad intervento ortopedico elettivo è stata valutata in tre studi comparativi di fase III, randomizzati, in doppio cieco Di questi, 2 studi (RE-NOVATE 8 e RE-MODEL 9 ) sono stati condotti in Europa, il terzo (RE- MOBILIZE 10 ) negli Stati Uniti 4. I tre studi presentavano lo stesso disegno. Complessivamente sono stati arruolati pazienti con età media di 66 anni e di peso corporeo 40 kg per i quali era stato programmato un intervento di sostituzione unilaterale totale di anca (n=3.494) 8 o di ginocchio (n=2.101 e n=2.615) 9,10. I criteri di esclusione comprendevano qualsiasi storia di sanguinamento, ictus emorragico, grave epatopatia, ALT o AST >2 volte rispetto alla norma, insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min), ipertensione non controllata o infarto del miocardio nei precedenti tre mesi. Lo studio RE-NOVATE 8 prevedeva anche l esclusione di soggetti con coronaropatia, insufficienza cardiaca cronica, storia di TEV o di patologia maligna. Secondo il dossier registrativo dell Agenzia europea, le caratteristiche dei pazienti arruolati negli studi DIALOGO SUI FARMACI n. 1/2009 (profilo aggiornato al 27 febbraio 2009) 3

4 rende difficile l estrapolazione dei risultati alla popolazione generale dei candidati ad una protesi totale di anca o ginocchio. Infatti la scelta dei criteri di esclusione limitava i soggetti a rischio : solo il 6% circa dei partecipanti presentava una insufficienza renale moderata (clearance della creatinina tra 30 e 50 ml/min); meno del 20% aveva più di 75 anni; più di due terzi non erano fumatori; i soggetti con fattori di rischio di trombosi venosa erano poco numerosi 4. Il giorno precedente l intervento chirurgico, i pazienti sono stati randomizzati ad uno dei tre gruppi di trattamento: 1) dabigatran 150 mg/die; 2) dabigatran 220 mg/die; 3) enoxaparina 40 mg (4.000 UI) sc 1 volta/die 8,9 o 30 mg 2 volte/die (dosaggio utilizzato nello studio RE-MOBILIZE, non autorizzato in Italia) 10. Di norma, i pazienti ricevevano la prima iniezione sottocutanea la sera prima dell intervento, mentre la prima dose orale (110 mg), era somministrata 1-4 8,9 o ore dopo la conclusione dell intervento chirurgico. La durata della terapia era di 6-10 giorni nello studio RE-MODEL 9, di giorni negli altri 2 studi 8,10. Alla conclusione del trattamento, entro 24 ore dall ultima dose prevista, era obbligatorio effettuare una venografia bilaterale. Nel corso dello studio era permesso l utilizzo concomitante di acido acetilsalicilico a basse dosi (<160 mg) e di COX-2 inibitori, così come di calze a compressione graduata. L obiettivo degli studi era dimostrare la non inferiorità delle due dosi di dabigatran (150 mg e 220 mg una volta/die), rispetto ad enoxaparina sodica sc (40 mg/die negli studi RE-MODEL 9 e RE-NOVATE 8 ; 30 mg/2 volte die nel RE-MOBILIZE 10 ), nella prevenzione di eventi tromboembolici venosi in soggetti sottoposti ad intervento di artroprotesi di anca 8 e ginocchio 9,10. L end point I degli studi era la valutazione del numero di eventi totali di TEV (EP sintomatica, TVP sintomatica o venografica) e la mortalità per qualsiasi causa, ed era stata calcolata la differenza assoluta tra i 2 trattamenti. La non inferiorità veniva raggiunta se il limite superiore dell intervallo di confidenza al 95% relativo a questo paramento non superava il 7,7% nello studio RE-NOVATE 8 e il 9,2% nel RE-MODEL 9 e RE-MOBILIZE 10. Il margine di non inferiorità è stato scelto sulla base di risultati ottenuti da studi di confronto tra enoxaparina e placebo 11. Tali valori dovrebbero essere clinicamente non significativi, ma molti potrebbero arguire che la differenza assoluta proposta sia troppo ampia per essere considerata tale. Infatti un margine di non inferiorità del 7,7% permetterebbe di dimostrare la non inferiorità di dabigatran rispetto ad enoxaparina anche se gli eventi totali di TEV e mortalità per qualsiasi causa fossero 300 in ciascun gruppo dabigatran (27,7% dei pazienti studiati) e 220 nel gruppo enoxaparina (20% dei pazienti) 11. Un largo margine di non inferiorità permette di ridurre la dimensione del campione, ma aumenta il rischio di non riuscire a individuare un più piccolo, ma clinicamente significativo, margine di non inferiorità 11. End point secondario composito era il numero di episodi maggiori di TEV (TVP prossimale e EP) e la mortalità correlata a TEV. Risultati: L analisi primaria di efficacia è stata eseguita includendo solo i pazienti che erano stati randomizzati e sottoposti ad intervento chirurgico, che avevano ricevuto almeno una dose del trattamento previsto (iniezione sc o somministrazione orale), confermata la diagnosi di TEV, o che erano deceduti durante il trattamento a. Nella maggior parte dei casi il motivo dell esclusione era dovuto all assenza di una venografia valutabile: nello studio RE- NOVATE 8 il 22,4% dei pazienti è stato escluso dalla valutazione per mancanza di riscontro venografico o perché giudicato inadeguato; nel RE-MODEL 9 il 24,5% e nel RE-MOBILIZE 10 il 27%. Negli studi di non inferiorità l alta percentuale di esclusioni costituisce un particolare problema, in quanto rende più probabile che la ricerca possa mancare di evidenziare una reale differenza e confermi la non inferiorità in modo erroneo 12. Malgrado gli autori dello studio RE- NOVATE sostengano la robustezza dei risultati, argomentando che, nonostante l alta percentuale di esclusione di pazienti lo studio non mancava di potenza né presentava bias nella stima del trattamento 8, va ricordato che anche un piccolo squilibrio tra i gruppi può avere un effetto importante 13. Ciò che va a Full Analisys Set o asnalisi sull insieme completo di dati. DIALOGO SUI FARMACI n. 1/2009 (profilo aggiornato al 27 febbraio 2009) 4

5 riconosciuto è che gli effetti dei dati mancanti non sono noti. Il ragionamento fatto per RE- NOVATE vale anche per gli altri due studi, in cui il numero dei pazienti esclusi dall analisi sull insieme completo dei dati è stato superiore (24,5% e 27%). La tabella 1 riporta i risultati relativi agli end point I e II di efficacia dei 3 studi. Negli studi RE-NOVATE 8 e RE-MODEL 9, dabigatran ad entrambi i dosaggi ha dimostrato la non inferiorità rispetto ad enoxaparina, mentre nello studio RE-MOBILIZE 10 non è stata dimostrata la non inferiorità di dabigatran, ad questo caso è stata utilizzata ad un dosaggio di enoxaparina più alto rispetto agli altri studi (60 mg/die anziché 40 mg/die). Nei 3 studi la mortalità per tutte le cause è stata simile tra le dosi di dabigatran ed enoxaparina, senza significatività statistica tra i trattamenti, come pure l incidenza di TEV prossimale. La differenza tra il risultato del RE- NOVATE 8 rispetto agli altri 2 studi 9,10 sembra pertanto correlata all alta incidenza di TEV distale di questi ultimi (vedi tabella 1) 9,10. Una recente metanalisi 14 ha confrontato i risultati ottenuti dai 3 RCT, sottolineando Tabella 1: End point I e II di efficacia entrambi i dosaggi, rispetto ad enoxaparina. In alcune differenze importanti soprattutto tra lo DIALOGO SUI FARMACI n. 1/2009 (profilo aggiornato al 27 febbraio 2009) 5

6 studio RE-MOBILIZE 10 e lo studio RE-MODEL 9, che non permettono pertanto un confronto diretto dei risultati: 1) il dosaggio dell enoxaparina sodica era più alto (30 mg 2 volte/die, indicazione autorizzata negli USA rispetto a 40 mg 1 volta/die); inoltre i 30 mg venivano somministrati dopo l intervento e i 40 mg la sera prima dell intervento; 2) la somministrazione della prima dose del dabigatran avveniva nel RE-MOBILIZE ore dopo l intervento chirurgico, e quindi era più ritardata rispetto al RE-MODEL 9 (1-4 ore dopo l intervento); 3) la randomizzazione nello studio americano 10 era attuata dopo l intervento chirurgico e comprendeva solo pazienti che presentavano un emostasi adeguata. Infine nel mese di novembre 2007, il Committee for Medical Products for Human Use (CHMP) dell EMEA ha emanato la linea di indirizzo per la ricerca clinica di prodotti medicinali da utilizzare nella profilassi del rischio tromboembolico nel corso e dopo un intervento operatorio 2. In studi confirmatori in quest area l end point clinicamente più rilevante è stato considerato un end point composito di TVP prossimale (asintomatica o sintomatica), EP sintomatica non fatale, mortalità correlata a TEV o mortalità per ogni causa 2. Anche se il programma di sviluppo di dabigatran ha incluso oltre pazienti, i singoli studi non presentavano una potenza adeguata per valutare in modo attendibile l efficacia per questo end point composito 4. Sono infatti necessarie popolazioni molto ampie di pazienti per poter evidenziare la non inferiorità di dabigatran rispetto alle eparine a basso peso molecolare, in quanto il loro impiego ha significativamente ridotto la frequenza complessiva di TEV maggiore e della mortalità correlata a TEV. SICUREZZA E TOLLERABILITÀ Nei tre studi era prevista anche la valutazione di un outcome primario di sicurezza, ossia la manifestazione di eventi emorragici nel corso del trattamento. Gli eventi sono stati classificati in accordo con le linee guida della International Society on Thrombosis and Hemostasis b. Negli studi non sono state osservate differenze significative relative a eventi emorragici maggiori e minori per entrambe le dosi di dabigatran rispetto a enoxaparina Nella tabella 2 vengono riportati i risultati relativi a tale outcome. Tabella 2: End point di sicurezza Emorragie b Le linee guida della International Society on Thrombosis and Hemostasis classificano gli eventi emorragici in: emorragia fatale; emorragia clinicamente rilevante associata a diminuzione dell emoglobina >20 g/l rispetto al basale; emorragia clinicamente rilevante necessitante di trasfusione >2 unità di sangue o di emazie concentrate; emorragia in organo critico (intracerebrale, intraoculare, intraspinale, pericardiale, retroperitoneale); emorragia necessitante la sospensione del trattamento; sanguinamento in corrispondenza della ferita necessitante di reintervento o intervento medico unusuale 2. DIALOGO SUI FARMACI n. 1/2009 (profilo aggiornato al 27 febbraio 2009) 6

7 Solamente nello studio RE-NOVATE si sono verificati 2 decessi per sanginamento, 1 in ciascun gruppo di dabigatran 8. L incidenza di eventi avversi, riportati solamente nello studio RE-NOVATE 8, è stata del 77% per tutti e 3 i gruppi di studio. A causa delle reazioni avverse hanno abbandonato lo studio il 6% dei trattati con dabigatran 220 mg/die e con enoxaparina 40 mg/die e dell 8% dei trattati con dabigatran 150 mg/die. Le reazioni avverse più comuni, verificatesi con frequenza simile in tutti e 3 i gruppi, sono state nausea (mediamente nel 22% dei pazienti), vomito (16%), costipazione (13%) e febbre (12%). Negli studi RE-MODEL 9 e RE-MOBILIZE 10 è stato riportato un aumento delle transaminasi epatiche in tutti i pazienti trattati: dal 2,8% e 5% tra i pazienti in terapia con dabigatran a tutti i dosaggi, e dal 4% al 13% tra i trattati con enoxaparina (l incidenza del 13% è relativa al dosaggio di enoxaparina di 60 mg/die anziché 40 mg/die). Nello studio RE-MODEL 9 inoltre si sono rilevati eventi coronarici acuti nel corso del trattamento (angina instabile, infarto e morte per cause cardiache) in 7 pazienti del gruppo dabigatran 220 mg, in 7 pazienti del gruppo dabigatran 150 mg ed in 4 pazienti con enoxaparina 40 mg. Il Risk Managemet Plan sottoposto all EMEA comprende il monitoraggio di due aspetti relativi alla sicurezza: per il sanguinamento, è proposta la diffusione di una guida per il prescrittore sui metodi e l interpretazione dei test di coagulazione per dabigatran e la conduzione di uno studio osservazionale di coorte sul rischio di sanguinamento su una popolazione generale di soggetti con aumentato rischio emorragico. A causa del rischio di epatossicità (inclusa nell RCP) dabigatran non va utilizzato nei pazienti con enzimi epatici 3 volte al di sopra dei limiti superiori della norma. La determinazione delle ALT deve far parte della valutazione pre-operatoria standard. STUDI IN CORSO E in corso uno studio su una popolazione di pazienti con fibrillazione atriale non valvolare trattati in aperto con warfarin, che andrà a valutare efficacia e sicurezza di dabigatran nella riduzione dell incidenza di ictus e di embolismo sistemico. E inoltre stata pianificata un estensione in aperto di tale studio che arruolerà pazienti per valutare la sicurezza a lungo termine del farmaco 16. Nella prevenzione della TEV, sono in corso 3 studi di confronto con warfarin, della durata di 6-18 mesi, su un totale di pazienti. Non è iscritto nel metaregistro OMS alcuno studio di confronto con fondaparinux o con altre eparine a basso peso molecolare 16. BIBLIOGRAFIA 1. Venous thromboembolism. NICE Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). v1.pdf (accesso del ). 3. Eriksson BI, Dahl OE. Prevention of venous thromboembolism following orthopaedic surgery. Clinical potential of direct thrombin inhibitors. Drugs 2004; 64: Pradaxa. EPAR-EMEA en6.pdf (accesso del ). 5. Dabigatran for the prevention of venous thromboembolism. UKMI Dialogo sui Farmaci 2007; 6: Pradaxa. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. 8. Eriksson BI et al. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet 2007; 370: Eriksson BI et al. Oral dabigatran etexilate versus subcutaneous enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE- MODEL, randomised trial. J Thromb Haemost 2007; 5: The RE-MOBILIZE Writing Committee. Oral thrombin DIALOGO SUI FARMACI n. 1/2009 (profilo aggiornato al 27 febbraio 2009) 7

8 inhibitor dabigatran etexilate vs North American enoxaparin regimen for prevention of venous thromboembolism after knee arthroplasty surgery. J Arthroplasty 2009; 24: UKMI - London New Drugs Group. APC/DTC Briefing Document - August (accesso del ). 12. Norie J. Trials of venous thromboembolism prevention. Lancet 2007; 370: ICH Topic E9. CPMP/ICH/363/96. EMEA. cy.htm (accesso del ). 14. Wolowacs SE et al. Efficacy and safety of dabigatran etexilate for the prevention of venous thromboembolism following total hip or knee arthroplasty. Thromb Haemost 2009; 101: Dialogo sui Farmaci 2006; 6: International Clinical Trial Registry Platform. (accesso del ). DIALOGO SUI FARMACI n. 1/2009 (profilo aggiornato al 27 febbraio 2009) 8