SINOSSI DI PROTOCOLLO

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1 SINOSSI DI PROTOCOLLO TITOLO SPONSOR Studi in apert, randmizzat, di fase IIIb, per valutare efficacia e sicurezza dell standard di trattament +/- il trattament cntinuativ cn bevacizumab dp la prgressine della malattia (prgressin f disease, PD), in pazienti cn tumre plmnare nn a piccle cellule (nn-small cell lung cancer, NSCLC), nn-squams, in stadi avanzat, dp il trattament di prima (1 a ) linea cn bevacizumab più una chemiterapia cntenente una dppietta a base di platin F. Hffmann-La Rche FASE CLINICA IIIb Ltd. INDICAZIONE NSCLC nn-squams, lcalmente recidivat metastatic, prgredit dp il trattament di 1 a linea cn bevacizumab più un regime di chemiterapia cntenente una dppietta a base di platin e il trattament di manteniment cn bevacizumab (mnterapia) OBIETTIVI Primari: Valutare l efficacia del trattament cntinuativ cn bevacizumab dp la prima prgressine della malattia (PD1), misurata in base alla spravvivenza glbale (verall survival, OS). Secndari: Valutazine dell efficacia, misurata in base al tass di OS a 6, 12 e 18 mesi, dalla randmizzazine alla prima prgressine della malattia (PD1). Valutazine dell efficacia, misurata in base alla spravvivenza libera da prgressine (prgressin free survival, PFS) e al temp alla prgressine (time t prgressin, TTP), dalla randmizzazine alla PD1, alla secnda (2 a ) PD (PD2) (PFS2, TTP2) e alla terza (3 a ) PD (PD3) Valutazine dell efficacia, misurata in base ai tassi di rispsta (respnse rate, RR), ai tassi di cntrll della malattia e alla persistenza della rispsta, al mment della PD2 e della PD3. Valutazine dell efficacia nel sttgrupp di pazienti cn adencarcinma. Valutazine della sicurezza del trattament cn bevacizumab in linee multiple di trattament. Esplrativi: Valutare la qualità della vita (quality f life, QL) in linee multiple di trattament. Sinssi MO22097 v Nv-2010 Pagina 1 di 21

2 Cnfrntare l efficacia tra pazienti asiatici e patienti nn asiatici. Analisi esplrative per la determinazine dei bimarcatri: I campini racclti per la ricerca dei bimarcatri sarann utilizzati per: Esplrare la crrelazine tra bimarcatri e tass di rispsta, PFS e OS. esaminare i meccanismi precci, intermedi e tardivi di escape dalla terapia cn bevacizumab in cmbinazine all standard di trattament (standard f care, SOC) esplrare l assciazine tra bimarcatri e rispsta della malattia e bimarcatri ed eventi avversi sviluppare test per la determinazine dei bimarcatri e stabilire le caratteristiche della perfrmance di questi test. DISEGNO DELLO STUDIO NUMERO DI PAZIENTI NUMERO DI CENTRI POPOLAZIONE TARGET DURATA DELLO STUDIO FINE DELLO STUDIO Le altre analisi che sarann effettuate sn specificate nel Pian di Analisi Statistica. Studi multicentric, in apert, randmizzat, a due bracci, di fase IIIb. I pazienti sarann arrulati nel mment in cui sarà dcumentata la PD1, dp aver ricevut 4-6 cicli di trattament di 1 a linea cn bevacizumab più un regime di chemiterapia cntenente una dppietta di platin e almen due cicli di terapia di manteniment cn bevacizumab (mnterapia) prima della PD1. I pazienti sarann randmizzati in un rapprt 1:1 a ricevere bevacizumab in assciazine agli agenti raccmandati in 2 a linea e nelle linee successive di trattament (indicati di seguit cme SOC), sl SOC. Nn sn ammessi crssver. Circa 600 pazienti Circa 140 centri Pazienti cn NSCLC nn-squams lcalmente recidivat metastatic. Perid di reclutament: circa 24 mesi. Perid di sservazine: fin a quand nn sarann stati dcumentati 519 decessi, che si prevede accadrà circa 12 mesi dp la randmizzazine dell ultim paziente Tutti i pazienti sarann seguiti fin al decess, alla perdita al fllw-up al termine dell studi. L studi cntinuerà fin al cmpletament del perid di sservazine, fin al decess dell ultim paziente nel cas in cui quest si verifichi prima. Sinssi MO22097 v Nv-2010 Pagina 2 di 21

3 FARMACO(I) SPERIMENTALE(I) DOSE/ MODO DI SOMMINISTRAZIONE / REGIME FARMACO(I) NON SPERIMENTALE(I) FARMACO COMPARATORE ( STANDARD DI TRATTAMENTO) DOSE/ MODO DI SOMMINISTRAZIONE/ REGIME Ogni cicl avrà una durata di 21 girni. La dse di bevacizumab (7,5 15 mg/kg e.v.) sarà la stessa che è stata smministrata durante la 1 a linea di trattament (cme da prtcll), e la stessa dse deve essere cntinuata per tutte le linee di trattament. I pazienti cn PD dcumentata dp 4-6 cicli di trattament di 1 a linea cn bevacizumab più un regime di chemiterapia cntenente una dppietta a base di platin e almen due cicli di trattament di manteniment cn bevacizumab (mnterapia) prima della PD, sarann randmizzati (1:1) cme specificat di seguit: Bracci A: Bevacizumab 7,5 15 mg/kg e.v. il girn 1 gni 21 girni (+/- 3 girni) più un SOC scelt dall sperimentatre indicat in 2 a linea e nelle linee successive di trattament. Dp la PD3, bevacizumab può essere cntinuat nelle linee successive di trattament, a discrezine dell sperimentatre, in assenza di tssicità inaccettabile di ritir del cnsens. Bracci B: SOC scelt dall sperimentatre, indicat in 2 a linea e nelle linee successive di trattament, il girn 1 gni 21 girni (+/- 3 girni). I pazienti randmizzati al bracci B ptrebber nn ricevere bevacizumab. I SOC apprvati per il trattament di 2 a linea dell NSCLC includerann esclusivamente erltinib, dcetaxel pemetrexed. In gni cicl ptrà essere utilizzat sl un agente, ma è ammessa la sstituzine cn un altr farmac in cas di tssicità. I SOC apprvati in 3 a linea e nelle linee successive di trattament dell NSCLC sarann scelti dall sperimentatre. Tutti gli agenti devn essere smministrati il girn 1 gni 21 girni (+/- 3 girni). Quest studi si prpne di cnfrntare SOC più bevacizumab vs SOC in pazienti che sn prgrediti dp il cmpletament del trattament di 1 a linea cn bevacizumab più un regime di chemiterapia cntenente una dppietta a base di platin e almen due cicli di trattament di manteniment cn bevacizumab (mnterapia). CRITERI DI INCLUSIONE 1. Rilasci del cnsens infrmat firmat prima dell svlgiment di qualsiasi intervent richiest specificamente dall studi dell inizi di qualsiasi trattament previst dall studi. 2. Età 18 anni. 3. Capacità di attenersi al prtcll. 4. Diagnsi istlgicamente citlgicamente Sinssi MO22097 v Nv-2010 Pagina 3 di 21

4 cnfermata (effettuata su un campine ttenut alla bipsia alla brncscpia) di NSCLC nnsquams, in prgressine dcumentata (tumre lcalmente recidivat metastatic) secnd il giudizi dell sperimentatre, in seguit al trattament di 1 a linea cn 4-6 cicli di bevacizumab più un regime di chemiterapia cntenente una dppietta di platin e almen 2 cicli di trattament di manteniment cn bevacizumab (mnterapia) prima della PD1. 5. Nessuna interruzine del trattament cn bevacizumab per più di 2 cicli cnsecutivi (42 girni) tra l inizi del trattament di 1 a linea e l inizi del cicl 1 del trattament di 2 a linea. 6. Randmizzazine entr 4 settimane dp la PD1. 7. Evidenza di almen 1 lesine di cui si può effettuare una misurazine unidimensinale in cnfrmità ai criteri RECIST (v.1.1). 8. Perfrmance Status (PS) secnd l Eastern Cperative Onclgy Grup (ECOG) Aspettativa di vita 16 settimane secnd la valutazine dell sperimentatre. 10. Funzine ematlgica adeguata: Cnta assluta dei neutrfili (abslute neutrphil cunt, ANC) 1,5 x 10 9 /l E Cnta delle piastrine 100 x 10 9 /l E emglbina 9 g/dl (per mantenere superare quest valre-sglia è pssibile effettuare trasfusini). 11. Funzine epatica adeguata: Bilirubina ttale <1,5 x limite superire di nrmalità (ULN) E Aspartat amintransferasi (AST) e alanin aminstransferasi (ALT) <2,5 x ULN nei pazienti senza metastasi epatiche ssee; <5 x ULN nei pazienti cn metastasi epatiche ssee. 12. Funzine renale adeguata: Creatinina sierica 1,25 x ULN clearance della creatinina calclata 50 ml/min Dipstick urinari per il dsaggi della prteinuria <2+. Le pazienti che al basale risultan avere valri della prteinuria 2+ al dipstick urinari devn sttprsi alla racclta delle urine delle 24 re ed evidenziare un livell di prteine <1 g nelle 24 re. 13. Rapprt Internazinale nrmalizzat (Internatinal nrmalized rati, INR) 1,5 e temp di trmbplastina parziale attivata (activated partial thrmbplastin time, aptt) 1,5 x ULN nei 7 girni Sinssi MO22097 v Nv-2010 Pagina 4 di 21

5 CRITERI DI ESCLUSIONE precedenti la randmizzazine, a men che il paziente nn sia in terapia anticagulante a scp prfilattic. 14. I pazienti cn metastasi cerebrali asintmatiche trattate sn idnei per la partecipazine all studi. I pazienti devn cmpletare il trattament per metastasi cerebrali (raditerapia cn senza chirurgia radichirurgia steretattica), ivi cmpresi eventuali cicli di farmaci steridei, almen 28 girni prima della randmizzazine. Il trattament cn anticnvulsivanti in att al mment della randmizzazine (ssia 28 girni) è cnsentit purché l agente anticnvulsivante venga mantenut a una dse stabile). 15. Le dnne nn devn essere in stat di gravidanza allattare. Le pazienti in età fertile (ssia che hann avut l ultim fluss mestruale men di 2 anni prima e che nn sn state sttpste a intervent chirurgic di sterilizzazine) devn utilizzare un metd anticncezinale ritenut altamente efficace (i metdi di cntrll delle nascite ammessi, ssia che sn assciati a un tass di insuccess annu <1%, includn gli impianti, i cntraccettivi iniettabili, i cntraccettivi rali cmbinati, i dispsitivi intrauterini [intra-uterine device, IUD; sl spirali rmnali], l astinenza sessuale un partner vasectmizzat) nel crs dell studi e per un perid di almen 6 mesi dp l ultima assunzine della(e) terapia(e) in studi. Le pazienti che hann un uter intatt (escluse quelle che sn state in amenrrea negli ultimi 24 mesi) devn risultare negative al test di gravidanza sul sier nei 7 girni precedenti la randmizzazine all studi. 16. Gli umini fertili devn accnsentire all utilizz di un metd anticncezinale ritenut altamente efficace (i metdi di cntrll delle nascite ammessi, ssia che sn assciati a un tass di insuccess annu <1%, includn l utilizz di impianti, cntraccettivi iniettabili, cntraccettivi rali cmbinati, IUD [sl spirali rmnali] da parte della partner, l astinenza sessuale una precedente vasectmia) nel crs dell studi e per un perid di almen 6 mesi dp l ultima assunzine della(e) terapia(e) in studi. 1. Tumri a quadr istlgic mist, nn a piccle cellule e a piccle cellule, carcinmi adensquamsi a quadr istlgic mist a prevalenza squamsa. 2. Malattia psitiva per mutazine del gene EGFR in base al test utilizzat press il labratri lcale. L esecuzine del test EGFR nn è bbligatria. Nei centri in cui il test nn viene eseguit rutinariamente, i pazienti cn stat mutazinale ignt per EGFR Sinssi MO22097 v Nv-2010 Pagina 5 di 21

6 pssn partecipare a quest studi. 3. Psitività anamnestica per emttisi di grad 2 (almen 2,5 ml di sangue rss viv) nei 3 mesi precedenti la randmizzazine. 4. Chirurgia (inclusa bipsia a ciel apert) significativa lesine traumatica nei 28 girni precedenti la randmizzazine, previsine di un intervent chirurgic maggire durante il trattament in studi. 5. Chirurgia minre, inclus l inseriment di un catetere permanente, nelle 24 re precedenti la prima infusine di bevacizumab. 6. Evidenza che il tumre infiltra cnfina cn un vas di grss calibr (es. arteria plmnare vena cava superire) all imaging. 7. Raditerapia in qualsiasi sede e per qualsiasi ragine nei 28 girni precedenti la randmizzazine. Nei 14 girni precedenti la randmizzazine è ammessa la raditerapia palliativa delle lesini ssee. 8. Us attuale recente (nei 10 girni precedenti l assunzine della prima dse di bevacizumab) di aspirina (> 325 mg/die) clpidgrel (> 75 mg/die), us attuale recente (nei 10 girni precedenti l assunzine della prima dse di bevacizumab) di anticagulanti trmblitici a dse piena (dse terapeutica) per via rale parenterale a scp terapeutic. È ammess l us di anticagulanti a scp prfilattic. 9. Stria evidenza di diatesi emrragica ereditaria cagulpatia ad alt rischi emrragic. 10. Sanguinament gastrintestinale in att. 11. Ipertensine nn adeguatamente cntrllata (pressine arterisa: sistlica >150 mmhg e/ diastlica >100 mmhg) nei 28 girni precedenti la randmizzazine anamnesi psitiva per crisi ipertensiva encefalpatia ipertensiva. 12. Malattia cardivasclare clinicamente significativa (ssia in att; es. accidente cerebrvasclare [cerebrvascular accident, CVA] infart micardic nei 6 mesi precedenti la randmizzazine, angina instabile, scmpens cardiac cngestizi [cngestive heart failure, CHF] di classe II secnd la New Yrk Heart Assciatin [NYHA], grave aritmia cardiaca), che nn sia cntrllata dalla terapia farmaclgica che pssa interferire cn la smministrazine del trattament in studi. 13. Presenza di una ferita nn cicatrizzata, di un ulcera peptica attiva di una frattura ssea nn trattata. Sinssi MO22097 v Nv-2010 Pagina 6 di 21

7 14. Psitività anamnestica per fistla addminale, perfrazine gastrintestinale ascess intraaddminale nei 6 mesi precedenti la randmizzazine. 15. Trattament cn qualsiasi altr agente sperimentale nei 28 girni precedenti la randmizzazine. I pazienti che si trvan nella fase di fllw-up di studi clinici sul trattament di 1 a linea e che sddisfan tutti i criteri di idneità pssn essere arrulati in quest studi, purché il prtcll del trattament di 1 a linea ammetta la terapia cn bevacizumab nella fase di fllw-up. 16. Ipersensibilità nta a bevacizumab, a un qualsiasi dei sui eccipienti a un qualsiasi dei SOC previsti dall studi. 17. Diagnsi di neplasia maligna diversa dall NSCLC nei 5 anni precedenti la randmizzazine, ad esclusine del carcinma in situ della cervice adeguatamente trattat, del carcinma cutane bascellulare squamcellulare, del cancr della pstata lcalizzat trattat cn intent curativ e del carcinma duttale in situ (ductal carcinma in situ, DCIS) trattat chirurgicamente cn intent curativ. 18. Evidenza di qualsiasi altra malattia, disfunzine neurlgica metablica, biettività refert di labratri che pnga il raginevle sspett della presenza di una patlgia cndizine che rappresenta una cntrindicazine alla terapia cn un farmac sperimentale SOC utilizzat in quest studi, che pnga il paziente ad alt rischi di cmplicazini crrelate al trattament. VALUTAZIONI DI: - EFFICACIA Le valutazini cliniche includerann la racclta della pregressa anamnesi medica, la racclta dei precedenti trattamenti per il cancr e il PS ECOG. Valutazini e analisi del tumre: Il tumre sarà valutat utilizzand i criteri RECIST (v.1.1) (vedere l Appendice 1). Tutte le rispste sservate sarann cnfermate da una scansine di cntrll, che sarà eseguita a distanza di almen quattr settimane dalla rilevazine della rispsta. Al basale sarà eseguita una TAC del trace e dell addme superire cn mezz di cntrast e.v.. Altre tecniche di imaging dvrann essere utilizzate cme apprpriat per garantire che tutte le lcalizzazini nte e sspette di malattia sian adeguatamente visualizzate e cntrllate per eventuali segni di PD, secnd i criteri RECIST v1.1. Le Sinssi MO22097 v Nv-2010 Pagina 7 di 21

8 valutazini del tumre dvrann essere effettuate utilizzand per gni paziente la stessa tecnica di imaging per tutta la durata dell studi. Al basale, i pazienti cn metastasi ssee nte che mstran segni clinici bilgici (es. fsfatasi alcalina sierica [alcaline phsphatase, ALP] >1,5 ULN) indicativi della presenza di una metastasi ssea, sarann sttpsti a una scansine ssea cn istpi. Nel cas in cui sia già stata eseguita una tmgrafia ad emissine di psitrni [PET] cn [18]- flurdesssiglucsi ( 18 FDG), l svlgiment di quest esame nn è ritenut bbligatri. Nei pazienti che presentan sintmi/segni indicativi di un interessament del sistema nervs centrale (SNC) altri sintmi neurlgici inspiegati, le valutazini del tumre ptrebber includere anche una TAC/RM cerebrale. Per stimare i tassi e la durata della rispsta per il trattament di 2 a linea, le valutazini si baserann sulle valutazini del tumre che cnferman la PD1 cme basale (ssia sull ultima valutazine effettuata prima del cicl 1 del trattament di 2 a linea). Per stimare i tassi e la durata della rispsta per il trattament di 3 a linea, le valutazini si baserann sulle valutazini del tumre che cnferman la PD2 cme basale (ssia sull ultima valutazine effettuata prima del cicl 1 del trattament di 3 a linea). - SICUREZZA Tutte le valutazini sarann effettuate cme specificat nell Schema delle Valutazini (Tabella 1). Altre valutazini ptrebber essere eseguite se clinicamente indicat. Sarann racclti i dati relativi all anamnesi medica e alle cndizini mediche significative, tutti gli eventi avversi (EA) in att e gli EA rislti di grad 3 dcumentati durante il trattament di 1 a linea e di manteniment. Tutti gli EA sarann valutati utilizzand i Natinal Cancer Institute Cmmn Terminlgy Criteria fr AEs (NCI CTC-AE) (v. 4.0). Tutti i gradi degli EA, gli eventi avversi seri (EAS) e gli EA di interesse specific sarann dcumentati in ccasine di gni visita per tutta la durata dell studi. Sarà calclata l incidenza degli EAS e degli EA nn seri crrelati a bevacizumab e/ ai SOC. Inltre, sarann racclte altre infrmazini sugli EA di interesse speciale (seri e nn seri), tra cui ipertensine Sinssi MO22097 v Nv-2010 Pagina 8 di 21

9 - FARMACOCINETICA/ FARMACODINAMICA - QUALITÀ DELLA VITA (QL) - BIOMARCATORI ESPLORATIVI (nn DNA) sindrme della leucencefalpatia psterire reversibile (SLPR) prteinuria emrragie, cn particlare attenzine all emttisi e alle emrragie del SNC eventi trmbemblici arterisi e vensi cmplicanze nel prcess di cicatrizzazine delle ferite perfrazine gastrintestinale fistle CHF. Questi eventi cntinuerann ad essere mnitrati per 6 mesi dp l ultima smministrazine di bevacizumab. La TAC/RM cerebrale nn è bbligatria, ma deve essere effettuata in presenza di un sspett clinic di metastasi al SNC. La valutazine della frazine di eiezine ventriclare sinistra (left ventricular ejectin fractin, LVEF) sarà effettuata sl nei pazienti cn CHF sintmatic, e dvrà essere ripetuta gni 3 settimane fin alla risluzine stabilizzazine dell event. Un Cmitat Indipendente per il Mnitraggi dei Dati (Independent Data Mnitring Cmmittee, IDMC) verificherà la sicurezza e tllerabilità del regime in studi. La prima valutazine di sicurezza è prgrammata al mment in cui 150 pazienti randmizzati (circa 75 per bracci) risulterann inclusi nell studi da almen 2 mesi. Successivamente le valutazini di sicurezza si svlgerann gni 6 mesi. Se apprpriat, l IDMC prvvederà a mdificare il pian di sicurezza. Nn pertinente (NP) La QL sarà valutata ai mmenti temprali indicati nell Schema delle Valutazini (Tabella 1) utilizzand il questinari QLQ-C30/QLQ-LC13 della Eurpean Organizatin fr Research and Treatment f Cancer (EORTC). Questa parte dell studi è facltativa. Per quest mtiv, i pazienti che desideran parteciparvi dvrann frnire un altr cnsens infrmat. Campini di sangue inter e di plasma destinati all Archivi Clinic Rche (Rche Clinical Repsitry, RCR) sarann racclti dai pazienti che hann frnit il cnsens al basale (dp la dcumentazine della PD1 e prima della randmizzazine) e, dp la randmizzazine, gni 4 cicli (12 settimane) fin alla fine dell studi. Questi campini sarann utilizzati per: Sinssi MO22097 v Nv-2010 Pagina 9 di 21

10 - BIOMARCATORI ESPLORATORI (DNA) studiare i meccanismi precci, intermedi e tardivi di escape dal trattament cn bevacizumab e dal regime SOC esplrare l assciazine tra bimarcatri e rispsta e tra bimarcatri e reazini avverse. sviluppare test per la determinazine dei bimarcatri e stabilire le caratteristiche della perfrmance di questi test. Nuvi marcatri ptenzialmente crrelati all attività della malattia e all efficacia, alla sicurezza al falliment del trattament vengn cntinuamente identificati. L elenc definitiv delle analisi deve ancra essere cmpletat, ma includerà la determinazine dei marcatri di angigenesi (es. VEGF, VEGFR-1, VEGFR-2, neurpiline, angipietine, PlGF). Tutti i campini esplrativi sarann cnservati nell RCR, una struttura centralizzata adibita alla cnservazine a lung termine dei campini bilgici umani. Tutti i campini destinati all RCR sarann distrutti entr e nn ltre 15 anni dp il cngelament finale della banca di campini bilgici del relativ studi clinic, a men che le autrità reglatrie nn ne richiedan la cnservazine per un perid più lung. Questa parte dell studi è facltativa. Per quest mtiv, i pazienti che desideran parteciparvi dvrann frnire un altr cnsens infrmat. Prima dell inizi del trattament, un campine per la ricerca dei bimarcatri ereditari da sttprre alle analisi farmacgenetiche e genetiche sarà ttenut da tutti i pazienti che partecipan a quest studi clinic. La racclta di campini di DNA da destinarsi all RCR sarà subrdinata all apprvazine del cmitat etic lcale. I plimrfismi di VEGF, i recettri di VEGF e i geni crrelati sn stati valutati cn success variabile in diverse indicazini, tra cui il cancr mammari, gastric e renale, sia cme marcatri prgnstici sia cme marcatri del rischi. La recente analisi dei plimrfismi del gene VEGF ha dimstrat l assciazine cn vari gentipi e cn un miglirament della OS. Tutti i campini esplrativi sarann cnservati nell RCR, una struttura centralizzata adibita alla cnservazine a lung termine dei campini bilgici umani. Tutti i campini destinati all RCR sarann distrutti entr e nn ltre 15 anni dp il cngelament finale della banca di campini bilgici del relativ studi clinic, a men che le autrità reglatrie nn ne richiedan la cnservazine per un perid più lung. Sinssi MO22097 v Nv-2010 Pagina 10 di 21

11 - RACCOLTA DI CAMPIONI CLINICI PER LA GENOTIPIZZAZIONE - RACCOLTA OBBLIGATORIA DI CAMPIONI PER LA DETERMINAZIONE DEI BIOMARCATORI PROCEDURE DI RANDOMIZZAZIONE ANALISI STATISTICHE: NP NP Pazienti cn PD1 dcumentata in base ai criteri RECIST (v.1.1) sarann randmizzati (1:1) cn sistema IW/VRS mediante un prcess di randmizzazine centralizzata stratificata per blcchi, utilizzand i fattri di stratificazine specificati di seguit: Tip di SOC pianificat in 2 a linea (erltinib vs dcetaxel vs pemetrexed) Numer di cicli di terapia di manteniment cn bevacizumab (<6 vs >6) Stat di fumatre (nn fumatre vs ex-fumatre vs fumatre attuale) Cnsiderazini sulla dimensine campinaria: Il calcl della dimensine campinaria per quest studi si basa su un perid di reclutament di 24 mesi e su un fllw-up di almen 12 mesi. Sarà cndtta un analisi ad interim di efficacia. Assumend una OS mediana dp la prgressine di 7,9 mesi (tass di OS a 1 ann del 35%) nel grupp di cntrll e di 10,1 mesi (tass di OS a 1 ann del 44%) nel bracci di trattament (crrispndente a un hazard rati di 0,78) e un analisi ad interim di efficacia, per ttenere una ptenza dell 80% per il lg-rank test a un livell di significatività a due cde del 5% sn necessari 528 eventi. Affinché gli eventi richiesti pssan essere registrati nell intervall di temp spra specificat, sn necessari 293 pazienti per bracci di trattament (586 pazienti in ttale). L analisi ad interim di efficacia si svlgerà dp che sarà stat sservat il 70% degli eventi di OS, ssia dp che si sarann verificati 370 eventi. L analisi ad interim avrà un disegn sequenziale, in cnfrmità cn il limite predefinit di interruzine di O Brien-Fleming implementat da Lan e DeMets. Cme determinat dal pacchett statistic East 5.2 (Early Stpping), il livell di significatività per l analisi ad interim di efficacia sarà fissat a 0,0148 e a 0,0455 per l analisi finale. Il livell di significatività per l inter studi fissat per questa prcedura sarà di 0,05. L analisi ad interim di efficacia sarà effettuata da un IDMC. Ammettend un tass di drp-ut pst-randmizzazine di circa il 2%, la dimensine finale del campine sarà di 600 pazienti (300 per bracci di trattament). Sinssi MO22097 v Nv-2010 Pagina 11 di 21

12 Efficacia: Le analisi degli endpint primari e secndari di efficacia sarann effettuate sulla pplazine intent-t-treat (ITT), definita cme l insieme di tutti i pazienti che hann frnit il cnsens infrmat e che sn stati randmizzati al trattament in studi. L analisi primaria di efficacia per quest studi cnfrnterà la durata della OS dp la prgressine tra becavizumab più SOC e sl SOC. La durata della PFS (PFS2, PFS3) nei pazienti che nn sn deceduti ( il cui decess nn è stat ntificat che sn stati persi al fllw-up) all epca dell analisi sarà censurata l ultim girn in cui il paziente è stat cnsiderat liber da prgressine. Le differenze tra i bracci di trattament per quant riguarda la PFS sarann analizzate cn un lg-rank test stratificat (in base ai fattri di stratificazine utilizzati alla randmizzazine). Sarann frnite le curve di Kaplan-Meier, inclusive delle stime della PFS mediana e degli intervalli di cnfidenza. La OS sarà riassunta cn le curve di Kaplan-Meier. Per gni bracci di trattament sarann riprtate le stime della spravvivenza mediana e i relativi intervalli di cnfidenza (IC) al 95%. Inltre, sarann presentate le stime della OS e i crrispndenti IC al 95% a 6, 12 e 18 mesi. Le differenze tra i bracci di trattament per quant riguarda la OS sarann analizzate cn un lg-rank test stratificat. Per gni bracci di trattament sarann riassunti i tassi di rispsta e i tassi di cntrll della malattia, e la differenza stimata nei tassi di rispsta sarà calclata insieme ai relativi IC al 95%. Il test di Cchran-Mantel Haenszel, stratificat per gli stessi fattri applicati alla randmizzazine, sarà utilizzat per cnfrntare il tass di rispsta glbale tra i bracci di trattament. Inltre, sarann frniti i risultati di un test del chi-quadrat nn aggiustat. Le differenze nella durata della rispsta sarann analizzate a scpi descrittivi cn un lg-rank test stratificat. Sarann frnite le curve di Kaplan-Meier, inclusive delle stime della durata mediana e dei relativi intervalli di cnfidenza. L analisi di efficacia spra descritta sarà effettuata anche per i sttgruppi specificati di seguit: - pazienti cn adencarcinma - pazienti asiatici e nn asiativi. Ulteriri infrmazini sn reperibili nel Pian di Analisi Statistica. Sicurezza: Tutti i parametri di sicurezza sarann presentati nella Sinssi MO22097 v Nv-2010 Pagina 12 di 21

13 pplazine di sicurezza, definita cme l insieme di tutti i pazienti che hann ricevut almen una dse di trattament in studi dp la randmizzazine. Gli EA sarann presentati in tabelle di frequenza. I dati di labratri sarann frniti stt frma di statistica riassuntiva per gni mment temprale di campinament, utilizzand sia tabelle di cntingenza che tabelle di frequenza. Tutti gli EA e tutte le variabili anmale di labratri sarann valutati utilizzand i criteri NCI CTC-AE v.4.0. Il PS ECOG sarà riassunt utilizzand la statistica descrittiva. I segni vitali sarann presentati per finestre temprali in elenchi e riassunti. Le infrmazini relative al trattament in studi sarann riassunte stt frma di statistica descrittiva per durata, dse iniziale e dse cumulativa. Le analisi esplrative sarann effettuate su tutti i pazienti che hann ricevut almen una dse di trattament in studi dp l arrulament. Qualità della vita (QL): La QL sarà valutata utilizzand il mdul cre EORTC QLQ-C30 e il mdul specific per il cancr del plmne QLQ-LC13. Le scale di valutazine della QL sarann presentate in tabelle descrittive riepilgative al basale (randmizzazine al mment della PD1) e nel crs dell studi. Per cnfrntare la 2 a linea e le linee successive di trattament tra i bracci dell studi sarà utilizzat un mdell mist a misure ripetute. I dati mancanti sarann gestiti in cnfrmità cn l EORTC User s Manual. Le percentuali di pazienti che riprtan un miglirament, un peggirament nessuna variazine della QL crrelata alla salute sarann riassunte in tabelle descrittive riepilgative al basale e nel crs dell studi. Per cnfrntare i tassi di rispsta tra i bracci dell studi alla fine del trattament, sarà utilizzat il test Cchran-Mantel Haenszel stratificat per gli stessi fattri utilizzati per stratificare la randmizzazine. Inltre, sarann frniti i risultati di un test del chi-quadrat nn aggiustat. Per analizzare il temp al peggirament della QL crrelata alla salute, sarà utilizzat il metd di Kaplan-Meier per calclare il temp median al peggirament, mentre il lg-rank test stratificat sarà usat per cnfrntare la distribuzine del temp al peggirament nei bracci di trattament. Analisi dei bimarcatri: Sinssi MO22097 v Nv-2010 Pagina 13 di 21

14 L analisi dei bimarcatri servirà a determinare il valre prgnstic di gnun dei marcatri cnsiderati. L analisi descrittiva sarà cndtta per prima. L assciazine tra ciascun bimarcatre e la prgnsi sarà analizzata cn il mdell dei rischi prprzinali di Cx per gli endpint di temp all event, e cn la regressine lgistica per gli endpint di rispsta del tumre. Inltre, sarà valutata l interazine tra il trattament e ciascun bimarcatre per quant riguarda la prgnsi. Sarann frnite analisi esplrative descrittive e grafiche dell andament nel temp dei bimarcatri nel plasma e delle dimensini del tumre. Altre analisi sarann specificate nel Pian di Analisi Statistica. PROCEDURE (riassunt): Cnsens infrmat Prima di sttprsi a qualsiasi prcedura crrelata all studi i pazienti devn rilasciare il cnsens infrmat scritt. Se il paziente e il centr sperimentale a cui il paziente fa riferiment accnsentn a partecipare al sttstudi facltativ per la determinazine dei bimarcatri previst dal prtcll, il paziente deve rilasciare un cnsens infrmat scritt a parte, specific per la partecipazine al sttstudi sui bimarcatri. Perid di screening/basale: Sl dp aver frnit il cnsens infrmat scritt, i ptenziali partecipanti sarann sttpsti alle prcedure di screening indicate di seguit, che dvrann svlgersi entr e nn ltre 28 girni (salv diversamente specificat) prima dell inizi del trattament in studi, a men che tali prcedure nn sian già state effettuate nei 28 girni precedenti l inizi del trattament in studi cme parte degli accertamenti medici di rutine a cui si sttpne il paziente. Racclta dei dati demgrafici (etnia inclusa), dell anamnesi medica cmpleta e delle malattie cncmitanti. Racclta dell anamnesi del tumre al plmne, ivi cmpresi la stria dell stat di fumatre, i precedenti interventi chirurgici effettuati, le raditerapie, chemiterapie e gli altri trattamenti anti-tumrali ricevuti, gli EA manifestati durante il trattament di 1 a linea cn 4-6 cicli di bevacizumab assciat ad un regime di chemiterapia cntenente una dppietta a base di platin, seguit da almen 2 cicli di manteniment cn bevacizumab (mnterapia) prima della PD1 (gli EA in crs di tutti i gradi e gli EA rislti di grad 3 devn essere racclti nell anamnesi), i risultati delle analisi istlgiche/citlgiche, la lcalizzazine e stadiazine del tumre e, se dispnibili, infrmazini genetiche (es. stat mutazinale di EGFR). Elettrcardigramma standard a 12-derivazini (ECG). Sinssi MO22097 v Nv-2010 Pagina 14 di 21

15 Esame biettiv cmplet e misurazine dei segni vitali (ivi cmpresi altezza, pes pnderale e pressine arterisa). Valutazine del PS ECOG. Gli esami clinici di labratri devn cmprendere: ematlgia (ssia emglbina, ematcrit, cnta dei glbuli rssi, cnta dei glbuli bianchi ttali cn frmula leuccitaria, cnta delle piastrine) test della cagulazine (INR e aptt) ematchimica (cmprese prteine ttali [ sla albumina], AST/SGOT, ALT/SGPT, ALP, bilirubina ttale, creatinina, clearance della creatinina calclata) esame delle urine cn dipstick test. Se il dipstick test dcumenta valri della prteinuria 2+, deve essere effettuata la racclta delle urine delle 24 re per verificare che la funzinalità renale rientri nei limiti accettabili (<1 g al girn). Test di gravidanza: le dnne in età fertile dvrann sttprsi a un test di gravidanza su sier, che dvrà essere effettuat nn ltre 7 girni prima dell inizi del trattament in studi, nn ltre 14 girni se viene eseguit anche un test di cnferma sulle urine nei 7 girni precedenti il girn 1 del cicl 1. Le dnne che hann subit un intervent di isterectmia dcumentabile nn devn sttprsi al test di gravidanza. Valutazini e analisi del tumre: Il tumre sarà valutat utilizzand i criteri RECIST (v.1.1) (vedere l Appendice 1) nei 28 girni precedenti la smministrazine della prima dse di terapia in studi, all scp di determinare il caric tumrale il più vicin pssibile all inizi del trattament. Al basale sarà eseguita una TAC del trace e dell addme superire cn mezz di cntrast e.v.. Le valutazini del tumre dvrann essere effettuate utilizzand per gni paziente la stessa tecnica di imaging per tutta la durata dell studi. La PET e l ecgrafia ptrebber nn essere necessarie per effettuare le misurazini del tumre. Al basale, i pazienti cn metastasi ssee nte che mstran segni clinici bilgici (es. ALP sierica >1,5 ULN) indicativi della presenza di una metastasi ssea, sarann sttpsti a una scansine ssea cn istpi. Nel cas in cui sia già stata eseguita una PET cn 18 FDG l svlgiment di quest esame nn è ritenut bbligatri. La TAC/RM cerebrale nn è bbligatria, ma deve essere eseguita qualra sussista il sspett clinic di metastasi del SNC. Eventi avversi: dp il rilasci del cnsens infrmat, ma prima dell inizi dei trattamenti in studi, sarann racclti sl gli EAS causati da intervent bbligatri secnd il prtcll (es. EAS crrelati a prcedure invasive cme le bipsie, prcedure di wash-ut assenza di run-in). Tutti gli altri EA devn essere dcumentati cn l anamnesi. QL (EORTC QLQ-C30/QLQ-LC13). Racclta di campini da destinarsi all RCR (faclativa): Sinssi MO22097 v Nv-2010 Pagina 15 di 21

16 Campini di plasma per le analisi nn genetiche (2 x 6 ml); e Un campine di sangue inter per le analisi genetiche (6 ml). Randmizzazine Dp la cnferma dell ideneità e dp la scelta di SOC in 2 a linea, i pazienti sarann randmizzati (per ulteriri dettagli vedere la sezine 5.2) in un rapprt 1:1 a ricevere: bracci A: Bevacizumab 7,5 mg/kg e.v. 15 mg/kg e.v. il girn 1 gni 21 girni (+/- 3 girni) in cmbinazine a SOC Bracci B: sl SOC gni 21 girni (+/- 3 girni). Fase di trattament (2 a linea e linee di trattament successive): Prima di gni smministrazine della terapia in studi, i pazienti sarann sttpsti agli accertamenti specificati di seguit, secnd l Schema delle Valutazini: ECG standard a 12 derivazini sl se clinicamente indicat. Valutazine della LVEF sl nei pazienti cn scmpens cardiac sintmatic, da ripetere gni 3 settimane fin alla risluzine stabilizzazine dell event. La valutazine della LVEF deve essere effettuata cn l stess metd per tutta la durata dell studi. Esame biettiv cmplet e misurazine dei segni vitali (pes e pressine arterisa) entr e nn ltre 3 girni prima del girn 1 di gni cicl. Valutazine del PS ECOG all inizi di gni cicl e al mment della prgressine della malattia. Esami clinici di labratri, da effettuarsi entr e nn ltre 7 girni prima del girn 1 del cicl 1, ed entr e nn ltre 3 girni prima del girn 1 di gni cicl successiv, inclusi: ematlgia (es. emglbina, ematcrit, cnta dei glbuli rssi, cnta dei glbuli bianchi ttali cn frmula leuccitaria, cnta delle piastrine) test della cagulazine (INR e aptt) ematchimica (incluse prteine ttali [ sla albumina], AST/SGOT, ALT/SGPT, ALP, bilirubina ttale, creatinina, calcl della CrCl) Esame delle urine cn dipstick test, da effettuarsi entr e nn ltre 2 girni prima del girn 1 di gni cicl. Se il dipstick test dcumenta valri della prteinuria 2+, deve essere effettuata la racclta delle urine delle 24 re per verificare che la funzinalità renale rientri nei limiti accettabili (<1 g per girn). Test di gravidanza: sl se clinicamente indicat. Sinssi MO22097 v Nv-2010 Pagina 16 di 21

17 Le valutazini del tumre sarann effettuate gni 2 cicli (+/- 7 girni) durante il trattament di 2 a linea, gni 3 cicli (+/- 2 settimane) durante la 3 a linea e le linee successive di trattament e al termine dell studi. Se l ultima valutazine del tumre è stata eseguita nei 28 girni precedenti, la valutazine nn dvrà essere ripetuta all inizi della linea successiva di trattament (ssia la prima valutazine della PD2 si svlgerà prima del cicl 3 del trattament di 2 a linea, e la prima valutazine della PD3 prima del cicl 4 del trattament di 3 a linea). La tecnica di imaging utilizzata per valutare il tumre dvrà rimanere invariata per tutta la durata dell studi. Le valutazini sarann effettuate in cnfrmità cn i criteri RECIST v1.1. La valutazine della PD1 sarà cnsiderata cme il basale per la determinazine della PD2. La valutazine della PD2 sarà cnsiderata cme il basale per la determinazine della PD3, ecc. In cas di cmparsa di sintmi a caric del SNC, nel crs dell studi ptrebbe essere necessari eseguire una nuva TAC/RM cerebrale. Tutte le rispste sservate sarann cnfermate da una scansine di cntrll, che sarà eseguita a distanza di almen quattr settimane dalla rilevazine della rispsta. Eventi avversi: in ccasine di gni visita sarann registrati tutti i gradi di tutti gli EA, gli EAS e gli EA di speciale interesse. Terapie e farmaci cncmitanti: sarann registrati sl i farmaci rilevanti (ssia terapia di supprt per SOC) utilizzati per trattare l NSCLC e eventuali cndizini clinicamente significative e gli EA (vedere la Sezine 4.4). La raditerapia e gli interventi di chirurgia sarann anch essi registrati. La QL (EORTC QLQ-C30/QLQ-LC13) sarà valutata nei 3 girni precedenti il girn 1 di gni cicl fin al cicl 2 del trattament di 3 a linea, quindi gni 2 cicli fin alla PD3 inclusa alla sspensine del trattament in studi, e successivamente al termine dell studi. La racclta di campini da destinarsi all RCR (facltativa) cnsiste nel preliev di: Campini di plasma da sttprre alle analisi nn genetiche (2 x 6 ml) gni 4 cicli (12 settimane, +/- 2 settimane) durante il trattament e alla fine dell studi. Questi campini pssn essere ttenuti anche il girn 1 del cicl immediatamente successiv a quell indicat nella tabella, insieme ai campini necessari per l svlgiment delle analisi di labratri. In quest cas, ccrre fare attenzine che sl il campine di sangue per le analisi nn genetiche destinat all RCR venga racclt prima della smministrazine di qualsiasi cmpnente del trattament in studi; Se SOC deve essere interrtt a causa di tssicità su richiesta del paziente: i pazienti del bracci A devn cntinuare il trattament cn bevacizumab fin alla cmparsa di tssicità inaccettabile al ritir del cnsens. Nn sn ammessi crssver. può essere iniziat il trattament cn un SOC alternativ. Se un tutti i SOC devn essere sspesi a causa di tssicità a causa del cmpletament del cicl di trattament, il paziente deve cntinuare il trattament cn bevacizumab fin alla cmparsa di tssicità inaccettabile al ritir del cnsens. Sinssi MO22097 v Nv-2010 Pagina 17 di 21

18 Fllw-up pst-trattament per i pazienti che interrmpn prematuramente il trattament: Visita di fllw-up per la valutazine della sicurezza: 30 girni (+/- 2 girni) dp l assunzine dell ultima dse di bevacizumab (Bracci A) di SOC (bracci B), i pazienti dvrann sttprsi a una visita di fllw-up per la valutazine della sicurezza, includente un esame biettiv generale, la misurazine dei segni vitali e del PS ECOG, la racclta di tutti gli EA, gli EAS e gli EA di speciale interesse, la valutazine dei parametri di labratri e l esame dei farmaci e delle terapie cncmitanti. Inltre, sarà valutata la QL. Visita di fllw-up per la valutazine della PD (prima della PD3): I pazienti che hann interrtt il trattament in studi sarann visitati gni 12 settimane (+/- 2 settimane) (la prima visita si svlgerà 8 settimane dp la visita di fllw-up per la valutazine della sicurezza). Le valutazini includerann un esame biettiv generale, la misurazine dei segni vitali e del PS ECOG (fin alla PD3), la valutazine del tumre (fin alla PD3), la racclta di tutti gli EAS crrelati al trattament e di tutti gli EA di speciale interesse che si sn sviluppati nei 6 mesi successivi alla sspensine del farmac, e l esame dei farmaci e delle terapie cncmitanti (fin alla PD3). Fllw-up della spravvivenza (dp la PD3): Dp la visita di fllw-up per la valutazine della sicurezza/le visite di fllw-up per la valutazine della PD nel cas in cui queste si svlgan in un mment successiv (vedere spra), i pazienti sarann cntattati gni 12 settimane (+/- 2 settimane) fin al termine dell studi per verificare il lr stat di spravvivenza e, se pertinente, per mnitrare gli EAS crrelati al trattament e gli EA di speciale interesse insrti nei 6 mesi successivi alla sspensine della terapia. Fine dell studi (tutti i pazienti): Visita finale dell studi: Questa visita si svlgerà al termine dell studi, fatta eccezine per i pazienti che sn deceduti prima della cnclusine dell studi, che hann ritirat il cnsens ad essere seguiti nell ambit dell studi che sn stati persi al fllw-up. In base all stat del paziente alla visita finale dell studi, le valutazini includerann le prcedure specificate per la visita indicata in crrispndenza dell stat del paziente. Per esempi: per un paziente che sta ricevend il trattament sarann previste diverse valutazini, inclusa una valutazine del tumre (se nn è stata effettuata nei 28 girni precedenti), mentre per un paziente in fllw-up per la spravvivenza che ha interrtt bevacizumab 8 mesi prima sarann racclte sl le infrmazini relative a un eventuale decess e agli EAS crrelati al trattament.. Sinssi MO22097 v Nv-2010 Pagina 18 di 21

19 Tabella 1 Schema delle valutazini Perid basale pretrattament Perid di trattament Fllw up per i pazienti che interrmpn prematuramente il trattament Fine dell studi Cicl intervall Screening entr il girn 1 del cicl 1 28 g 7 g R a n d. Secnda linea prima di gni cicl P D 2 Terza linea Prima di gni cicl P D 3 Quarta linea & linee successive prima di gni cicl Girn 30 (+/- 2 girni) Ogni 12 settimane prima della PD3 19 Ogni 12 settimane dp la PD3 19 Termine dell studi 20 Cnsens infrmat X Criteri di idneità X Dati demgrafici, anamnesi medica e malattie cncmitanti Anamnesi del tumre plmnare 1 X ECG X N Secnd indicazine clinica Frazine di eiezine ventriclare sinistra Ematchimica 6 Esame delle urine 7,8 X X X Secnd indicazine clinica Test di gravidanza 2 X Secnd indicazine clinica 2 Secnd indicazine clinica Secnd indicazine clinica Secnd indicazine clinica 2 Secnd indicazine clinica Secnd indicazine clinica Secnd indicazine clinica 2 Secnd indicazine clinica Secnd indicazine clinica Secnd indicazine clinica 2 Valutazine del X Ogni 2 cicli 9 Ogni 3 cicli 9 Ogni 3 cicli 9 X x tumre 9 EA, EAS e EA di speciale interesse 10 Sl EAS crrelati agli interventi R A D O M I Z Esame biettiv e X Z X X X X X X segni vitali Vitali 3 A D D PS ECOG X Z X I X I X X X X Ematlgia 4, I X O Cagulazine 5 X N E Cnt. 2 a P R O G R E S S I O N E Secnd indicazine clinica Secnd indicazine clinica X X X X X M M X A X A X X X X L X L A A X X X X T X T X X X T T I I A A Cntinuativa mente 3 a P R O G R E S S I O N E Cnt. Tutti gli EA EA in crs e crrelati, EAS crrelati ed EA di speciale interesse Secnd indicazine clinica 2 X Sinssi MO22097 v Nv-2010 Pagina 19 di 21

20 Perid basale pretrattament Perid di trattament Fllw up per i pazienti che interrmpn prematuramente il trattament Fine dell studi Cicl intervall Screening entr il girn 1 del cicl 1 28 g 7 g R a n d. Secnda linea prima di gni cicl P D 2 Terza linea Prima di gni cicl P D 3 Quarta linea & linee successive prima di gni cicl Girn 30 (+/- 2 girni) Ogni 12 settimane prima della PD3 19 Ogni 12 settimane dp la PD3 19 Termine dell studi 20 SOC ± X 12 Bevacizumab 11 X 13 X 14 X Farmaci e terapie cncmitanti di riliev (incl. raditerapia & chirurgia) X X X X X X Spravvivenza X Cnt. Cntinuativa mente QL 15 Bimarcatri (DNA), se applicabile 17 Bimarcatri (nn DNA), se applicabile 18 X X Sinssi MO22097 v Nv-2010 Pagina 20 di 21 Cnt. Cntinuativa mente X 16 X Ogni 2 cicli X X X 16 X Ogni 4 cicli Ogni 4 cicli Ogni 4 cicli X Nte: 1. Diagnsi istlgicamente citlgicamente cnfermata (effettuata su un campine ttenut alla bipsia alla brncscpia) di NSCLC prevalentemente nnsquams, lcalmente recidivat metastatic. 2. Per infrmazini sui requisiti richiesti per l svlgiment del test di gravidanza, vedere la Sezine Inclusi pes pnderale e pressine arterisa. L altezza sarà misurata sl all screening. I parametri da valutare negli esami biettivi successivi sarann stabiliti di vlta in vlta in base ai sintmi di presentazine del paziente. 4. Ematlgia (emglbina, ematcrit, cnta dei glbuli rssi, cnta dei glbuli bianchi ttali cn frmula leuccitaria, cnta delle piastrine) nei 7 girni precedenti il cicl 1, nei 3 girni precedenti l inizi dei cicli successivi. I risultati dei test ematlgici devn essere dispnibili prima della smministrazine del trattament in studi. Tutte le anmalie devn essere registrate nella Scheda Racclta dati elettrnica (ecrf) cme EA. 5. INR e aptt all ingress nell studi e quand clinicamente indicat. Nei pazienti in trattament cn dsi piene di derivati cumarinici al basale, devn essere eseguite due valutazini cnsecutive dell INR a distanza di 1-4 girni l una dall altra. Nei pazienti in terapia anticagulante a dsi piene a scp prfilattic, l INR/aPTT deve essere cntrllat almen prima dell inizi di gni cicl di SOC. Tutte le anmalie devn essere registrate nella Scheda Racclta dati elettrnica (ecrf) cme EA. 6. Ematchimica (incluse prteine ttali [ sla albumina], AST/SGOT, ALT/SGPT, ALP, bilirubina ttale, creatinina): entr 7 girni prima del cicl 1, entr 3 girni prima dei cicli successivi. I risultati dei test ematlgici devn essere dispnibili prima della smministrazine del trattament in studi. Tutte le anmalie devn essere registrate nella Scheda Racclta dati elettrnica (ecrf). 7. Analisi delle urine: entr 7 girni prima del cicl 1, entr 3 girni prima dei cicli successivi. I risultati delle analisi delle urine devn essere dispnibili prima della smministrazine del trattament in studi. Tutte le anmalie devn essere registrate nella Scheda Racclta dati elettrnica (ecrf). X

21 8. Dipstick test per il dsaggi della prteinuria da effettuarsi entr 2 girni prima della smministrazine di bevacizumab, a men che sia stata effettuata la racclta delle urine delle 24 re cme specificat nel prtcll, Sezine Valutazini del tumre: (per gni paziente deve essere utilizzata la stessa mdalità di imaging (TAC/RM) per tutta la durata dell studi) gni 2 cicli (+/- 7 girni) dal girn della randmizzazine fin al 2 event di prgressine della malattia, dp il quale le valutazini del tumre devn essere effettuate gni 3 cicli (+/- 2 settimane). Le valutazini del tumre si effettuan alla PD. Se l ultima valutazine del tumre è stata effettuata nei 28 girni precedenti, la valutazine nn dvrà essere ripetuta all inizi della linea successiva/fine del trattament. Sezine Tutti gli EA, EAS ed EA di speciale interesse devn essere registrati per tutt il perid dell studi. Dp il rilasci del cnsens infrmat, ma prima dell inizi del trattament in studi, sarann racclti sl gli EAS causati da un intervent bbligatri secnd il prtcll (es. EAS crrelate a prcedure invasive cme le bipsie, wash-ut assenza di run-in). Per infrmazini sul fllw-up degli EA, fare riferiment al prtcll Sezine Gli eventi nn crrelati al trattament in studi devn essere mnitrati per un perid di 30 girni dp l assunzine dell ultima dse di bevacizumab. Gli EA di speciale interesse devn essere riferiti per un perid di 6 mesi dp l assunzine dell ultima dse di trattament. Gli EAS devn essere segnalati a temp indeterminat. 11. Il crss-ver di bevacizumab nn è cnsentit. 12. L standard di trattament (SOC) di 2 a linea include erltinib, dcetaxel pemetrexed. I cicli hann una durata di 21 girni 21 (+/- 3). 13. La scelta di SOC in 3 a linea è a discrezine dell sperimentatre. Il crss-ver di bevacizumab nn è cnsentit. I cicli hann una durata di 21 girni 21 (+/- 3). 14. La scelta del SOC di quarta linea e delle linee successive è a discrezine dell sperimentatre. La smministrazine di bevacizumab (inclusa la mnterapia) può cntinuare nei pazienti che traggn benefici dal farmac. Il crss-ver di bevacizumab nn è cnsentit. I cicli hann una durata di 21 girni 21 (+/- 3). 15. Durante il perid di trattament, prima di ricevere la terapia i pazienti devn cmpletare una serie di questinari sulla QL. 16. Da nn ripetere se effettuata entr 1 settimana dp l ultima valutazine del questinari/valutazine sulla QL. 17. Facltativa; richiede il rilasci di un altr cnsens infrmat scritt. Un campine di sangue inter di 6 ml per l RCR (in prvette K3 EDTA) per l svlgiment delle analisi genetiche sarà racclt prima dell inizi del trattament. 18. Facltativa; richiede il rilasci di un altr cnsens infrmat scritt. Due campini di plasma per l RCR (in prvette EDTA) di 6 ml ciascun per analizzare l espressine delle prteine sarann racclti prima dell inizi del trattament, gni 4 cicli (12 settimane [+/- 2 settimane]) durante il trattament, e alla fine dell studi. 19. La prima visita si svlgerà 8 settimane (+/- 2 settimane) dp la visita del girn 30, successivamente gni 12 settimane (+/- 2 settimane). 20. É indicat Il numer massim di valutazini applicabili. (ciè per un paziente che è ancra in trattament alla fine dell studi. I pazienti in un altr fllw-up sarann sttpsti alle valutazini specificate nella rispettiva visita di fllw up). Sinssi MO22097 v Nv-2010 Pagina 21 di 21