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1 Volumediciotto Numerotre-quattro Duemiladiciotto Aggiornamento e Formazione in Diabetologia e Malattie Metaboliche POSTE ITALIANE SPA - Spedizione in Abbonamento Postale - D.L. 353/2003 conv. in L. 27/02/2004 n 46 art. 1, comma 1, DCB PISA ISSN (print) - ISSN (online)

2 Volume18 Numero Direttori Scientifici Gaudenzio Stagno, Gerardo Medea Comitato di Redazione Umberto Alecci, Pantaleo Daniele, Marcello Monesi Presidente AMD Domenico Mannino Presidente SIMG Claudio Cricelli Seguici su Direttore Responsabile Patrizia Alma Pacini Edizione Pacini Editore Srl Via A. Gherardesca Pisa Tel Fax info@pacinieditore.it Divisione Pacini Editore Medicina Andrea Tognelli Medical Projects and Publishing Director Tel atognelli@pacinieditore.it Fabio Poponcini - Sales Manager Tel fpoponcini@pacinieditore.it Alessandra Crosato - Junior Sales Manager Tel acrosato@pacinieditore.it Manuela Mori - Advertising and New Media Manager Tel mmori@pacinieditore.it Redazione Lucia Castelli Tel lcastelli@pacinieditore.it Grafica e impaginazione Massimo Arcidiacono Tel marcidiacono@pacinieditore.it 18 ANNI DI MEDIA i primi articoli La nuova Rivista di Aggiornamento e Formazione sul diabete e le malattie metaboliche D. Cucinotta, C. Cricelli... II Un nuovo scenario nella Medicina Italiana: la collaborazione tra specialisti e la formazione comune M.A. Comaschi... TUTTO DIABETE review IGlarLixi (insulina glargine U100/lixisenatide): nuovo approccio terapeutico combinato nella gestione del diabete tipo 2 M.C. Ponziani casi clinici Quando l ago fa troppa paura M. Monesi Il diabete di Vincenzo: a ciascuno la propria terapia A. Pavone La quiete dopo la tempesta iniziale trattamento intensivo e successivo utilizzo di farmaci sicuri E. Pergolizzi Efficacia e sicurezza di sitagliptin: Paolo un paziente fragile F. Romeo Un caso di efficacia (persistente) di sitagliptin M. Rondinelli FOCUS microinfusori La terapia con microinfusore oggi: cosa considerare per una scelta appropriata dello strumento? A. Girelli, P. Di Bartolo Educazione del Paziente video online III Stampa Industrie Grafiche Pacini Pisa Copyright by Pacini Editore Srl Pisa Edizione digitale - Ottobre Rivista stampata su carta TCF (Total Chlorine Free) e verniciata idro. Registrazione presso il Tribunale di Pisa n. 15 del Periodico trimetrale. L editore resta a disposizione degli aventi diritto con i quali non è stato possibile comunicare e per le eventuali omissioni. Le fotocopie per uso personale del lettore possono essere effettuate nei limiti del 15% di ciascun fascicolo di periodico dietro pagamento alla SIAE del compenso previsto dall art. 68, commi 4 e 5, della legge 22 aprile 1941 n Le riproduzioni effettuate per finalità di carattere professionale, economico o commerciale o comunque per uso diverso da quello personale possono essere effettuate a seguito di specifica autorizzazione rilasciata da AIDRO, Corso di Porta Romana n. 108, Milano 20122, segreteria@aidro.org, aidro.org. I dati relativi agli abbonati sono trattati nel rispetto delle disposizioni contenute nel D.Lgs. del 30 giugno 2003 n. 196 a mezzo di elaboratori elettronici a opera di soggetti appositamente incaricati. I dati sono utilizzati dall editore per la spedizione della presente pubblicazione. Ai sensi dell articolo 7 del D.Lgs. 196/2003, in qualsiasi momento è possibile consultare, modificare o cancellare i dati o opporsi al loro utilizzo scrivendo al Titolare del Trattamento: Pacini Editore Srl - Via A. Gherardesca Pisa.

3 I 18 anni di I primi articoli

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7 TUTTO DIABETE review MEDIA 2018;18:86-92 IGlarLixi (insulina glargine U100/lixisenatide): nuovo approccio terapeutico combinato nella gestione del diabete tipo 2 Abstract Many type 2 diabetes patients need insulin treatment to achieve a significant improvement of blood glucose profile and reach the target of glycated hemoglobin. Basal insulin is the most common way to start insulin therapy. However, this therapeutic strategy often does not allow to reach the glycemic objectives, making necessary an intensification of therapy. A possible option for treatment intensification is to add a GLP-1 receptor agonist (GLP1 RA) to insulin treatment. This combination has a solid physiopathological and clinical rationale and has proven to be effective and safe in numerous studies. Furthermore, new formulations are currently available in which one basal insulin and GLP-1 RA are in fixed combination. The fixed combination allows intensification of therapy without increasing the number of injections favoring the adherence. In this article we will discuss the fixed combination insulin glargine U 100 and lixisenatide (IGlarLixi), examining efficacy and safety data and proposing a rational use in clinical practice. Maria Chantal Ponziani Dipartimento Area Diagnostica e Servizi, Struttura Semplice Dipartimentale di Diabetologia, ASL Novara Il diabete mellito tipo 2 (DMT2) è una malattia cronica e progressiva il cui controllo rimane difficile a dispetto della crescente disponibilità di trattamenti farmacologici. Sia l insulina basale sia i GLP 1 RA (agonisti del recettore del GLP-1, glucagon-like peptide 1) sono opzioni terapeutiche raccomandate in diversi stadi della malattia. L insulina basale rappresenta in genere la prima modalità di avvio dell insulino-terapia nel DMT2 già in terapia con ipoglicemizzanti orali con lo scopo di ottimizzare i valori glicemici a digiuno migliorando l intero profilo metabolico giornaliero. Questa opzione terapeutica comporta un rischio di ipoglicemia e di incremento ponderale e necessita di un adeguata titolazione per raggiungere il target glicemico. I GLP 1 RA sono parimenti indicati sia come terapia precoce al fallimento della metformina sia come terapia di associazione all insulina basale per mancato raggiungimento degli obiettivi terapeutici. I GLP 1 RA sono efficaci, hanno effetto favorevole sul peso e basso rischio ipoglicemico, ma comportano effetti avversi gastrointestinali. Il razionale dell associazione insulina basale/ GLP 1 RA La combinazione di insulina basale/glp 1 RA offre numerosi benefici potenziali ed è indicata dalle linee guida come step di intensificazione Indirizzo per la corrispondenza MARIA CHANTAL PONZIANI mchantal.ponziani@gmail.com 86

8 IGlar Lixi (insulina glargine U100/lixisenatide): nuovo approccio terapeutico combinato nella gestione del DMT2 dell insulina basale 1. In primo luogo la terapia di associazione ha effetti complementari sul profilo glicemico. L insulina basale agisce principalmente sulla glicemia a digiuno attraverso una riduzione della produzione epatica di glucosio. I GLP 1 RA aumentando la secrezione insulinica e riducendo la secrezione di glucagone in modo glucosio-dipendente, rallentando lo svuotamento gastrico e aumentando il senso di sazietà agiscono sia sulla glicemia postprandiale sia sulla glicemia a digiuno. I GLP 1 RA short acting, come la lixisenatide, agendo principalmente sullo svuotamento gastrico hanno azione prevalente sulla glicemia postprandiale. La terapia di combinazione può inoltre ridurre i rischi di eventi avversi. La combinazione attenua gli effetti dell insulina basale sul peso e riduce il rischio ipoglicemico determinando una riduzione del fabbisogno insulinico 2. Lo studio GetGoal Duo-2 3 ha confrontato l associazione lixisenatide + insulina glargine vs insulina glargine + insulina glulisina (somministrata 1 o 3 volte al giorno) documentando la non inferiorità dell associazione GLP 1 RA + insulina basale sul compenso glicemico (HbA 1c rispettivamente 7,2; 7,2; 7,0%). Nel gruppo in trattamento con lixisenatide si è confermato un minore incremento ponderale e una minore frequenza di eventi ipoglicemici sintomatici a fronte di una maggiore frequenza di eventi avversi gastrointestinali (Fig. 1). L associazione oltre ai vantaggi già citati (meccanismo complementare sulla glicemia; minor incremento ponderale e minor rischio ipoglicemico) potrebbe esercitare un azione protettiva verso la beta-cellula. Studi preclinici hanno dimostrato che la lixisenatide quando somministrata in monoterapia riduce il numero di beta-cellule apoptotiche del 50-60%, mentre è stata osservata una riduzione del 80% quando lixisenatide viene associata a insulina glargine suggerendo un effetto sinergico 4. Accociazione precostituita insulina glargine U100/lixisenatide (IGlarLixi) Recentemente è stata commercializzata in Italia un associazione precostituita tra un insulina basale, insulina glargine U100, e un analogo del GLP-1, lixisenatide (nome commerciale Suliqua, Sanofi). L Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha autorizzato IGlarlixi nel 2017 con l indicazione per l uso in pazienti affetti da DMT2 al fine di migliorare il controllo glicemico quando questo non sia ottenuto con metformina da sola o in associazione ad altri ipoglicemizzanti orali o come step di intensificazione della terapia in pazienti già in trattamento con insulina basale e altri ipoglicemizzanti orali. Il farmaco è rimborsabile dal Sistema Sanitario Nazionale per i pazienti inadeguatamente controllati con insulina basale + ipoglicemizzanti orali, previa compilazione di piano terapeutico con validità annuale redatto dai centri ospedalieri individuati dalle Regioni o da medici specialisti (Endocrinologia, Medicina Interna e Geriatria) operanti nell ambito del Sistema Sanitario Regionale. IGlarLixi è disponibile in due formulazioni: un dispositivo in penna, nel quale 1 dose corrisponde a 1 U di insulina glargine e 0,5 microgrammi di lixisenatide, e un dispositivo in penna, nel quale 1 dose corrisponde a 1 unità di insulina glargine e 0,33 microgrammi di lixisenatide. Il primo dispositivo eroga al massimo 40 dosi pari a 40 U/20 mcg, mentre il secondo eroga al massimo 60 dosi pari a 60 UI/20 mcg (Tabb. I-III). IGlarLixi: studi clinici L autorizzazione alla commercializzazione è basata sui risultati di due studi di fase 3, LixiLan-O e LixiLan-L. Questi studi hanno arruolato più di soggetti adulti con DMT2 e hanno valutato l efficacia e la sicurezza della combinazione a rapporto fisso in pazienti non adeguatamente controllati con farmaci ipoglicemizzanti orali e con terapia insulinica basale, rispettivamente. Nello studio LixiLan-O 5, pazienti con DMT2 sono stati randomizzati in uno studio in aperto, con controllo attivo, di 30 settimane per valutare l efficacia e la sicurezza di IGlarLixi rispetto ai singoli componenti, insulina glargine (100 unità/ml) e lixisenatide (20 μg). I pazienti, trattati con sola metformina o metformina e un secondo trattamento orale (OAD), sulfonilurea o glinide o inibitore di SGLT-2 o inibitore DPP-4, non adeguatamente controllati con questo trattamento, hanno preso parte a un periodo di run-in di 4 settimane. Durante questa fase il trattamento con metformina è stato ottimizzato e qualsiasi altro OAD interrotto. Al termine del periodo i pazienti che restavano inadeguatamente controllati (HbA 1c 7-10%) sono stati randomizzati a ricevere IGlarLixi, insulina glargine (IGlar) o lixisenatide (Lixi). Alla settimana 30, i pazienti nel braccio IGlarLixi hanno mostrato un miglioramento di HbA 1c statisticamente significativo (rispetto al baseline -1,6% vs -1,3 e 0,9% rispettivamente) raggiungendo un valore medio di HbA 1c di 6,5% vs 6,8 e 7,3% (valore p < 0,0001). Il peso corporeo si riduceva (-0,3 kg con la combinazione e 2,3 kg con la sola Lixi) a fronte di un incremento ponderale di 1,1 kg per la sola IGlar (differenza 1,4 kg valore p < 0,0001). Gli eventi ipoglicemici sintomatici (glicemia < 70 mg/dl) erano comparabili tra IGlarLixi e IGlar. L associazione precostituita determinava una minore incidenza di nausea (9,6%) e vomito (3,2%) rispetto alla sola Lixi (24 e 6,4%, rispettivamente). Sebbene la popolazione arruolata nello studio LixiLan-O non rientri nelle indicazioni AIFA ai fini della rimborsabilità, i risultati ottenuti aprono interessanti prospettive sull uso del farmaco al fallimento della metformina ± OADs. Il profilo di efficacia e sicurezza potrebbe consentire il raggiungimento precoce del target terapeutico senza aumentare il rischio ipoglicemico. Lo studio LixiLan-L 6, randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, ha indagato efficacia e sicurezza di IGlarLixi rispetto all utilizzo di IGlar in pazienti con DMT2, non adeguatamente compensati dal trattamento con insulina basale, in aggiunta o meno ad altri farmaci antidiabetici orali. 87

9 M.C. Ponziani D 3,2% (95% IC -3,89, 10,28) D 5,2% (95% IC -1,88, 12,24) D 13,5% (95% IC 6,73, 20,17) D 14,5% (95% IC 7,77, 21,14) Lixisenatide QD + insulina glargine Insulina glulisina QD + insulina glargine Insulina glulisina TID + insulina glargine D 11,4% (95% IC 5,50, 17,20) Percentuale di risposta (%) D 13,0% (95% IC 7,32, 18,78) 5 0 n = 296 n = 293 n = 295 n = 295 n = 293 n = 295 n = 297 n = 294 n = 295 HbA 1c < 7% (53 mmol/mol) e nessuna ipoglicemia sintomatica documentata HbA 1c < 7% (53 mmol/mol) e nessun aumento di peso HbA 1c < 7% (53 mmol/mol), nessun aumento di peso, nessuna ipoglicemia sintomatica documentata Figura 1. Pazienti che raggiungono gli endpoint compositi alla settimana 26 (da Rosenstock et al., 2016, mod.) 3. Sono stati selezionati 736 pazienti (età media 60 anni, per lo più sovrappeso/obesi, con durata media del diabete 12 anni, terapia insulinica basale da almeno 3 anni) e sottoposti a terapia con IGlar, sospendendo gli antidiabetici orali eccetto la metformina e titolando IGlar per un periodo di 6 settimane (fase di run-in). Successivamente, i pazienti non adeguatamente compensati (HbA 1c 7-10%) sono stati randomizzati a ricevere IGlarLixi o IGlar per 30 settimane. Nel gruppo in trattamento con l associazione precostituita si è osservata una maggiore riduzione dell emoglobina glicata (-1,1% vs -0,6% p < 0,0001) raggiungendo un valore finale medio di HbA 1c di 6,9% vs 7,5%. La percentuale di pazienti che ha raggiunto il target glicemico (HbA 1c < 7%) è risultata statisticamente superiore nel braccio trattato con IGlarLixi rispetto a IGlar (55% vs 30%). L azione sul peso corporeo ha portato un calo ponderale di 0,7 kg nel gruppo in trattamento con IGlarLixi rispetto a un incremento di 0,7 kg nel gruppo in trattamento con IGlar (differenza 1,4 kg, p < 0,0001). La frequenza di eventi ipoglicemici sintomatici è risultata comparabile tra i due gruppi. Gli eventi avversi gastrointestinali (nausea e vomito) sono risultati più frequenti nel gruppo in trattamento con l associazione precostituita IGlarLixi, ma la frequenza è risultata inferiore rispetto a quanto riportato negli studi con la sola Lixi 5 6. La migliore tollerabilità gastrointestinale ottenuta con IGlarLIxi è attribuibile a una più graduale titolazione combinata del farmaco. Al termine dello studio la dose di insulina era sovrapponibile nei due gruppi e la dose media di lixisenatide era 17 mcg. Recentemente è stata pubblicata una analisi esplorativa utilizzando la metodica del Propensity Score Matched 7 che ha permesso di esaminare se l uso simultaneo dell associazione precostituita di IGlar e Lixi avesse prodotto una maggiore efficacia e migliori risultati in termini di sicurezza rispetto all aggiunta sequenziale di questi agenti. Esaminando la popolazione di pazienti che necessitava intensificazione della terapia basale, l uso simultaneo dell associazione precostituita ha determinato una maggiore riduzione della emoglobina glicata con una percentuale più elevata di pazienti che raggiungeva il target di HbA 1c < 7% con calo ponderale e minor fabbisogno insulinico. Gli episodi ipoglicemici sintomatici sono risultati sovrapponibili (dato che può essere considerato positivo vista la maggiore riduzione della emoglobina glicata). Si conferma anche in questo caso una minore frequenza di eventi avversi gastrointestinali per una più graduale titolazione della lixisenatide. I risultati di questa analisi esplorativa suggeriscono che un trattamento precoce con una associazione precostituita di insulina basale e 88

10 IGlar Lixi (insulina glargine U100/lixisenatide): nuovo approccio terapeutico combinato nella gestione del DMT2 Tabella I. Caratteristiche complementari di insulina basale e GLP 1 RA (da Holst et al., 2012, mod.) 10. Beta cellule Alfa cellule glice- Compenso mico Insulina basale GLP1 RA Insulina basale/glp1 RA Mette a riposo la beta cellula Riduce la glucotossicita Riduce la glicemia a digiuno Peso Incremento Riduzione Ipoglicemia Alto rischio Basso rischio Migliora la funzione beta cellulare Migliora la funzione alfa cellulare anche in presenza di una severa compromissione beta cellulare Riduce sia la glicemia a digiuno sia la glicemia postprandiale Effetto additivo sulla risposta insulinica postprandiale I GLP1 RA rappresentano una alternativa all insulina prandiale Potenziamento dell effetto sulla emoglobina glicata Incremento di peso evitato o minimizzato Riduzione del rischio rispetto al regime insulinico multiiniettivo Tabella II. Caratteristiche complementari di insulina basale e GLP 1 RA (da Anderson et al., 2016, mod.) 11. Meccanismo d azione Insulina basale Riduzione della produzione epatica di glucosio GLP 1 RA Aumento glucosio-dipendente della secrezione insulinica Riduzione glucosio-dipendente della secrezione di glucagone Rallentamento dello svuotamento gastrico Tabella III. Dose di partenza e tipo di penna IGlarLixi penna IGlarLixi penna Trattamento precedente Trattamento precedente Trattamento precedente Pazienti in terapia orale naïve alla terapia insulinica Pazienti in terapia con glargine U 100 > 20 < 30 U 10 U/5 mcg 20 U/10 mcg Pazienti in terapia con glargine U 100 > 30 < 60 U 30U/10mcg Dose singola e dose massima 1U = 1U glargine + 0,5 mcg lixisenatide 1U = 1U glargine + 0,33 mcg lixisenatide NB. Per I pazienti in trattamento con insulina basale in due somministrazioni giornaliere o con insulina glargine U 300 la dose iniziale deve essere ridotta del 20% rispetto a quanto suggerito dalla Tabella. GLP1-RA short acting può essere più efficace e tollerato rispetto a un approccio di tipo sequenziale, in pazienti con DMT2 non adeguatamente controllati con terapia insulinica basale. Di notevole interesse clinico sono risultati i dati estrapolati da una sottoanalisi, che ha valutato se le caratteristiche al basale dei pazienti potessero influire sugli outcome osservati negli studi LixiLan 8. Le caratteristiche basali esaminate sono state HbA 1c > o < 8%; durata di malattia > o < 10 anni e BMI > o < 30. È stato anche valutato il rischio di ipoglicemie sintomatiche (glucosio < 70 mg/dl) per ciascuna delle tre categorie. In tutte e tre le sottopopolazioni la riduzione della emoglobina glicata è risultata significativamente maggiore per la combinazione IGlarLIxi rispetto alla IGlar (p < 0001). Con entrambi i trattamenti i soggetti che al baseline presentavano una emoglobina glicata > 8% raggiungevano un miglioramento di tale parame- tro significativamente superiore ai pazienti che presentavano al basale una HbA 1c < 8%. In tutte e tre le sottopopolazioni la percentuale di pazienti che raggiungevano un target di HbA 1c < 7% era superiore con l associazione precostituita IGlarLixi. Il valore di glicemia a digiuno non differiva per i due tipi di trattamento nei tre sottogruppi mentre il valore di glicemia a 2 ore dal pasto era significativamente minore nel gruppo trattato con IGlarLixi. Come già osservato in studi precedenti, nei pazienti trattati con IGlarLixi si attenuava l effetto dell insulina sul peso corporeo (Fig. 2). Indipendentemente da HbA 1c, durata di malattia e BMI (indice di massa corporea) al basale, la riduzione media del peso corporeo è stata di 0,9 kg rispetto a un incremento ponderale di 1,1 kg con la sola insulina basale. Il buon controllo glicemico è stato ottenuto senza aumento del rischio ipoglicemico 89

11 M.C. Ponziani - A HbA 1c < 8% (< 64 mmol/mol) HbA 1c 8% ( 64 mmol/mol) Pazienti (%) ,5 22,8% ±5,2 p < 0,0001* 45,4 44,5 27,7% ±4,3 p < 0,0001* 16,8 n IGlar Lixi IGlar B Durata del T2DM < 10 anni Durata del T2DM 10 anni Pazienti (%) ,0 20,8% ±5,2 p < 0,0001* 35,3 54,3 28,5% ±4,4 p < 0,0001* 25,7 n IGlar Lixi IGlar C Pazienti (%) BMI < 30 kg/m 2 BMI 30 kg/m 2 58,3 31,4% ±5,0 p < 0,0001* 27,6 52,4 21,1% ±4,5 p < 0,0001* 31,1 n IGlar Lixi IGlar BMI: indice di massa corporea; HbA 1c : emoglobina glicata; T2DM: diabete mellito tipo 2. (continua) Figura 2. Percentuale di pazienti che hanno raggiunto l obiettivo di HbA 1c < 7% (< 53 mmol/mol) a seconda di: livelli basali di HbA 1c (A), durata del diabete (B) e sottopopolazioni di BMI (C). * I confronti di trattamento all interno dei sottogruppi sono basati sul test di Cochran-Mantel-Haenszel a 2 fattori. È stata effettuata una correzione per le differenze di trattamento sulla base degli strati di randomizzazione (da Wysham et al., 2017, mod.) 8. 90

12 IGlar Lixi (insulina glargine U100/lixisenatide): nuovo approccio terapeutico combinato nella gestione del DMT2 A HbA 1c < 8% (< 64 mmol/mol) HbA 1c 8% ( 64 mmol/mol) B C Variazione media del peso (kg) Variazione media del peso (kg) Variazione media del peso (kg) 1,5 1,0 0,5 0-0,5 1,5 1,0 0,5 0-0,5 1,5 1,0 0,5 0-0,8-1,7 ±0,3 p < 0,0001* Durata del T2DM < 10 anni -0,6 1,0-1,5 ±0,3 p < 0,0001* 0,9-1,1 ±0,3 p < 0,0001* -1,1 ±0,3 p < 0,0001* -1,0 n Peso basale 89,9 87,7 86,1 86,6 (kg) Durata del T2DM 10 anni BMI < 30 kg/m 2 BMI 30 kg/m 2 1,1-0,3-0,4-1,2 ±0,3 p < 0,0001* -1,0 n Peso basale 88,6 88,7 87,1 86,0 (kg) -1,5 ±0,3 p < 0,0001* -0,5-0,1-0,9-1,0 n Peso basale (kg) 77,2 77,1 95,6 94,6 0,7 0,8 0,7 IGlar Lixi IGlar IGlar Lixi IGlar IGlar Lixi IGlar BMI: indice di massa corporea; HbA 1c : emoglobina glicata; T2DM: diabete mellito tipo 2. Figura 2 (segue). 91

13 M.C. Ponziani anche nei pazienti con lunga durata di malattia e con BMI più basso, popolazione considerata più vulnerabile e suscettibile all evento. IGlarLixi: utilizzo nella pratica clinica Le linee guida nei pazienti già in trattamento con insulina basale consigliano un intensificazione della terapia quando la insulina basale è stata titolata fino a ottenere valori glicemici a digiuno accettabili, ma il valore di emoglobina glicata rimane non a target o quando la dose di insulina basale è > 0,5 U/kg/die 1-9. In tali situazioni viene raccomandato di impostare un trattamento insulinico multiiniettivo o di aggiungere un GLP1 RA. L associazione precostituita IGlarLixi permette il raggiungimento di un adeguato compenso con calo ponderale, basso rischio ipoglicemico, buona tollerabilità gastrointestinale e con probabili effetti favorevoli sulla durability alla terapia. La semplicità del trattamento ha un potenziale impatto favorevole sulla aderenza. Dati della letteratura indicano che la compliance terapeutica si riduce dal 79 al 38% passando da 1 a 3 somministrazioni giornaliere di un farmaco, e che il numero di somministrazioni giornaliere è inversamente associato con l aderenza. I dati sopra riportati possono aiutare il clinico nello scegliere la tipologia di paziente da trattare. In particolare si può ritenere più indicata l associazione GLP 1 RA/insulina basale rispetto a uno schema insulinico multiniettivo: nei pazienti in sovrappeso o obesi nei quali l intensificazione della terapia insulinica con aggiunta di analogo prandiale comporterebbe un ulteriore incremento ponderale; nei pazienti a elevato rischio ipoglicemico nei quali l aggiunta di analogo prandiale comporterebbe un aumento potenziale di tale rischio; nei pazienti con difficoltà di accettazione di un trattamento multiniettivo e di un automonitoraggio glicemico intensivo. La durata di malattia e il valore di HbA 1c al basale non dovrebbero essere considerati come criteri di scelta alla luce dei dati emersi dai trial clinici. I GLP1 RA short acting come la lixisenatide hanno effetto prevalente sullo svuotamento gastrico piuttosto che azione insulino-tropica e questo li rende efficaci indipendentemente dalla durata di malattia, mentre l azione complementare di insulina e GLP 1 RA consente un effetto additivo sul compenso glicemico, anche partendo da valori elevati di HbA 1c. In conclusione l associazione precostituita IGlarLixi rappresenta una nuova opportunità la cui efficacia e sicurezza consente il raggiungimento degli obiettivi terapeutici con basso rischio di ipoglicemia/eventi avversi gastrointestinali ed effetto favorevole sul peso. Inoltre la sua maggiore semplicità di utilizzo, grazie alla singola somministrazione giornaliera, fa ipotizzare, nel lungo periodo, un impatto favorevole sulla aderenza terapeutica. Bibliografia 1 Standards of Medical Care in Diabetes Diabetes Care 2018;41(Suppl 1): S Sesti G. Terapia di combinazione con analoghi del glucagon-like peptide-1 e insulina: indicazioni e controindicazioni nel paziente cardiopatico. G Ital Cardiol 2012;13(Suppl 1):9-16S. 3 Rosenstock J, Guerci B, Hanefeld M, et al. Prandial options to advance basal insulin glargine therapy: testing lixisenatide plus basal insulin versus insulin glulisine either as basal-plus or basalbolus in type 2 diabetes: the GetGoal Duo-2 Trial. Diabetes Care 2016;39: Giorgino F, Bonadonna R, Gentile S. Treatment intensification in patients with inadequate glycemic control on basal insulin: rationale and clinical evidence for the use of short-acting and other glucagon-like peptide-1 receptor agonists. Diabetes Metab Res Rev 2016;32: Rosenstock J, Aronson R, Grunberger G, et al. Benefits of lixilan, a titratable fixed-ratio combination of insulin glargine plus lixisenatide, versus insulin glargine and lixisenatide monocomponents in type 2 diabetes inadequately controlled on oral agents: the LixiLan-O Randomized Trial. Diabetes Care 2016;39: Aroda VR, Rosenstock J,Wysham C, et al. Efficacy and safety of lixilan, a titratable fixed-ratio combination of insulin glargine plus lixisenatide in type 2 diabetes inadequately controlled on basal insulin and metformin: the LixiLan-L Randomized Trial. Diabetes Care 2016;39: Rosenstock J, Handelsman Y, Vidal J, et al. Propensity score matched comparative analyses of simultaneously administered fixed-ratio insulin glargine 100 U and lixisenatide (IGlarLixi) vs sequential administration of insulin glargine and lixisenatide in uncontrolled type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2018 Jul 4. doi: /dom [Epub ahead of print]. 8 Wysham C, Bonadonna R, Aroda VR, et al. Consistent findings in glycaemic control, body weight and hypoglycaemia with IGlarLixi (insulin glargine/lixisenatide titratable fixed-ratio combination) vs insulin glargine across baseline HbA 1c, BMI and diabetes duration categories in the LixiLan-L trial. Diabetes Obes Metab 2017;19: Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, et al. Consensus Statement by the American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinologists on the comprehensive type 2 diabetes management algorithm 2017 Executive Summary. Endocr Pract 2017;23: Holst JJ, Vilsbøll T. Combining GLP-1 receptor agonists with insulin: therapeutic rationales and clinical findings. Diabetes Obes Metab 2013;15: Anderson SL, Trujillo JM. Basal Insulin Use With GLP-1 Receptor Agonists. Diabetes Spectr 2016;29:

14 MEDIA 2018;18:93-94 TUTTO DIABETE caso clinico Quando l ago fa troppa paura Marcello Monesi UOC Diabetologia Territoriale, AUSL Ferrara Anamnesi Paziente di sesso maschile, 70 anni, obesità di II grado (BMI 37,5 kg/ m 2 ), tabagista. In anamnesi pregresso episodio di ischemia cerebrale transitoria (TIA) risalente a circa 14 anni prima, per cui venne ospedalizzato con riscontro durante il ricovero di diabete tipo 2 non precedentemente diagnosticato, ipertensione arteriosa, ateromasia dei tronchi sovraortici (stenosi del 50% alla biforcazione carotidea bilateralmente). All ECG riscontro di blocco bifascicolare. Non segni di scompenso cardiaco congestizio. All ecodoppler arterioso degli arti inferiori riscontro di ateromasia dell asse femoro-popliteo-tibiale in assenza di stenosi significative. Decorso clinico All esordio il diabete si presenta scompensato (HbA 1c 101 mmol/mol, 11,4%), per cui viene posto in dieta ipoglucidica (1.600 kcal/die), terapia insulinica basal/bolus associata a metformina (850 mg tid), terapia antiaggregante, antipertensiva e ipolipemizzante (Tab. I). Tuttavia il paziente si dimostra da subito molto riluttante ad assumere la terapia iniettiva in quanto agofobico, per cui sospende volontariamente la terapia insulinica, continuando ad assumere la sola terapia con metformina. Nel corso delle successive visite ambulatoriali il paziente viene inserito in percorsi educazionali allo scopo di migliorare l aderenza terapeutica, ottenendo comunque risultati non ottimali, ribadendo un netto rifiuto a intraprendere qualsiasi tipo di terapia iniettiva. A sei anni dalla diagnosi di diabete (2009) il compenso glicemico risulta comunque assestato su valori ottimali con valori di HbA 1c stabilmente compresi tra 44 e 48 mmol/mol (6,2-6,5%) in corso di terapia con metformina. L anno successivo, in seguito al riscontro di una riduzione dei livelli di filtrato glomerulare (IRC stadio IIIA), viene proposta una riduzione del dosaggio della metformina a 500 mg bid in associazione a insulina basale che il paziente inizialmente accetta, ma subito volontariamente interrompe, per cui al controllo successivo i livelli di HbA 1c risultano notevolmente incrementati (74 mmol/mol, 8,9%), con un ulteriore lieve riduzione dei livelli di filtrato glomerulare (43 ml/ min/1,73 m 2 ). Indirizzo per la corrispondenza MARCELLO MONESI m.monesi@ospfe.it A questo punto, verificata nuovamente l indisponibilità del paziente a intraprendere una terapia iniettiva, si associa sitagliptin (50 mg qd) alla terapia con metformina in atto (500 g bid). Tale schema terapeutico viene bene accettato dal paziente, al punto da migliorarne la compliance terapeutica, per cui dal controllo successivo (2011) a tutt oggi mantiene stabilmente dei valori di HbA 1c inferiori a 50 mmol/ 93

15 M. Monesi Tabella I. Terapia alla dimissione post-tia. Metformina Insulina aspart Insulina glargine Ac. acetilsalicilico Atorvastatina Valsartan Metoprololo 850 mg 1 x 3 cp/die U 18 U 100 mg 1 cp/die 20 mg 1 cp/die 160 mg/die 1 cp/die 100 mg ½ x 2 cp/die mol (6,7%) in assenza di episodi ipoglicemici. La funzionalità renale è stabilmente assestata su valori di GFR non inferiori a 50 ml/min/1,73 m 2, con microalbuminuria non superiore a 45 µg/mg creatinina. Conclusioni La terapia con sitagliptin, caratterizzata da notevole maneggevolezza e flessibilità grazie al basso impatto di effetti collaterali, alla facilità di assunzione, alla virtuale assenza di rischio di ipoglicemia, alla sicurezza d impiego nel paziente policomplicato, rappresenta un ottima opzione terapeutica che, come nel caso descritto, attraverso il rinforzo dell aderenza terapeutica, permette di ottenere risultati superiori alle aspettative nel raggiungimento e nella persistenza del mantenimento del target glicemico. 94

16 MEDIA 2018;18:95-96 TUTTO DIABETE caso clinico Il diabete di Vincenzo: a ciascuno la propria terapia Angela Pavone Specialista in Diabetologia ed Endocrinologia, Reggio Calabria Indirizzo per la corrispondenza ANGELA PAVONE ange.pavone@gmail.com Descrizione A gennaio 2017 giunge alla mia osservazione il signor Vincenzo, 50 anni, impiegato, affetto da diabete mellito di tipo 2 da circa 1 anno, in terapia con metformina 850 mg x 3 volte/die. Presenta familiarità per diabete e ipertensione arteriosa. Nega alcol e fumo, conduce una vita sedentaria. All esame obiettivo presenta azione cardiaca ritmica, FC 72 bpm, PA 150/100mmHg. Il peso è 94 kg e la circonferenza vita 96 cm. I polsi periferici sono validi, la cute ben idratata. Gli esami ematochimici mostrano emocromo nella norma, glicemia 195 mg/dl, HbA 1c 8,7%, creatinina 0,9 mg/dl, colesterolo totale 246 mg/ dl, HDL 43 mg/dl, LDL 156 mg/dl, trigliceridi 233 mg/dl, transaminasi nella norma, glicosuria mg/dl. Ha effettuato ECG che è risultato nella norma. Prescrivo dieta ipolipidica e ipoglucidica e gli raccomando di svolgere almeno 30 minuti al giorno di camminata a passo veloce. Aggiungo alla metformina repaglinide 2 mg 1 cp prima di colazione, 2 cp prima di pranzo e 2 cp prima di cena. Poiché il colesterolo LDL non è a target prescrivo rosuvastatina 10 mg/die e richiedo Holter pressorio. Raccomando a Vincenzo di misurare la glicemia capillare sia prima dei pasti sia 2 ore dopo i pasti e decido di rivalutarlo a breve. A marzo 2017 il paziente ritorna a visita: i profili glicemici mostrano valori medi a digiuno di mg/dl, post prandiali di mg/dl. L assetto lipidico risulta nella norma. Il peso corporeo è 90 kg. L holter pressorio effettuato mostra valori pressori elevati durante il giorno, conservato il ritmo circadiano. Consiglio di continuare la terapia in atto e aggiungo Ace inibitore come anti-ipertensivo. Richiedo l esame del Fondo Oculare ed ecocolordoppler carotideo. A giugno 2017 ritorna a visita con HbA 1c 8,2%. Il peso è 92 kg e confessa di non avere seguito la dieta. L esame del Fondo Oculare e l ecocolordoppler carotideo sono nella norma. Il monitoraggio glicemico mostra alcune ipoglicemie post-prandiali con valori di 60 mg/dl con successivi rebound iperglicemici. Per tale motivo sospendo repaglinide e prescrivo dapaglifozin 10 mg/die, sempre associato a metformina, ma dopo un mese e mezzo il paziente ritorna e riferisce di aver sospeso il nuovo farmaco per la comparsa di balanopostite. Modifico nuovamente la terapia prescrivendo sitagliptin associato a 95

17 A. Pavone metformina al dosaggio di 50/1.000 mg 1 cp dopo pranzo e 1 cp dopo cena e aggiungo metformina 500 mg 1 cp dopo colazione. A settembre 2017 il paziente mostra HbA 1c 7,5%, peso 91 kg. I profili glicemici mostrano valori di mg/dl a digiuno e mg/dl 2 ore dopo i pasti. Pertanto continua terapia con sitagliptin e metformina a dosaggio massimo. Conclusioni In un paziente con scarso controllo glicometabolico, dopo aver sperimentato diverse strategie terapeutiche, il trattamento combinato con inibitore del DPP4 e metformina ha permesso un mi- glior controllo dei valori glicemici, con mantenimento del peso corporeo, come del resto osservato in letteratura, senza comparsa di effetti collaterali degni di nota. Bibliografia di riferimento Goldstein BJ, Feinglos MN, Lunceford JK, et al.; for the Sitagliptin 036 Study Group. Effect of initial combination therapy with sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, and metformin on glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2007;30: Williams-Herman D, Johnson J, Teng R, et al. Efficacy and safety of sitagliptin and metformin as initial combination therapy and as monotherapy over 2 years in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2010;12:

18 MEDIA 2018;18:97-98 TUTTO DIABETE caso clinico La quiete dopo la tempesta iniziale trattamento intensivo e successivo utilizzo di farmaci sicuri Enrico Pergolizzi SSD Malattie Endocrine e Diabetologia, Ospedali Riuniti di Pinerolo (TO), ASL TO3 Indirizzo per la corrispondenza ENRICO PERGOLIZZI enricopergolizzi@gmail.com Il signor Giuseppe viene inviato alla nostra osservazione dal MMG per il riscontro di una marcata iperglicemia associata a una sintomatologia tipica dello scompenso glicemico acuto. Ha 74 anni, pensionato, è affetto da ipertensione arteriosa, ben controllata con l utilizzo di ramipril, e da FA in trattamento con metoprololo e dabigatran. Fumatore di 7-8 sigarette/die dall età di 16 anni, non abuso di alcool. Dall anamnesi si rileva una glicemia plasmatica di 164 riscontrata circa 2 anni prima per la quale il MMG aveva già dato indicazioni sulle modifiche dello stile di vita che però il paziente non ha seguito. Negli ultimi 2 mesi riferisce poliuria e polidipsia tanto da aver eseguito una visita urologica nel dubbio di patologia prostatica. Lamenta un calo ponderale di circa 3,5 kg. Su indicazione del MMG ha eseguito esami ematochimici con il riscontro di marcata iperglicemia (313) e una HbA 1c (12,4) indicativa di un scompenso glicemico con poliuria persistente da tempo. Funzione renale conservata, transaminasi in norma, ipercolesterolemia (LDL 138). All EO obesità di I (BMI 34,2) e PA nei limiti (130/80). Dopo aver fornito indicazioni generali sulla patologia, il paziente viene informato sulla necessità in primo luogo di modificare il suo stile vita (terapia nutrizionale + attività fisica) e in secondo luogo di un trattamento intensivo con l utilizzo di insulina per superare l attuale stato di glucotossicità (eseguita una glicemia capillare di 256 a digiuno). Il paziente è molto preoccupato e ammette di essere in difficoltà nel seguire una terapia insulinica intensiva anche perché vive da solo con la moglie e ha paura di non riuscire a gestire la terapia. Concordiamo una terapia semintensiva con metformina (2.000 mg/die a dosaggio da aumentare progressivamente per ridurre gli effetti collaterali) e insulina basale (glargine 12 UI). Inoltre, il paziente viene addestrato all utilizzo del device per la somministrazione insulinica e del glucometro, viene spiegata la correzione dell ipoglicemia secondo regola del 15 e indicata una semplice titolazione dell insulina. Vengono programmati i successivi controlli ambulatoriali: dopo 7 giorni verifica dell apprendimento della tecnica iniettiva e dell automonitoraggio, dopo 15 e 30 giorni rivalutazione dei valori glicemici rilevati. Le glicemie sono progressivamente migliorate e rientrate negli obiettivi glicemici personalizzati proposti (pre-pasto , 2 ore dopo < 180/200) in buona parte delle rilevazioni. Viene eseguito anche un nuovo dosaggio di HbA 1c con un deciso miglioramento del compenso glicemico (8,9) ma il paziente lamenta una forte paura dell ipoglicemia, nonostante sia stato più volte tranquillizzato sul basso rischio legato all utilizzo di una insulina basale, e mangia spesso 97

19 E. Pergolizzi Tabella I. Parametri clinici e di laboratorio rilevati nelle diverse visite ambulatoriali. 1 visita Controllo 1 mese Controllo 3 mesi Peso (kg) Controllo 7 mesi BMI 34,2 35,2 34,5 33,2 CV (cm) PA (mmhg) 130/80 140/85 130/80 140/80 Glicemia (mg/dl) HbA 1c (%) 12,4 8,9 7,2 6,5 Creatinina/eGFR 0,92/83 0,89/86 Coles TOT (mg/dl) Coles HDL (mg/dl) Trigliceridi (mg/dl) Coles LDL (mg/dl) Uricemia (mg/dl) 2,7 AL/CR (mg/mmol) 2,44 AST (UI/L) ALT (UI/L) GGT (UI/L) Emocromo n.n. n.n Esame urine Glicosuria+++ n.n carboidrati sia complessi che semplici anche nell intervallo tra i pasti per il timore di una eccessiva riduzione della glicemia; ciò ha anche contribuito a un incremento ponderale di 3 kg. Concordata una revisione della terapia con sospensione dell insulina (dosaggio raggiunto 16 UI) e aggiunta di inibitore della DPP-4 (sitagliptin) in associazione pre-costituita con metformina (50 mg/1.000 mg bis in die) per migliorare ulteriormente il compenso glicemico e azzerare il rischio ipoglicemico. Il paziente ha proseguito temporaneamente la rilevazione glicemica domiciliare ed è tornato a controllo dopo circa 2 mesi. Riferisce un benessere soggettivo, è molto più tranquillo e gli esami di laboratorio sono molto migliorati (HbA 1c 7,2) anche se permane ipercolesterolemia nonostante la corretta adesione alle indicazioni nutrizionali (LDL 132). Il peso si è ridotto di 2 kg, perché è cessato l effetto anabolizzante dell insulina e il paziente ha smesso di mangiare fuori pasto. Dati i valori glicemici nei limiti, viene stoppato automonitoraggio glicemico. Confermata la terapia con aggiunta di simvastatina 20 mg per correggere la dislipidemia, che a un controllo successivo in effetti è rientrata nei limiti (LDL 97). In Tabella I sono riportati i parametri clinici e di laboratorio dalla prima visita all ultimo controllo. In conclusione, il caso clinico evidenzia due fasi della patologia diabetica, la prima di scompenso glicemico che ha reso necessaria una terapia semintensiva per ridurre la glucotossicità ma nel contempo ha stressato psicologicamente il paziente, anziano e timoroso del rischio ipoglicemico ( tempesta ), e una seconda fase di revisione che ha permesso di utilizzare dei farmaci sicuri che hanno reso più semplice la gestione della malattia, tranquillizzato il paziente e migliorato il compenso glicemico ( quiete ). 98

20 MEDIA 2018;18: TUTTO DIABETE caso clinico Efficacia e sicurezza di sitagliptin : Paolo un paziente fragile Francesco Romeo SC Diabetologia Territoriale ASLTO5 Indirizzo per la corrispondenza FRANCESCO ROMEO romeo.francesco@aslto5.piemonte.it Incontro per la prima volta Paolo durante una consulenza in medicina richiesta per rivalutazione terapia e presa incarico. Paziente di 82 anni, ex forte fumatore e in sovrappeso (BMI 27). Diabetico noto da circa 20 anni, in terapia con metformina + glimepiride seguito solo dal MMG. Iperteso in terapia con ramipril + amlodipina. IRC, IPB, BPCO non in terapia. Il ricovero si era reso necessario per una BPCO riacutizzata associata a scompenso cardiaco. Era stato impostato schema insulinico quadriniettivo per scompenso glicemico, verosimilmente dovuto anche all aggiunta della terapia steroidea. Esami di laboratorio: Hba 1c 8,5%, glicemia 171, creatinina 1,61 con GFR 46 ml/mn, ALT 48, probnp 1.500, altri parametri nei limiti. Le condizioni cliniche generali sono discrete ma il paziente vive solo, ha difficoltà a eseguire autocontrolli glicemici domiciliari e a praticare 4 insuline/die. La badante lo assiste solo fino alle 16:00 e il figlio non riesce, per ragioni lavorative, a essere presente quotidianamente. Il profilo glicemico è buono con valori postprandiali anche inferiori a 100 mg e con qualche ipoglicemia. Decido di dimetterlo con un insulina basale associata a terapia orale. Per la scelta terapeutica, considerando il quadro clinico generale, bisogna tener conto, oltre che dell efficacia clinica, degli effetti collaterali e dei rischi dei farmaci per il diabete tipo 2 (Tab. I). L insufficienza renale cronica associata al fatto che il paziente è un bronchito cronico mi fa soprassedere all inserire in terapia la metformina. Le sulfaniluree non sono indicate in caso di IRC e sono comunque da evitare soprattutto nei soggetti anziani per non esporli al rischio di ipoglicemia. Gli analoghi del GLP1 potevano essere una buona soluzione ma prevedono comunque la somministrazione sc. Gli SGLT2i non sono stati presi in considerazione in quanto il paziente soffre di ipertrofia prostatica benigna e incontinenza. Pioglitazone è da evitare in caso di scompenso cardiaco e potrebbe esporre il paziente al rischio di fratture. Gli inibitori della dipeptil-peptidasi 4( DPP-4) di cui il sitagliptin è il capostipite sono in commercio in Italia da 10 anni e sono in grado di ridurre la glicemia a digiuno e soprattutto postprandiale, migliorando il compenso glicemico. Inoltre sitagliptin ha dimostrato totale sicurezza cardiovascolare 1 e può essere utilizzato nei pazienti anziani e nei pazienti con IRC (in alcuni casi con adeguamento del dosaggio). Non determina ipoglicemie e ha un effetto neutro sul peso. Altra caratteristica è la durability sia in termini di efficacia clinica che di mantenimento sul lungo termine della terapia, dimostrata in studi fino a 104 settimane e confermata anche in real-life 2. Ho dimesso quindi il paziente con sitagliptin 100 e insulina glargine 16 unità e autocontrollo a scacchiera. 99

21 F. Romeo Tabella I. Effetti collaterali e rischi dei farmaci per il diabete tipo 2 (da Standard italiani per la cura del diabete mellito). Interazioni con altri farmaci Metformina Acarbosio Agonsta GLP-1 Gliflozina Gliptina Pioglitazone SU/glinide Insulina basale Insulina basal-bolus Ipoglicemie Aumento di peso Pancreatiti - - +/- - +/ Fratture /+ a Scompenso cardiaco Disturbi gastrointestinali /+ b / Infezioni genitali a Segnalato per canagliflozin; b Segnalato per saxagliptin e alogliptin. Controllo a 3 mesi: Hba 1c 7,5%, glicemia a digiuno 110, GFR 50 ml/mn. Il valori glicemici sono nei target personalizzati per il paziente. Paolo non lamenta alcun effetto collaterale e ha perso anche 3 kg. Conclusioni Gli inibitori di DPP4, quindi, non rappresentano solo una valida alternativa terapeutica nei pazienti in fallimento secondario da metformina, ma per la loro sicurezza e manegevolezza possono essere presi in considerazione anche nei pazienti ricoverati e in post-dimissione. Bibliografia 1 Standl E, Stevens SR, Armstrong PW, et al.; TECOS Study Group. Increased risk of severe hypoglycemic events before and after cardiovascular outcomes in tecos suggests an at-risk type 2 diabetes frail patient phenotype. Diabetes Care 2018;pii: dc doi: /dc [Epub ahead of print]. 2 Valensi P, de Pouvourvi G, Benard N, et al. Treatment maintenance duration of dual therapy with metformin and sitagliptin in type 2 diabetes: the Odyssee Observational Study. San Francisco, California: 74 th American Diabetes Association Scientific Sessions 2014 (abst 136-LB). 100

22 MEDIA 2018;18:101 TUTTO DIABETE caso clinico Un caso di efficacia (persistente) di sitagliptin Maurizio Rondinelli Unità di Diabetologia, Endocrinologia e Malattie Metaboliche, IRCCS Centro Cardiologico Monzino, Milano Novembre Si presenta in ambulatorio il signor VB, 66 anni, ex forte fumatore, noto per BPCO enfisematosa in O2 terapia diurna e steroide cronico inalatorio, ipertensione arteriosa in terapia con barnidipina. Riferisce familiarità per DM (madre). Giunge per riscontro agli esami ematici eseguiti nell ultimo anno di valori di glicemia ed emoglobina glicata compatibili con diagnosi di DM, confermati anche agli esami più recenti eseguiti a distanza dall ultimo ciclo di terapia steroidea per os: in particolare si segnala HbA 1c 7,9% e glicemia basale 126 mg/ dl, con funzione renale conservata e microalbuminuria negativa e profilo lipidico non adeguato (colesterolo LDL 173 mg/dl). Si rilevano i seguenti parametri: peso 75 kg, altezza 178 cm, BMI 23,7, PA 135/80, FC 84 r, circonferenza vita 95 cm. Al torace si apprezza murmure vescicolare diffusamente ridotto, crepitii basilari e qualche sibilo sparsi. Si pone quindi diagnosi di DM tipo 2 all esordio e dislipidemia. In considerazione del rischio di ipossia tissutale, si decide di non utilizzare metformina a dosaggio pieno; per la presenza di plurimi fattori di rischio fratturativo (ex tabagismo, patologia polmonare, terapia steroidea cronica e DM) non si opta per glitazonico. Si imposta quindi terapia con sitagliptin 100 mg cp 1 al mattino e metformina 500 mg la sera. Febbraio Al successivo controllo, tra gli esami ematici si segnala: glicemia 96 mg/dl, HbA 1c 6,9%, 25OHvitD 7,73 ng/dl, colesterolo LDL 136 mg/dl. Agli esami di screening danno d organo non si evidenziano alterazioni significative. Alla MOC DXA riscontro di osteopenia. In seguito, la storia clinica del paziente si arricchisce di ulteriori diagnosi: carcinoma transizionale a basso grado sottoposto a TURV (2013); episodio di FA sottoposto a CVE e terapia con amiodarone (2015); condizionante ipotiroidismo iatrogeno; dal punto di vista pneumologico viene introdotta cpap notturna. Dal 2012 a oggi, il paziente esegue regolari visite diabetologiche, senza necessità di modificare la terapia. L emoglobina glicata si è attestata stabilmente intorno al 6,5%; dopo introduzione di statina (2014) il colesterolo LDL si è mantenuto a target; la microalbuminuria non ha mostrato significativa progressione e gli esami di screening di danno d organo non hanno mostrato evolutività. Indirizzo per la corrispondenza MAURIZIO RONDINELLI maurizio.rondinelli@gmail.com Gennaio Il paziente si presenta con i seguenti esami: glicemia 126 mg/ dl, HbA 1c 6,3% creatinina 0,69 mg/dl, colesterolo LDL 81 mg/dl. Obiettivamente si rilevano i seguenti parametri: peso 76 kg, BMI 24, PA 130/80, FC 72 r. Concludendo, sitagliptin ha permesso di raggiungere e mantenere nel tempo un ottimo controllo glicemico con una terapia semplice e ben tollerata. Lo stesso paziente afferma di essere soddisfatto della terapia in corso. Questo caso suggerisce l efficacia della terapia con sitagliptin e la persistenza dei risultati ottenuti in termini di compenso glicemico, senza effetti negativi sul peso corporeo e senza interferenze con le copatologie del paziente. 101

23 FOCUS microinfusori MEDIA 2018;18: La terapia con microinfusore oggi: cosa considerare per una scelta appropriata dello strumento? Una nuova revisione sulla terapia insulinica con microinfusore: perché? Era il 2002 quando su Diabetes Care David S. Shade e Virginia Valentine in un editoriale molto interessante tentavano di dare una risposta all amletico dilemma To Pump or not to Pump 1. Si cercava, in altre parole, di delineare quale fosse la convenienza e per quali pazienti questa fosse rilevante per l adozione di una terapia insulinica sottocutanea continua con micropompa (CSI). Da allora il dilemma non è stato mai risolto definitivamente, numerosi RCT, revisioni sistematiche HTA hanno confrontato la terapia con microinfusore con la migliore terapia insulinica multidose (MDI) con risultati non sempre coerenti e a volte discordanti 2-5. Sono passati quasi 20 anni e ci troviamo ancora oggi nelle necessità di capire quando suggerire ai nostri pazienti una terapia con microinfusore, ma lo scenario e i motivi per i quali ci si pone oggi la domanda sono sostanzialmente differenti: se le alternative da porre a confronto fino a pochi anni fa erano solo CSII e MDI, oggi viviamo nel mondo delle nuove formulazione insuliniche, analoghi ad azione ultralenta e ultrarapida dell insulina 6-9, viviamo nel mondo del monitoraggio realtime continuo della glicemia, viviamo nell era dei sistemi integrati microinfusore-sensore 10, infine vivremo nell era del pancreas artificiale 11 12, ma per i nostri pazienti il bisogno della terapia con un microinfusore sarà sempre presente. Nonostante gli scenari siano decisamente diversi oggi rispetto al 2002, la domanda rimane, quindi, attuale e pertinente e il dilemma merita una risposta declinata nell era nel quale oggi viviamo. Angela Girelli 1, Paolo Di Bartolo 2 1 Dirigente Medico, Responsabile Tecnologie e Terapia del Diabete Tipo 1, U.O.Medicina indirizzo Metabolico e Diabetologico, Dipartimento della Cronicità, A.S.S.T degli Spedali Civili, Brescia; 2 Direttore UO di Diabetologia, Rete Clinica di Diabetologia Aziendale, Dipartimento Internistico di Ravenna, A.Usl della Romagna Paolo Di Bartolo La terapia insulinica sottocutanea continua con microinfusore (Continuous Subcutaneous Insulin Infusion, CSII) è il gold standard della terapia insulinica intensiva, sia essa associata a un sistema di monitoraggio in continuo del glucosio (real time o intermittente), sia in combinazione con il solo monitoraggio puntiforme della glicemia capillare. Rispetto alla multiniettiva, la terapia insulinica con pompa mima più fisiologicamente la secrezione insulinica pancreatica e permette aggiustamenti più accurati della dose. Utilizzando esclusivamente insulina solubile ad azione rapida, il cui assorbimento sottocutaneo è relativamente costante e riproducibile, l infusione basale (programmabile e modificabile) permette un controllo più preciso Indirizzo per la corrispondenza ANGELA GIRELLI angela.girelli@gmail.com PAOLO DI BARTOLO paolo.dibartolo@auslromagna.it 102