Il fegato nella sindrome metabolica

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Renzo Moroni
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1 Il fegato nella sindrome metabolica Antonino Picciotto U.O. Diagnosi e terapia delle epatiti Dipartimento di Medicina Interna e Specialità Mediche Università di Genova

2 Obesità centrale Trigliceridi HDL Colesterolo Pressione arteriosa Glicemia basale Sindrome metabolica Insieme di fattori di rischio di origine metabolica, tra loro correlati, che inducono lo sviluppo di una malattia cardiovascolare aterosclerotica Patogenesi: Insulinoresistenza

origine metabolica, tra loro correlati, che inducono lo sviluppo di

3 Criteri proposti per la diagnosi clinica di sindrome metabolica World Health Organization (WHO), Diabet Med 1998 European Group for Study of Insulin Resistance (EGIR), Diabet Med 1999 National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (ATP III), Circulation 2002 American Association of Clinical Endocrinologists (AACE), Endocr Pract 2003 International Diabetes Foundation (IDF), 2005 American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute (AHA/NHLBI), Circulation 2005

III (ATP III), Circulation 2002 American Association of Clinical Endocrinologists (AACE), Endocr Pract 2003 International

4 Criteri utilizzati per la definizione di sindrome metabolica (ATP III) Obesità centrale Trigliceridi > 102 cm nell uomo > 88 cm nella donna > 150 mg/dl HDL colesterolo Pressione arteriosa < 40 mg/dl nell uomo < 50 mg/dl nella donna > 130/85 mmhg Glicemia basale > 110 mg/dl

donna > 150 mg/dl HDL colesterolo Pressione arteriosa < 40 mg/dl

6 Rilevazione di diversi fattori di rischio in pazienti dimessi da reparti di Medicina Interna Ipertensione 49% Fumatori M: 36%; F: 10% Diabete 23% Sovrappeso 34% Dislipidemia 20% Progetto FADOI-2, 1999

7 Classificazione degli stati ponderali (World Health Organization) Classificazione Sottopeso Normopeso Sovrappeso Obesità classe I Obesità classe II Obesità classe III BMI < 18,5 18,5-24, , , >40 Rischio per la salute Malnutrizione Medio Aumentato Maggiormente aumentato Molto aumentato Grave Body Mass Index = Peso (Kg)/Altezza (m)

BMI < 18,5 18,5-24,9 25-29,9 30-34,9 35-39.

8 L adipocita come organo endocrino Adipocitochine secrete dal tessuto adiposo Risposte della fase acuta Adipocitochine coinvolte nell infiammazione IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 TNF-α TGF-β Amiloide A Plasminogen Activator Inhibitor-1 Acylation Stimulating Protein Ormoni correlati all insulino-resistenza Leptina Adiponectina Resistina Visfatina Vettor et al, Aliment Pharmacol Ther 2005

Amiloide A Plasminogen Activator Inhibitor-1 Acylation Stimulating Protein Ormoni correlati

9 Insulino resistenza Condizione in cui quantità fisiologiche di insulina producono una risposta biologica ridotta, cui consegue iperinsulinemia 1. Grasso addominale resistente all azione antilipolitica dell insulina 2. Aumentato flusso portale di acidi grassi liberi diretti al fegato dove riducono la sensibilità all azione insulinica 3. Ridotta clearance epatica dell insulina

Grasso addominale resistente all azione antilipolitica dell insulina 2.

10 Meccanismo patogenetico della steatosi non-alcolica Angulo, N Engl J Med 2002

11 MODIFICAZIONI DELLO STILE DI VITA (dieta ed esercizio fisico) AUMENTATA MASSA GRASSA (adipociti) SINDROME DELL INSULINO-RESISTENZA Effetti dell insulinoresistenza: Inibisce l ossidazione degli acidi grassi da parte dell epatocita Stimola la sintesi endogena degli acidi grassi Favorisce l idrolisi dei trigliceridi a livello del tessuto adiposo durante il digiuno Diabete di tipo 2 Obesità Ipertensione Ipertrigliceridemia Steatosi

parte dell epatocita Stimola la sintesi endogena degli acidi grassi Favorisce l idrolisi dei trigliceridi a

12 Steatosi non-alcolica: spettro di quadri anatomo-clinici accomunati dalla presenza di grasso negli epatociti

13 Steatosi non-alcolica Primitiva Secondaria Diabete mellito (tipo II) Obesità Iperlipidemia Ipertensione arteriosa Farmaci Estrogeni sintetici Amiodarone Nifedipina Corticosteroidi Aspirina Calcio antagonisti Tamoxifene Methotrexate Acido valproico NUTRIZIONALE Varie Abeta/ipobeta lipoproteinemia Fegato grasso della gravidanza Tossine ambientali -Colite ulcerosa, -M. di Crohn HIV Malnutrizione Inattività fisica Nutrizione parenterale totale Rapido calo ponderale Chirurgia per l obesità

valproico NUTRIZIONALE Varie Abeta/ipobeta lipoproteinemia Fegato grasso della gravidanza Tossine ambientali -Colite

14 Steatosi/Steatoepatite non-alcolica Steatosi Infiammazione Steatoepatite Inflammation NASH non-alcolica (NASH) Tipo 1: Steatosi Tipo 2: Steatosi + infiammazione Tipo 3: Steatosi + degenerazione palloniforme Tipo 4: Steatosi + fibrosi e/o corpi di Mallory Tipi 3 e 4 sono considerati NASH NASH = steatoepatite non-alcolica

infiammazione Tipo 3: Steatosi + degenerazione palloniforme Tipo 4: Steatosi +

15 L ipotesi dei due hit 1 hit Normale Steatosi (stato vulnerabile) Stress ossidativo 2 hit Steatoepatite

16 Caratteristiche istologiche della NASH

17 Prevalenza della steatosi non-alcolica Popolazione generale: 10-24% Bambini 2.6% Bambini obesi % 52.8% Ipertransaminasemia di n.d.d. 90%

18 Prevalenza della steatosi negli obesi Steatosi NASH Chirurgia bariatrica 75-85% 20-25% 25% Obesità 79% 40% Autopsia >60% 20%

19 Cause di alterazione dei test epatici Eziologia Virus B e C Alcol Farmaci Autoimmunità Emocromatosi Malattia di Wilson Deficit α1-antitripsina Malattia celiaca Indagini HBsAg, anti-hcv/hcv-rna Anamnesi, AST/ALT, GGT, MCV Anamnesi Autoanticorpi (ANA, LKM) Fe, Ferritina, Sat.transf, genetica Livello della ceruloplasmina Livello sierico Anticorpi antitransglutaminasi

anti-hcv/hcv-rna Anamnesi, AST/ALT, GGT, MCV Anamnesi Autoanticorpi (ANA, LKM) Fe,

20 Istologia epatica in pazienti con alterazione dei test epatici e sierologia negativa 2% 8% 6% 3% 7% 33% NASH Steatosi Ep.Criptogenetica Ep.da Farmaci 9% Fegato normale Ep.Alcolica 32% Ep.Autoimmune Altre Skelly et al, J Hepatol 2001

21 Storia naturale della steatosi non-alcolica Steatosi Steatoepatite Cirrosi

22 Storia naturale della steatosi non-alcolica Modificazioni istologiche in biopsie sequenziali Migliorato Immodificato Progressione alla fibrosi Progressione alla cirrosi Lee RG et al, Hum Pathol, 1989; Powell EE et al, Hepatology, 1990; Bacon BR et al, Gastroenterology1994

23 Fattori di rischio per la progressione della NASH verso la cirrosi Età > 50 aa Body mass index > 28 Kg/m 2 Attività necroinfiammatoria ALT > 2x normale AST/ALT > 1 Ipertrigliceridemia > 150 mg/dl Insulino resistenza Diabete mellito Ipertensione

24 Indicazioni al trapianto di fegato in Italia Monotematica AISF 2000-Gruppo di studio OLT % HCV HBV Others ETOH FHF Cryptogenic PBC Mixed virus Other tumours Autoimmune Digest Liver Dis 2002

25 HCC in pazienti con NASH (A) HCC in donna di 66 anni con NASH e cirrosi (B) Quadro microscopico dell HCC (C) Area non cancerosa con setti fibrosi attorno a noduli rigenerativi (D) Epatociti rigonfiati e corpi di Mallory Shimada et al, J Hepatol 2002

26 Caratteristiche cliniche della Steatosi/Steatoepatite non alcolica Comuni: Sintomi Asintomatica (48-100%) Segni Epatomegalia Non comuni: Astenia Splenomegalia Ascite

27 Caratteristiche di laboratorio Comuni: Incremento delle transaminasi (2-4x) AST/ALT < 1 nella maggior parte dei casi GGT e Fosfatasi alcalina lievemente aumentate Altri test epatici nella norma Ferritina elevata (53-62%) Non comuni: Anticorpi anti-nucleo nucleo positivi Elevata saturazione della transferrina Mutazione del gene HFE dell emocromatosi

28 Diagnostica per immagini: studio prospettico per valutare il ruolo di US, TC e RMN nel distinguere la steatosi dalla NASH Diagnosi ottimale quando la steatosi era >33% Inadeguatezza nel distinguere la steatosi dalla NASH Errore inter-osservatori Saadeh et al, Gastroenterology, 2002

29 Steatosi: algoritmo di valutazione e monitoraggio Sospetta steatosi Enzimi epatici Normali Ripetere dopo 6 mesi No Alterati Fattori di rischio Si Trattare le condizioni associate Biopsia epatica Enzimi alterati NASH No Si Si No Monitoraggio Potenzialmente progressiva Ripetere dopo 6 mesi clinico Considerare un protocollo terapeutico Younossi ZM et al, Gastroenterology, 2002

30 Terapia Modificazioni dello stile di vita Terapia farmacologica: solo quando la malattia non è controllata dalle modificazioni dello stile di vita Grundy et al, Circulation 2005

31 Trattamento dietetico Obiettivo: riduzione del tessuto adiposo Monitoraggio di indicatori funzionali Attività fisica Modificazioni comportamentali e intervento psicologico

32 Farmaci Insulino sensibilizzanti Metformina Pioglitazone Rosiglitazone Anti-ossidanti Vit. E Silimarina Agenti epatoprotettivi (?) Farmaci ipolipemizzanti Anti-TNF Ramesh, J Hepatol 2005

33 G.M. G.M. aa aa (diabete diabete, BMI 28;, BMI 28; dislipidemia dislipidemia, ipertensione ipertensione; nel nel 94 bio: 94 bio: steatosi steatosi) ,6 61,6 7,5 7,5 0,4 0, /3/03 6/3/03 0,4 0, /11/03 11/11/03 14,6 14,6 60,1 60,1 7,5 7,5 0,3 0, /9/02 6/9/02 0,5 0, /5/02 10/5/ ,3 60,3 7,5 7,5 0,4 0, /2/02 8/2/02 0,5 0, /10/01 18/10/01 15,9 15,9 57,4 57,4 6,6 6,6 0,6 0, /6/01 28/6/ ,4 58,4 6,9 6,9 0,6 0, /3/01 1/3/01 0,7 0, /1/01 29/1/01 γ-glob glob Alb. Alb. P.tot P.tot. Bil Bil. ALP ALP GGT GGT ALT ALT AST AST Data Data

35 Messaggi da portare a casa (1) La sindrome metabolica è ormai riconosciuta come entità clinica autonoma e la sua diagnosi è stata standardizzata Obesità centrale e insulino resistenza hanno un ruolo centrale nella patogenesi della sindrome metabolica

36 Messaggi da portare a casa (2) La steatosi epatica (non secondaria a farmaci, alcol o ad altre condizioni) è ritenuta l espressione epatica della sindrome metabolica E una patologia emergente, la più frequente nei paesi sviluppati La diagnosi di steatoepatite (NASH) implica steatosi associata a infiammazione lobulare,, degenerazione balloniforme, fibrosi

37 Messaggi da portare a casa (3) I più importanti fattori di rischio per sviluppare la NASH sono: obesità, diabete, età > 45 anni, ipertensione, ipertrigliceridemia e ipertransaminasemia La NASH può progredire verso la cirrosi e l insufficienza epatica Insulino resistenza e attivazione di citochine giocano un ruolo chiave nella fisiopatologia della NASH Non vi è ad oggi una terapia specifica per la NASH. E fondamentale correggere le abitudini nutrizionali

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