Linee guida TUMORI DEL COLON RETTO

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1 Linee guida TUMORI DEL COLON RETTO Edizine 2013

2 Crdinatre: Girdan eretta Segretari Scientific: Lisa Salvatre Estensri: Referee IOM Francesc Di Cstanz Ermenegild rnldi, lfred Falcne Carl schele, Rbert Labianca Carl arne, Salvatre Pucciarelli Carl Carnaghi, Vincenz Valentini Maurizi Csimelli, lbert Zanibni Evarist Maiell, Referee IGO Renat Cannizzar Nicla Nrmann Francesca Valv Referee IRO ntnin De Pali Referee SICO Francesc Tnelli Referee SIMG Maurizi Cancian Referee SIPEC Maur Risi 2

3 Indice 1. Fasi dell assistenza Cmunicazine cl paziente Cnsens infrmat ccess al servizi Tempestivita della diagnsi Rul del medic di medicina generale Criteri per l invi ad accertamenti specialistici Prspettive di screening Grupp multidisciplinare Diagnsi Diagnsi clinica Esame istlgic Valutazine pretrattament Stadiazine, parametri T e N Stadiazine, parametr M Marcatri tumrali Valutazine generale pretrattament Chirurgia Preparazine all intervent Tecnica chirurgica natmia patlgica Stadiazine ilgia Mleclare Terapia adiuvante Tumri del cln Tumri del rett Terapia neadiuvante Fllw-Up Trattament della malattia avanzata Terapia medica (chemiterapia e farmaci bilgici) Trattament chirurgic della malattia avanzata Terapie lcreginali Raditerapia Survivrship lgritmi Raccmandazini prdtte cn metdlgia GRDE ibligrafia

4 Cme leggere le raccmandazini LG Cln Rett 2013 I. Raccmandazini prdtte valutand i livelli di evidenza cn la scala suggerita dall Scttish Intercllegiate Guidelines netwrk (SIGN**) (1) Il paziente deve ricevere dal medic adeguata infrmazine sulla malattia, sulle prcedure diagnstiche, sulle pzini terapeutiche e sulle lr cnseguenze e un giudizi pnderat sull aspettativa e qualità della vita. (2) (1) IL GRDO DI RCCOMNDZIONE SIGN: PRECEDE L RCCOMNDZIONE Nell apprcci SIGN, il grad di raccmandazine viene indicat cn lettere (;;C;D). che sintetizzan i livelli di evidenza dei singli studi (3). Ogni lettera indica la fiducia nell inter crp delle evidenze valutate che sstengn la raccmandazine; NON riflettn sempre l imprtanza clinica della raccmandazine. Grad di raccmandazine SIGN C lmen una meta-analisi revisine sistematica RCT valutat 1++ e direttamente applicabile alla pplazine target ppure. Il crp delle evidenze dispnibili cnsiste principalmente in studi valutati 1+ direttamente applicabili alla pplazine target e cn risultati cerenti per direzine e dimensine dell effett. Il crp delle evidenze include studi valutati 2++ cn risultati applicabili direttamente alla pplazine target e cn risultati cerenti per direzine e dimensine dell effett. Evidenze estraplate da studi valutati Il crp delle evidenze include studi valutati 2+ cn risultati applicabili direttamente alla pplazine target e cn risultati cerenti per direzine e dimensine dell effett. Evidenze estraplate da studi valutati 2++ D Evidenze di livell 3 4 Evidenze estraplate da studi valutati 2+ (2) L RCCOMNDZIONE CLINIC Quand pssibile, riprende il PICO del quesit (pplazine, intervent, cnfrnt, utcme) e è preceduta da una lettera (,,C,D) inserita in un esagn che riflette il grad di fiducia nelle evidenze che sstengn la raccmandazine stessa. La raccmandazine esprimere l imprtanza clinica di un intervent/prcedura. 4

5 (3) LIVELLI DI EVIDENZ dei singli studi/pinini: La qualità delle evidenze tiene cnt sia del disegn di studi sia di cme l studi è stat cndtt: viene riprtata nel test a lat della descrizine degli studi ritenuti rilevanti a sstegn cntr un specific intervent. Sn presenti sl per le evidenze che sstengn la raccmandazine clinica, cntribuiscn a generare il grad di raccmandazine SIGN 1 - > Revisini sistematiche e meta analisi di RCT singli RCT 1 ++ Rischi di bias mlt bass. 1 + Rischi di bias bass. 1 - Rischi di ias elevat -> i risultati dell studi nn sn affidabili. 2 - > Revisini sistematiche e meta-analisi di studi cas/cntrll di crte singli studi cas/cntrll di crte Rischi di bias mlt bass, prbabilità mlt bassa di fattri cnfndenti, elevata prbabilità di relazine causale tra intervent e effett. 2 + Rischi di bias bass, bassa prbabilità presenza fattri di cnfndiment, mderata prbabilità di relazine causale tra intervent e effett. 2 - Rischi di ias elevat -> i risultati dell studi nn sn affidabili, esiste un elevat rischi che la relazine intervent/effett nn sia causale. 3 - > Disegni di studi nn analitici cme reprt di casi e serie di casi. 4 - > Expert pinin. ** SIGN= Scttish Intercllagiate Guidelines Netwrk II. Raccmandazini prdtte cn metdlgia GRDE*** Ogni raccmandazine GRDE è stata riprtata sia nel test, in frma sintetica, nell ambit del paragraf che tratta la prblematica attinente sia al termine della LG, dp gli algritmi, nella sua frma esaustiva vver cmprensiva del bilanci benefici dann, vtazini del panel, qualità delle evidenze e Tables f Evidence (Grade Pr ) vedi manuale metdlgic per ulteriri apprfndimenti. Di seguit si riprta un esempi di sintesi della raccmandazine GRDE riprtata nel test: Qualità Glbale delle evidenze GRDE Mderata Raccmandazine clinica Nei pazienti cn tumre del cln-rett in stadi II senza fattri di rischi cn stabilità micrsatellitare può essere valutata una chemiterapia adiuvante cn flurpirimidine. Frza della raccmandazine clinica Psitiva deble *Le raccmandazini cntenute in questa tabella sn state prdtte cn metdlgia GRDE. Il dcument esaustiv cmprensiv di valutazine della qualità delle evidenze, vtazine del bilanci benefici/dann e frza della raccmandazine da parte del panel è dispnibile dp gli algritmi. Le Tables f evidence (TEs) sn state riprtate al termine della LG *** GRDE= Grading f Recmmendatins ssessment, Develpment and Evaluatin (Le infrmazini cmplete relative al prcess GRDE sn riprtate nel capitl successiv a quell degli algritmi). 5

6 1. Fasi dell assistenza 1.1 Cmunicazine cl paziente Il paziente (ed i parenti autrizzati dal paziente stess) deve ttenere una chiara, adeguata e sllecita infrmazine sulla malattia, sulle prcedure diagnstiche, sulle pzini terapeutiche e un giudizi pnderat sull aspettativa e sulla qualità di vita. Deve avere sufficiente temp per riflettere sulle infrmazini frnite, in alcuni casi può essere necessari un supprt psiclgic che è in grad di miglirare la qualità della vita (Livell di evidenza 4)[1]. Il paziente deve ricevere dal medic adeguata infrmazine sulla malattia, sulle prcedure diagnstiche, sulle pzini terapeutiche e sulle lr cnseguenze e un giudizi pnderat sull aspettativa e qualità della vita. Particlare attenzine va psta agli aspetti psiclgici prevedend, se necessari, un supprt specialistic. C In assenza di specifica frmazine sn pprtuni crsi educazinali per il persnale medic ed infermieristic sugli aspetti metdlgici e psiclgici della cmunicazine. 1.2 Cnsens infrmat Ogni paziente deve esprimere il prpri cnsens infrmat. Devn essere frnite infrmazini su: aspetti tecnici riguardanti manvre e terapie prpste, effetti previsti e pssibili cmplicanze. Quand sn in gic più pzini terapeutiche il paziente deve essere cinvlt attivamente nella scelta. La cmunicazine deve avvenire in gni mment del percrs, dalla prevenzine alla terapia. Ciò cmprta un aument del temp medic ed infermieristic dedicat alla cmunicazine. Il cnsens nn sl ha un valre di att tecnic e legale, ma deve prprsi prima di tutt la finalità di frnire al paziente un infrmazine cmpleta, chiara e cmprensibile, affinchè egli pssa cnsapevlmente aderire men a quant gli viene prpst. Pssibilmente al paziente deve essere fferta la pssibilità di dialgare cn il team multidisciplinare nelle situazini che venga prevista una successine terapeutica multimdale. [1] Ogni paziente deve frnire un cnsens infrmat; il medic che l richiede deve cnscere a fnd il prblema, infrmare in md chiar ed esauriente il paziente ed essere in grad di rispndere ad gni dmanda. 2. ccess al servizi 2.1 Tempestività della diagnsi Fra esrdi dei sintmi e terapia chirurgica intercrrn in media 4 mesi (range 1-24) per le lcalizzazini del cln sinistr e 7 mesi (range 2-28) per quelle del cln destr. lcuni studi suggeriscn una crrelazine tra ritard e peggirament della prgnsi. [2] 6

7 2.2 Rul del medic di medicina generale Si può stimare che ad un MMG cn assistiti si presenti, in media, un cas all ann di neplasia clrettale e 15 casi sspetti per patlgia neplastica del cln-rett. [3] i MMG devn essere frniti: infrmazine sul funzinament e sulle mdalità di access delle strutture diagnstiche (in particlare Servizi di Endscpia) e terapeutiche. 2.3 Criteri per l invi ad accertamenti specialistici I sintmi tipici delle neplasie clrettali sn presenti sl nel 40-50% dei casi. I pazienti tendn a sttvalutare il sintm cn un ritard tra cmparsa ed access al MMG che può arrivare in alcuni casi anche a diversi anni. La falsa negatività degli accertamenti il dilazinament dell endscpia pssn ulterirmente aumentare il ritard. (Livell di evidenza 3). [4, 5] Un sanguinament rettale di recente insrgenza in pazienti > 50 anni nn deve essere attribuit a patlgia benigna senza aver esclus carcinmi plipi adenmatsi del cln-rett. Tutti i pazienti > 50 anni che si presentin al MMG cn nuvi, significativi e/ persistenti sintmi riferibili a patlgia clrettale (dlre addminale, alterazini dell alv, mucrrea, rettrragia, dimagriment, anemia siderpenica, ecc) devn ricevere un accurata anamnesi (inclusa quella familiare) ed essere sttpsti ad esame biettiv cmprensiv di esplrazine rettale. Gli accertamenti diagnstici devn preferenzialmente essere realizzati entr 4 settimane. Pazienti di età < 50 anni che si presentin cn sintmi riferibili a patlgia clrettale, in assenza di biettività, di evluzine clinica e di rischi familiare, pssn anche essere attentamente srvegliati per alcune settimane; se i sintmi persistn devn essere tempestivamente avviati ad accertamenti. 2.4 Prspettive di screening L evidenza dispnibile indica che prgrammi di screening per il carcinma del cln-rett, che utilizzan il test per la ricerca del sangue ccult fecale (SOF) l endscpia, pssn ridurre la mrtalità. Le strategie devn cnsiderare il rischi della pplazine da esaminare, il segment di intestin a maggir rischi, il cst-efficacia, la cmpliance e la dispnibilità delle tecnlgie. Ognuna delle strategie prpste presenta prblemi che devn essere affrntati per pter avviare prgrammi di screening su larga scala, relativamente al livell di adesine, alla frequenza cn cui prprre il test, all età in cui iniziare l screening. Per la determinazine del SOF il test immunlgic sembra superire al test al guaiac per detectin rate e valre predittiv psitiv (VPP) (Livell di evidenza 2+). [6, 7] Le indicazini sulla mdalità di screening nn sn univche. Gli strumenti più aggressivi (cme la clnscpia) avrebber una maggire sensibilità diagnstica a scapit della accettabilità del test, la sigmidscpia (men aggressiva) avrebbe una miglire accettazine ma nn identifica circa il 30%-40% delle lesini; il sangue ccult è più accettabile ma ha bassa sensibilità e deve essere ripetut gni due anni (cme minim) perchè l screening risulti efficace. [8] Per l screening l us dei marcatri fecali e della clnscpia virtuale sn ancra sperimentali e nn cdificati. [2, 9] 7

8 Fattri di rischi per il cancr del cln: Stria di cancr di adenma, familiarità (cmpresa ereditarietà), malattie infiammatrie intestinali, neplasie dell endmetri (se diagnsticate prima dei 60 anni), acrmegalia, uretersigmidstmia, espsizine a radiazini per neplasie della prstata (segnalazini spradiche riguardanti terapie nn cnfrmazinali). La maggir parte dei carcinmi del cln rett è però di tip spradic cn incidenza in increment cn l aumentare dell età, cn mediana di insrgenza di circa 70 anni ed a bassa prbabilità di cmparsa prima dei 50 anni. L età superire a 50 anni viene quindi cnsiderata un fattre di rischi. Stria familiare di neplasia clrettale e srveglianza In cas di familiarità per neplasie clrettali, il rischi dipende dal numer di familiari affetti dalla patlgia, dall età cui si sn ammalati e dal grad di parentela. Sulla base di queste cnsiderazini si cnfiguran quattr pssibili gradi di srveglianza. 1) Diagnsi di sindrme di Lynch HNPCC: sddisfazine dei criteri di msterdam. Srveglianza: clnscpia gni mesi e visita gineclgica annuale per le dnne, a partire dai 25 anni di età. Le altre neplasie presenti che fann parte dell spettr dei tumri della sindrme, vann cntrllate sl se presenti nella famiglia. La clnscpia (grupp INSIGHIT Mallrca) è prevista dai 22 anni età cn frequenza gni due anni, visita gineclgica cn Pap test ed ecgrafia trasnvaginale a partire dai 35 anni cn frequenza gni due anni. 2) Parente di I grad cn CCR adenma avanzat in età < 55 anni, ppure almen 2 parenti di II grad cn diagnsi di CCR (indipendentemente dall età di diagnsi). Srveglianza: clnscpia all età di 40 anni ppure 10 anni prima dell età del parente più givane affett dal CCR, ripetuta gni 5 anni 3) Parente di I grad (genitri, fratelli, figli) cn CCR diagnsticat in età > 60 anni ppure 2 parenti di II grad (nnni, zii) cn diagnsi di CCR. Srveglianza cme la pplazine generale. 4) In cas di Plipsi adenmatsa familiare, i sggetti prtatri della mutazine su PC devn essere seguiti cn rett-sigmiscpie dalla pubertà e cn clnscpie, quand cmpain i plipi. La clectmia prfilattica deve essere prgrammata al termine dell svilupp (intrn ad i 20 anni di età) se le clnscpie precedenti nn hann già pst il dubbi di trasfrmazine maligna di un più plipi. I parenti di I grad dei pazienti affetti da plipsi attenuata e i sggetti prtatri di mutazine PC in sedi che determinan plipsi attenuata vann srvegliati cn clnscpie a partire dai 18 anni di età, da ripetere gni 1-2 anni. [10-12] Srveglianza pst-plipectmia: La stria naturale pst-plipectmia è mlt men grave di quant pensat in precedenza. Il rischi di neplasia metacrna, sulla cui base deve essere prgrammata la srveglianza pst-plipectmia, è variabile secnd le caratteristiche dei plipi asprtati alla clnscpia indice. Il rischi di adenmi avanzati nella clnscpia di srveglianza è tant maggire quant maggire è il numer degli adenmi asprtati alla clnscpia indice e quant maggire è la lr dimensine. Gli studi pubblicati frniscn risultati cntraddittri riguard le caratteristiche istlgiche (cmpnente villsa e displasia ad alt grad) ed il rischi di neplasia avanzata. Sn stati per quest identificati sggetti a bass rischi (1-2 adenmi di dimensini inferiri a 1 cm, tubulari e cn displasia di bass grad) per i quali è indicata clnscpia gni 5-10 anni (gni 5 anni se plipi serrati sessili < 1cm senza displasia), sggetti a rischi intermedi (3-10 piccli adenmi almen un > 10 mm cn architettura villsa cn displasia di alt grad plipi serrati sessili > 1 cm cn displasia adenmi serrati tradizinali) per il quali si cnsiglia fllw up a tre anni e sggetti ad alt rischi (più di 10 adenmi plipsi serrata) per i quali è cnsigliat il fllw up a un ann. In cas di pazienti cn ampi adenmi sessili rimssi cn tecnica piecemeal il cntrll deve essere ravvicinat, entr due-tre mesi, per la verifica dell asprtazine cmpleta e successivamente il fllw up deve essere individualizzat. In linea di massima i tempi della srveglianza devn essere individualizzati sulla base della accuratezza e cmpletezza dell esame indice, dell età, della presenza di stria familiare e di cmrbilità. [13-15] 8

9 Carcinma ereditari In pazienti cn familiarità per HNPCC la srveglianza deve essere effettuata cn clnscpia, deve iniziare all età di anni 5 anni prima dell età più precce di cmparsa di un tumre clrettale nella famiglia e deve essere ripetuta gni 1-2 anni fin all età di 75. Questi sggetti sn a rischi anche per altre neplasie e devn quindi effettuare altri accertamenti preventivi (es. stmac, uter, vie urinarie). In pazienti cn familiarità per FP la sigmidscpia dvrebbe essere fferta gni 1-2 anni a partire dall età di anni, in particlare nei pazienti cn accertata mutazine di PC 1309 la sigmidscpia deve iniziarsi intrn a 10 anni. Nei casi di FP attenuata l inzi della srveglianza può cminciare vers i anni, l esame di scelta è la clnscpia. Nei casi di FP attenuata è preferibile una clnscpia. Nei familiari a rischi di un prband nel quale nn è stata identificata la mutazine, tali esami vann ugualmente eseguiti cn la stessa frequenza fin all età di 40 anni e pi gni 5 anni. [12] Indagine genetica: è indicata sl nel sspett di frme ereditarie. Esse sn: la Plipsi clica familiare (FP, FP attenuate, plipsi assciata al gene MUTYH/MP, sindrme di Gardner e di Turct), la HNPCC (cancr clrettale ereditari nn plipsic), le plipsi amartmatse (Peutz-Jeghers, plipsi givanili). Il test genetic dvrebbe essere ffert quand la sindrme è evidente clinicamente (all scp di identificare la mutazine e guidare l screening nei familiari a rischi), ai familiari di sggetti cn diagnsi genetica nta (sempre all scp di guidare i prgrammi di screening) e quand clinicamente la sindrme è sspetta ma nn certa (esempi in sggetti cn più di dieci adenmi). Deve essere ricrdat che la mutazine è presente nell 80-90% dei sggetti cn Plipsi clica familiare (FP), nel 50-70% di quelli cn HNPCC, nel 30-70% di quelli cn Peutz-Jeghers. [10] Tutti i sggetti a rischi elevat devn essere sttpsti a srveglianza. Dall età di 50 anni è cnsigliabile l screening. L screening deve essere effettuat cn SOF gni mesi sigmidscpia gni 5 anni clnscpia gni 10 anni. Se il SOF è psitiv, è bbligatria la clnscpia. I tempi della srveglianza pst-plipectmia devn essere individualizzati e varian secnd il rischi e secnd la stria del paziente (vedi spra). C C Nei pazienti cn stria familiare l screening dvrebbe essere più aggressiv (cn clnscpia) a secnd della fascia di rischi (vedi spra). In cas di Malattia Infiammatria Intestinale (clite ulcersa e malattia di Crhn cn interessament clic) la srveglianza prevede la clnscpia gni 2-3 anni dp 8-10 anni di panclite e dp 15 anni di clite sinistra. I tempi della srveglianza sn più ravvicinati in cas di clite di lunga durata (ltre i 20 anni). In pazienti cn familiarità per HNPCC la srveglianza deve essere effettuata cn clnscpia, deve iniziare all età di 25 anni e deve essere ripetuta gni 1-2 anni fin all età di 75. Questi sggetti sn a rischi anche per altre neplasie e devn quindi effettuare altri accertamenti preventivi (es. stmac, uter, vie urinarie). In pazienti cn familiarità per FP e mutazine scnsciuta sggetti prtatri di mutazine la sigmidscpia dvrebbe essere fferta gni 1-2 anni. i sggetti cn test genetic negativ e che nn hann quindi ereditat la mutazine viene cnsigliata una clnscpia da effettuarsi intrn ai 20 anni. 9

10 3. Grupp multidisciplinare In questa neplasia, l esigenza di crdinament tra specialisti è particlarmente rilevante per il carattere multidisciplinare dell iter terapeutic di mlti casi. Si pne quindi la necessità della cstituzine di un grupp multidisciplinare al quale far afferire i pazienti per la diagnsi ed il trattament. E cnsigliata sempre la cstituzine di tale grupp cn l scp di pianificare e verbalizzare le decisini diagnsticterapeutiche su gni singl paziente. In assenza di qualcuna delle figure cinvlte nella pianificazine terapeutica dvrebbe essere creata una cnsulenza sistematica cn strutture dve tali cmpetenze sn dispnibili. [3] Le decisini diagnstic-terapeutiche devn essere cerenti cn le linee guida e qualra si verifichi un scstament è pprtun esplicitarne i mtivi. Terminata la fase diagnstic-terapeutica deve essere frnita dcumentazine adeguata al paziente, al MMG ed ai servizi di supprt e deve essere esplicitat l schema di fllw-up. Diversi studi dimstran un miglirament dell utcme in presenza di strutture a più elevat casi trattati. [3] vlume di La qualità del trattament miglira cn l aumentare del numer di pazienti gestiti. Un grupp multidisciplinare ttimale dvrebbe trattare almen 50 casi all ann. Strutture cn casistiche inferiri dvrebber avere un rapprt di cllabrazine sistematica cn strutture di riferiment. 4. Diagnsi 4.1 Diagnsi clinica La panclnscpia è cnsiderata l esame più imprtante per la diagnsi delle neplasie cln-rettali. Può essere cndtta ambulatrialmente, preferibilmente cn pprtuna sedazine. In alcuni casi può essere cnsiderata l esecuzine dell esame in narcsi. Occrre prcedere fin a visualizzare il ciec. E cnsiderat di bun livell ttenere la visualizzazine di tutt il cln nell 85-90% dei casi cn < 0.2% di perfrazini. Una revisine della letteratura evidenzia un rischi di perfrazini dell 0,1%, di emrragia di grad maggire dell 0.3% ed una mrtalità dell %. Il paziente deve essere infrmat di questi rischi. La sensibilità è del 96-97% e la specificità del 98%. In alternativa alla panclnscpia si può impiegare la rettsigmidscpia assciata al clisma cn dppi cntrast. Il 30% circa di questi pazienti deve pi essere cmunque sttpst a clnscpia. Sensibilità e specificità della rettsigmidscpia sn, limitatamente ai primi 60 cm, simili a quelli della clnscpia cn minri rischi di perfrazini. La sensibilità del clisma pac è del 55-95%. (Livell di evidenza 4). La clnscpia virtuale nn può ancra essere prpsta cme metdica di screening mentre può essere utile per l studi del cln in alternativa al clisma pac nei sggetti che nn hann effettuat una clnscpia cmpleta. [16, 17] Nel sspett di neplasia del cln-rett i pazienti devn essere sttpsti a clnscpia ttale. In cas di stensi che renda impssibile la clnscpia ttale questa deve essere prevista entr 6-12 mesi dall intervent chirugic. 10

11 Qualra nn sia pssibile eseguire una clnscpia ttale ccrre far seguire all esame endscpic un RX clisma a dppi cntrast una clnscpia virtuale a cmpletament dell indagine. Ogni Servizi di Endscpia dvrebbe attivare un prcess di audit sui principali indicatri di prcess, cme ad esempi raggiungiment del ciec e insrgenza di cmplicanze. Nei tumri del rett è inltre fndamentale l esecuzine dell esplrazine rettale che cnsente valutare clinicamente neplasie fin a 6-7 cm dal margine anale. Nelle nefrmazini rettali alcune scelte terapeutiche presuppngn l acquisizine di dati precisi sulla distanza della nefrmazine dal margine anale, sul cinvlgiment endluminale (grad di stensi) e sull estensine lngitudinale e circnferenziale; questi dati sn acquisibili anche cn una rettscpia. Nelle nefrmazini del rett devn essere valutati la distanza della nefrmazine dal margine anale dall apparat sfinteriale, l estensine lngitudinale e circnferenziale, il grad di fissità. 4.2 Esame istlgic La cnferma istlgica dvrebbe essere sempre dispnibile prima dell intervent chirurgic ma può essere talvlta messa in cas di nefrmazini cliche nn facilmente raggiungibili cn l endscpia e cn icngrafia inequivcabile. Per le nefrmazini rettali la diagnsi istlgica pretrattament è bbligatria. 5. Valutazine pretrattament 5.1 Stadiazine, parametri T e N Tumri del cln Nelle nefrmazini del cln è rar che la cnscenza preperatria di T ed N mdifichi l apprcci terapeutic. C Nelle nefrmazini del cln nn è necessari l utilizz di rutine della TC per la definizine dei parametri T ed N Tumri del rett Piché il carcinma del rett extraperitneale presenta delle peculiarità sia dal punt di vista diagnstic sia dal punt di vista terapeutic, che l distingun nettamente dal carcinma del cln (mentre l apprcci al carcinma del rett intraperitneale nn si differenzia sstanzialmente da quell dei tumri del rest del cln) è fndamentale identificare la psizine del tumre rispett alla riflessine peritneale prima di impstare il percrs diagnstic e terapeutic. 11

12 Questa distinzine è facile nel paziente già perat se il chirurg annta quest dat nel reprt di descrizine dell intervent (vd stt). Nel paziente nn ancra perat, invece, sl la RM può permettere di identificare cn precisine il tumre e la riflessine peritneale e quindi di definirne la reciprca psizine. In alternativa, viene utilizzata la misurazine endscpica della distanza tra il pl inferire del tumre ed il margine anale, più accurata se eseguita cn strument rigid (bbligatriamente quand la distanza misurata cn endscpi flessibile risulta superire agli 8-10 cm), cnsiderand che la riflessine è generalmente situata ad cm (anche se ccrre tener cnt che quest nn è affatt un valre asslut ma è invece influenzat da diversi fattri inclusi altezza, sess, besità e parità). Nel cas dei tumri del III medi ed inferire del rett deve essere sempre valutata la penetrazine parietale, l eventuale cinvlgiment della fascia mesrettale e la fissità del tumre. Per le lesini iniziali (ct1-2) è sufficiente l esecuzine di ecgrafia transrettale (per le lesini distali) ecendscpia e di una TC spirale pelvica. Per le lesini lcalmente avanzate (ct3-4) è raccmandabile la RMN pelvica per la valutazine del cinvlgiment della fascia mesrettale e dell estensine radiale della neplasia e dell ecendscpia per la stadiazine del T e dell N. Oltre all esplrazine rettale, nei tumri del rett la psizine del pl inferire rispett alla riflessine peritneale dvrebbe essere definita cn RM pelvica stimata cn rettscpia cn strument rigid (valre cut-ff generalmente intrn a cm). Imprtante è anche la definizine della distanza del pl inferire della lesine rispett ai riferimenti anatmici dell sfintere anale. i fini della valutazine del parametr N tutte le indagini radilgiche a ggi dispnibili presentan limitazini, essend la diagnsi basata su criteri dimensinali. L accuratezza diagnstica diventa bassa quand i linfndi hann dimensini inferiri agli 8 mm (livell di evidenza 4) [18, 19] Per le lesini iniziali (ct1-2) è sufficiente l esecuzine di una ecgrafia di ecendscpia transrettale e di una TC spirale pelvica. Per le lesini lcalmente avanzate (ct3-4) del rett medi e bass, ltre all esplrazine rettale e all ecendscpia è raccmandabile la RMN. 5.2 Stadiazine, parametr M Tumri del cln In linea generale la presenza di metastasi deve sempre essere ricercata preperatriamente. Le metastasi epatiche vann di regla ricercate cn una ecgrafia epatica preferibilmente cn una TC addme. Se l ecgrafia è psitiva dubbia vi è indicazine all esecuzine di una TC spirale anche in determnati casi di una RMN addme. Le metastasi plmnari vann escluse cn una Rx Trace preferenzialmente cn una TC Trace. L impieg di metdiche diverse (e cstse) quali RMN, scintigrafia ssea e PET scan va riservat a casi particlari. In particlare la PET può essere cnsiderata nei pazienti candidabili a resezine chirurgica di secndarismi epatici plmnari.(livell di evidenza 4) [18] Le metastasi epatiche devn, di regla, essere ricercate cn l ecgrafia epatica preferenzialmente cn una TC addme. La presenza di metastasi plmnari va indagata almen cn una Rx Trace preferenzialmente cn una TC trace. 12

13 Nn vi è indicazine all us rutinari della scintigrafia ssea e della PET. La PET può essere cnsiderata in cas di lesini metastatiche metacrne ptenzialmente suscettibili di resezine chirurgica Tumri del rett In linea generale per le metastasi epatiche valgn le stesse cnsiderazini dei tumri del cln. La presenza di metastasi plmnari va indagata cn una TC trace, che è indispensabile nella stadiazine dei tumri del rett medi inferire. L impieg di metdiche diverse quali RMN, scintigrafia ssea e PET scan va riservat a casi particlari.(livell di evidenza 3)[19] Le metastasi epatiche devn, di regla, essere ricercate cn una TC. La presenza di metastasi plmnari va indagata cn una TC trace, indispensabile nella stadiazine dei tumri del rett medi inferire. Nn vi è indicazine all us rutinari della scintigrafia ssea e della PET. 5.3 Marcatri tumrali Vi è indicazine ad effettuare la determinazine del CE preperatri dat il su rul prgnstic e il su pssibile utilizz nel fllw-up. E diffusamente impiegat anche il Ca 19.9 il cui us nn è tuttavia sstenut da uguali evidenze. (livell di evidenza 4)[20] La determinazine del CE va effettuata al mment della diagnsi. 5.4 Valutazine generale pretrattament La strategia terapeutica da impiegare va definita in funzine delle cndizini generali del paziente che rappresentan un fattre prgnstic rilevante al pari di altre caratteristiche quali età, cclusine intestinale, durata dei sintmi, sede di malattia, etc. In presenza di cndizini generali scadute di altri fattri prgnstici sfavrevli pssn essere impiegate strategie terapeutiche individualizzate. Il paziente deve essere sempre cinvlt nelle scelte di trattament. 13

14 6. Chirurgia La chirurgia rappresenta la principale pzine terapeutica cn intent curativ delle neplasie clrettali e dvrebbe essere effettuata in tempi raginevlmente brevi. (Livell di evidenza 3). Il temp di attesa tra diagnsi e ricver nn dvrebbe superare le 4 settimane. Il ricver dvrebbe avvenire subit prima dell intervent chirurgic per ridurre i csti e le infezini. Devn essere eseguiti i cmuni esami preperatri secnd le pratiche cnslidate, verificate in cllabrazine cn l anestesista. [21, 22] 6.1 Preparazine all intervent Preparazine intestinale Nnstante nn ci sian evidenze cnclusive sulla sua utilità, la maggir parte dei chirurghi cntinua tuttavia ad utilizzare la preparazine meccanica per la chirurgia del rett. Esistn dati sull us di PEG catartici a base di fsfat di sdi presi per via rale, che tuttavia devn ancra essere validati definitivamente. E crescente l impieg di prtclli fast track in chirurgia clrettale pen, dal mment che un analisi Cchrane del 2011 su 18 trials randmizzati ed ltre pazienti ha dimstrat l equivalenza tra preparazine intestinale meccanica e nn in termini di deiscenze anastmtiche, mrtalità periperatria, reinterventi chirurgici ed infezini della ferita. (Livell di evidenza 1++) [23] Prfilassi TVP-Emblia Plmnare I pazienti perati per neplasia cl-rettale hann un rischi aumentat di TVP in cnseguenza della malattia neplastica, dell età spess avanzata e del pssibile allettament. In questi pazienti è stata dimstrata da temp l efficacia della prfilassi cn eparina calcica; le eparine a bass pes mleclare hann la stessa efficacia cn minr rischi di sanguinament. Il trattament deve essere effettuat per 30 girni. (Livell di evidenza 1++). [24] Prfilassi antibitica E stata definitivamente dimstrata l efficacia della prfilassi antibitica di breve durata nel ridurre le infezini dal 30-50% all 11% men. (Livell di evidenza 4). [21] Preparazine per eventuale stmia Se il paziente è anche sl ptenzialmente candidat ad una stmia deve essere infrmat prima dell intervent. La sede della stmia deve essere segnata precedentemente all intervent sulla cute del paziente. La scelta tra clstmia (destra) ed ilestmia rimane in funzine del tip e sede di resezine chirurgica, durata della stmia (se cautelativa) e variabili cliniche (età, equilibri idr-elettrlitic, eventuale trattament adiuvante ecc.). La preparazine intestinale meccanica può essere utile nella chirurgia clrettale. Il nn impiegarla è ricnsciut cme accettabile in chirurgia pen. In assenza di specifiche cntrindicazini, si raccmanda di utilizzare l eparina a bass pes mleclare cme prfilassi della TVP-EP. 14

15 C Per la prfilassi antibitica preintervent si raccmanda l impieg di una cefalsprina di I II generazine, smministrata in dse unica subit prima dell inizi dell intervent. La smministrazine dell antibitic ptrà essere prlungata per re in funzine dell entità della cntaminazine dell intervent. Il sit della stmia deve essere marcat sulla cute del paziente prima dell intervent. La scelta tra ilestmia e clstmia (tempranea) e la sua durata è funzine di variabili cliniche ed intraperatrie. Nella fase pstperatria tardiva il paziente deve essere educat alla gestine della stmia e deve essere seguit da un centr specializzat per la gestine della stessa. 6.2 Tecnica chirurgica La tecnica chirurgica delle neplasie del cln e del rett si fnda su cnsiderazini anatmiche ed nclgiche Cnsiderazini generali La terapia chirurgica delle neplasie del cln-rett deve prtare all exeresi del segment di grss intestin sede del tumre cn adeguati margini liberi da malattia e all asprtazine cmpleta delle rispettive stazini linfndali reginali. In base a questi presuppsti si pssn sttlineare alcune prblematiche inerenti alla chirurgia nclgica clrettale: 1. Il margine prssimale e distale di resezine. Quest aspett è sprattutt imprtante nel carcinma del rett in quant può mdificare il tip di intervent chirurgic. C è sufficiente unanimità nel definire i 2 cm cme limite minim accettabile di margine liber, distalmente al margine inferire della neplasia, tranne nei casi radichemitrattati, che pssn usufruire di un margine anche centimetric in cas di rispsta cmpleta quasi cmpleta al trattament neadiuvante.(livell di evidenza 3) [25, 26] 2. Legatura dei vasi clici principali all rigine. Per quant riguarda le resezini di cln prssimale, la legatura all rigine di vasi ileclici, clici destri e clici medi nn cstituisce un prblema tecnic ed è rutinariamente effettuata. Nelle resezini del cln distale e del rett la legatura dell arteria mesenterica inferire all rigine può determinare deficit di vasclarizzazine del mncne clic prssimale, specialmente nei pazienti anziani e in quei casi in cui l arcata di Rilan è interrtta a livell della flessura sinistra. E cnsigliabile mantenere il peduncl vasclare clic sinistr se nn sggett a trazini eccessive. 3. Escissine ttale del mesrett ttal mesrectal excisin (TME). Si intende l asprtazine stt visine di tutt il mesrett fin al pian degli elevatri. Essa è al mment cnsiderata il gld standard della chirurgia del rett medi e bass. (livell di evidenza 3)[27, 28] 4. Linfadenectmia. Per le neplasie del cln prssimale la linfadenectmia standard deve cmprendere i linfndi principali psti alla radice dei vasi ile-clici, clici destri ed, eventualmente, clici medi (dipendentemente dalla sede della neplasia). Per le neplasie del cln distale, la linfadenectmia standard deve cmprendere i linfndi vicini alla radice dell arteria mesenterica inferire. 5. La resezine in blcc degli rgani adiacenti infiltrati. L interessament di rgani adiacenti si presenta in circa il 3-5% dei carcinmi clrettali. Mrtalità a 5 anni e tass di recidiva lcale sn significativamente più alti quand la resezine nn viene eseguita in blcc. 6. Perfrazine della neplasia. La frequenza va dal 7,7 al 25%. Numersi studi retrspettivi hann dcumentat l impatt negativ che una perfrazine del rett, e ancr di più della neplasia rettale, ha su recidiva lcale e spravvivenza a 5 anni. ttualmente una perfrazine invlntaria della neplasia viene riprtata fra le cause di nn radicalità chirurgica. 7. Resezini laparscpiche. Il principale vantaggi della chirurgia vide-laparscpica è la minr invasività 15

16 dell att chirurgic rispett alla chirurgia ad addme apert, cn cnseguente minr dlre pstperatri, precce ripresa dell alimentazine e delle nrmali attività qutidiane, unitamente ad un vvi vantaggi estetic. Per il cln la tecnica laparscpica e quella lapartmica sn equivalenti in relazine agli utcmes nclgici. Nel carcinma del rett, sebbene manchin ancra dati a lung termine di trial randmizzati che giustifichin l us della laparscpia nella pratica clinica essa è già ampiamente utilizzata in mlti centri. E tuttavia pinine diffusa che l us della laparscpia per il carcinma del rett dvrebbe essere riservat a chirurghi cn più ampia esperienza e in centri qualificati. La tecnica rbtica si è affiancata negli ultimi anni a quella laparscpica. I risultati a distanza sn ancra da valutare anche se i csti restan elevati. 8. Una stmia di prtezine è frtemente cnsigliata in assciazine alla TME in particlare se è stata premessa una radichemiterapia neadiuvante. 9. Il chirurg cme fattre prgnstic. Il vlume peratri del singl chirurg e dell equipe in cui lavra è un fattre cllegat nn sl alla mrtalità chirurgica ed alla percentuale di cmplicanze peri-peratrie, ma anche alla prgnsi a distanza dei pazienti. E raccmandat che le neplasie clrettali sian trattate da chirurghi cn adeguat training ed esperienza. Il tumre deve essere rimss integr cn una sezine ad almen 2 cm dai margini macrscpici prssimale e distale del tumre. Il peduncl vasclare deve essere legat alla sua rigine. Nel III inferire del rett cn rispsta clinica cmpleta alla radichemiterapia neadiuvante può essere accettabile un margine nn inferire a 0.5 cm di resezine distale. Nelle neplasie del rett medi-bass l escissine ttale del mesrett (TME) è da cnsiderarsi la tecnica standard. Deve essere eseguita la cmpleta dissezine linfndale reginale. Sull eventuale tumre residu e/ sulle metastasi deve essere eseguita una bipsia. La radicalità della resezine deve essere cnfermata sia dal giudizi intraperatri (assenza di residui evidenti macrscpicamente) che dal successiv esame istlgic (margini liberi da neplasia). La chirurgia laparscpica nel carcinma del cln rappresenta una crretta alternativa alla chirurgia aperta se eseguita da chirurghi cn adeguat training in questa specifica prcedura denmi cancerizzati Sn definiti adenmi cancerizzati quelli in cui si può accertare l infiltrazine neplastica della sttmucsa in assenza di interessament della tnaca musclare prpria (pt1). Il refert istlgic di un adenma cancerizzat deve riprtare i parametri che definiscn il rischi metastatic (bass rischi: 8-18%; alt rischi: 20-40%): Grad di differenziazine del carcinma (G1-G2 vs G3-G4) Presenza assenza di invasine linfvasclare Stat del margine di resezine endscpica (cellule carcinmatse a men di 1 mm e/ cmprese nella 16

17 banda di dia termcagulazine) Sarebbe cnsigliabile disprre anche del budding tumrale (assente presente; bass vs alt grad). La presenza di anche un sl dei parametri di rischi indica un alt ptenziale metastatic della lesine e cstituisce indicazine al trattament chirurgic. Si raccmanda che l endscpista prvveda a marcare cn inchistr di china il punt di escissine del plip. L eventuale trattament chirurgic è sstanzialmente rappresentat dalla resezine segmentaria, preferenzialmente laparscpica. denmi cn fclai di cancerizzazine ben differenziat, che nn presentin segni di invasine vasclare, linfatica e cn margine indenne, pssn raginevlmente ritenersi trattati radicalmente cn la sla escissine endscpica Neplasie del cln L intervent per i tumri clici può cnsistere in: emiclectmia destra cn legatura delle arterie ileclica, clica destra e del ram destr della clica media; può essere allargata men al trasvers, cn legatura dei vasi clici medi, resezine del cln trasvers, cn legatura del ram superire della clica destra e della clica media; in alternativa c è un crescente cnsens (anche in assenza di trials clinici randmizzati) ad eseguire nn una resezine segmentaria ma un emiclectmia destra estesa, emiclectmia sinistra, cn legatura all rigine dell arteria mesenterica inferire ed anastmsi clrettale intraperitneale, resezine di sigma cn legatura dell arteria mesenterica inferire all rigine ppure ltre l emergenza della clica sinistra ed anastmsi clrettale appena al distt della riflessine peritneale, resezine clica segmentaria a scp palliativ, in cas di neplasia clrettale cn metastasi a distanza nn resecabili vver a scp curativ per adenmi cancerizzati ad indicazine chirurgica Neplasie del rett Dal punt di vista diagnstic e terapeutic, il carcinma del rett medi e bass, ciè extraperitneale (fin a cm dal margine anale) presenta delle peculiarità che l distingun nettamente dal carcinma del cln, mentre l apprcci al carcinma del rett alt (intraperitneale) nn si differenzia sstanzialmente da quell del giunt rett-sigma e sigma. La chirurgia del carcinma del rett medi-bass presenta delle difficltà tecniche al punt che in alcuni paesi essa viene demandata a centri specialistici. I cardini di questa chirurgia, al mment attuale, riguardan: a) l escissine ttale del mesrett, nta cme ttal mesrectal excisin (TME), b) nei limiti del pssibile la cnservazine della innervazine simpatica e parasimpatica, detta anche nerve-sparing technique, c) il margine di sezine distale liber da neplasia, d) nelle frme lcalmente avanzate (T3-T4 e/ cn metastasi linfndali reginali) l us delle terapie neadiuvanti. Escissine ttale del mesrett (ttal mesrectal excisin, TME) Il mesrett è cstituit dal tessut cellul-linfatic che circnda il rett ed è sviluppat psterirmente e lateralmente delimitat dalla fascia pelvica presacrale, fascia prpria del rett, separata da un pian avasclare e virtuale dalla fascia presacrale. Quest è l spazi che il chirurg, stt visine diretta, deve seguire nella dissezine del rett, evitand l effrazine di entrambe le fasce descritte e dei rami simpatici e parasimpatici, la cui lesine cmprta gravi sequele di tip urinari (vescica neurgena) e sessuale (eiaculazine retrgrada, imptenza). Per i carcinmi lcalizzati ltre i 12 cm dal margine anale, è sufficiente asprtare il mesrett per almen 5 cm a valle della neplasia, mentre per i carcinmi del rett 17

18 extraperitneale è bene asprtare tutt il mesrett fin al pian degli elevatri. [27-29] Margine di resezine distale Per i carcinmi del terz inferire del rett trattati cn terapia neadiuvante e valutati cme respnsivi è accettabile anche un margine di 1 cm, a men che nn vi sian caratteristiche mrflgiche e istlgiche sfavrevli (neplasie vluminse, carcinmi pc differenziati). Deve essere cmunque sempre eseguita una resezine del mesrett cmpleta. Può essere utile eseguire un esame istlgic intraperatri al cngelatre per escludere l infiltrazine della trancia di sezine distale. [25, 30] Margine di resezine circnferenziale (CRM). Il CRM indica il margine di tessut san cmpres fra qualsiasi struttura neplastica (tumre primitiv linfnd) presente nel mesrett ed il margine di resezine mesrettale stess. La presenza di neplasia entr 1 mm dal CRM è crrelata nn sl ad una alta prbabilità di recidiva lcale, ma anche ad una minr spravvivenza glbale e libera da malattia e la resezine è da ritenersi nn radicale se la fascia prpria del rett nn è integra. Trattament chirurgic per i carcinmi del rett extraperitneale. Gli interventi chirurgici per il carcinma del rett medi-bass sn: - resezine anterire: il rett viene asprtat fin al di stt del pl caudale della neplasia cn tutt il mesrett. La cntinuità digestiva viene ripristinata mediante una anastmsi cl-rettale usand generalmente una suturatrice meccanica. - resezine del rett cn cl-an anastmsi: il rett viene asprtat cmpletamente cn tutt il mesrett. La cntinuità digestiva viene ripristinata mediante una anastmsi cl-anale, manuale. Per entrambi gli interventi precedenti la ricstruzine della cntinuità digestiva può essere diretta ppure prevedere il cnfezinament di una neamplla a J (detta anche J-puch) utilizzand il cln prssimale La cstruzine di una neamplla, si crrela cn un benefici funzinale nei sli primi mesi pstperatri. - resezine di rett per via addmin-perineale (intervent di Miles): in quest intervent vengn asprtati in blcc per via cmbinata addminale e perineale il rett cn il mesrett, canale anale ed an, cn clstmia definitiva. Le indicazini a quest intervent sn ggi limitate alle neplasie che infiltran il canale anale e l apparat sfinteric. - escissine lcale. Indicazini: 1. chirurgia palliativa in cui l intervent di chirurgia radicale (resezine del rett per via addminale cmbinata addmin-perineale) è cntrindicat per le cndizini generali 2. rifiut del paziente a sttprsi ad una chirurgia radicale. In elezine l escissine lcale va ritenuta un trattament adeguat qualra ricrran queste cndizini: a. le dimensini del tumre nn superan 3 cm b. il grading istlgic è 1-2 c. carcinma in situ cn infiltrazine cnfinata agli strati iniziali della sttmucsa (T1 sm1 e sm2) d. nn vi è invasine linfatica vasclare e. l escissine è ritenuta cmpleta sia dal chirurg che dall anatm-patlg f. l asprtazine è stata eseguita fin al grass perirettale g. la distanza del tumre rispett al margine anale cnsente una escissine transanale tecnicamente fattibile h. il margine di escissine chirurgic è circnferenzialmente negativ. Il rischi di metastasi linfndali, per carcinmi T1 cn le caratteristiche prima elencate (lw-risk), è nell rdine del 2%. Nei T1 cn pattern di infiltrazine sm3 il rischi è pari a quell dei T2 e pertant è richiest un trattament analg ai T2. 18

19 Escissine lcale fllw-up (wait-and-see plicy) dp radichemiterapia preperatria Dp radichemiterapia neadiuvante, nel 15-20% dei casi si assiste a una rispsta patlgica cmpleta (pcr). I pazienti cn pcr mstran utcmes nclgici significativamente migliri rispett ai pazienti in cui la rispsta nn è cmpleta. Inltre la chirurgia radicale del rett cmprta tassi di cmplicanze e sequele funzinali, sessuali e urinarie a breve e lung termine nn irrilevanti che impattan negativamente sulla qualità di vita dei pazienti. Sulla base di queste cnsiderazini sn state cnsiderate due alternative terapeutiche nei pazienti che mstran una rispsta clinica cmpleta dp radichemiterapia: il semplice fllw-up dett anche "waitand-see plicy" e l escissine lcale transanale. Tuttavia entrambe queste pzini si basan su studi retrspettivi, cn numersità esigua, mnistituzinali, cn trattamenti etergenei. Il semplice fllw up è stat adttat sl in pchissimi centri mentre l escissine lcale transanale è supprtata, in studi retrspettivi, da prmettenti dati di recidive e spravvivenza a lung termine. Pertant, al mment attuale, queste pzini devn essere cnsiderate cme sperimentali. Una miglire selezine dei pazienti è fndamentale perchè queste strategie pssan affermarsi in futur. [31-38] C Il chirurg deve riprtare nella descrizine dell intervent la sede intra extra peritneale del margine inferire del tumre. La cnfezine di una stmia tempranea è sempre cnsigliata nelle anastmsi clanali e clrettali basse cn escissine ttale del mesrett (TME). Nei tumri del rett medi-inferire deve essere eseguita una TME, mentre nei tumri del III superire il mesrett va asprtat sin a 5 cm distalmente al tumre; i nervi e plessi autnmici devn essere cnservati. Il margine circnferenziale deve essere liber da tumre per almen 1 mm. Per i tumri del rett bass in relazine al grad di rispsta ttenut dp il trattament preperatri il margine distale di resezine può essere inferire ai 2 cm. Deve essere cmunque eseguita una escissine del mesrett cmpleta. 7. natmia patlgica C Sn da cnsiderarsi criteri diagnstici minimi (da riprtare bbligatriamente nel refert): isttip, grad di differenziazine, budding tumrale, prfndità di invasine tumrale, invasine linf-vasclare intramurale, invasine vensa extramurale, invasine perineurale, margini di resezine (distale, prssimale, circnferenziale e mesclic), numer di linfndi esaminati (almen 12) e numer di linfndi metastatici. Nei tumri del rett deve essere indicata anche l integrità della fascia mesrettale e la distanza del margine di resezine radiale. Nei pazienti trattati cn terapia ne-adiuvante dvrebbe essere riprtat il grad di regressine tumrale (TRG). 19

20 7.1 Stadiazine La classificazine secnd Dukes mdificata secnd stler-cller è rmai desueta. Si raccmanda di utilizzare la classificazine TNM-UICC Classificazine TNM-UICC 2009 CLSSE DESCRIZIONE TX T0 Tis T1 T2 T3 T4 T4a T4b NX N0 N1 N1a N1b N1c N2 N2a N2b MX M0 M1 M1a M1b Tumre primitiv nn definibile Tumre primitiv nn evidenziabile Carcinma in situ: intraepiteliale invasine della lamina prpria [cmprende cellule tumrali cnfinate all intern della membrana basale ghiandlare (intraepiteliale) della lamina prpria (intramucsa) che nn raggiungn la sttmucsa] Tumre che invade la sttmucsa Tumre che invade la musclare prpria Tumre cn invasine attravers la musclare prpria nella sttsiersa nei tessuti periclici e perirettali nn ricperti da peritne Tumre che invade direttamente altri rgani strutture e/ perfra il peritne viscerale Tumre che perfra il peritne viscerale Tumre che invade direttamente altri rgani strutture Linfndi reginali nn valutabili Nn metastasi nei linfndi reginali Metastasi in 1-3 linfndi reginali Metastasi in 1 linfnd Metastasi in 2-3 linfndi Depsiti tumrali satelliti nella sttsiersa nei tessuti nn peritnealizzati periclici e perirettali senza evidenza di metastasi linfndali reginali Metastasi in 4 più linfndi reginali Metastasi in 4-6 linfndi Metastasi in 7 più linfndi Metastasi a distanza nn accertabili ssenza di metastasi a distanza Metastasi a distanza Metastasi cnfinate ad un rgan (fegat, plmne, vai, linfndi extrareginali) Metastasi in più di un rgan nel peritne 20

21 Suddivisine in stadi STDIO Stadi 0 Stadi I Stadi IIa Stadi IIb Stadi IIc Stadi IIIa DESCRIZIONE Tis N0M0 T1N0M0 T2N0M0 T3N0M0 T4aN0M0 T4bN0M0 T1-2, N1a-c, M0 T1, N2a, M0 T3, T4a, N1a-c,M0 Stadi IIIb T2-3, N2a, M0 T1-2, N2b, M0 T4a, N2a-b, M0 Stadi IIIc T3, N2b, M0 T4b, N1-2, M0 Stadi IVa Stadi IVb Ogni T, gni N, M1a Ogni T, gni N, M1b Nte ctnm: classificazine clinica. ptnm: classificazine patlgica. Prefiss y : tumri clrettali classificati dp trattament neadiuvante. Prefiss r : tumri clrettali recidivati dp un intervall liber da malattia. Definizine del TRG (Tumr Regressin Grade) Esistn diverse classificazini, alcune delle quali tra lr speculari. E quindi imprtante definire a quale ci si riferisce. Grad (sec. Mandard) 1 nn cellule tumrali residue 2 ccasinali cellule tumrali residue cn marcata fibrsi 3 marcata fibrsi cn cellule tumrali sparse in gruppi 4 abbndanti cellule tumrali cn scarsa fibrsi 5 nn regressine tumrale Grad (sec. Dwrack) TRG 0: assenza di regressine TRG 1: regressine minre: massa tumrale cn fibrsi inferire al 25% della massa TRG 2: Regressine mderata: fibrsi nel 26-50% della massa tumrale residua TRG 3: una regressine: fibrsi superire al 50% della massa tumrale TRG 4: Regressine cmpleta (assenza di cellule tumrali, sl massa fibrtica) 21

22 7.2 ilgia Mleclare Il carcinma del cln rett è caratterizzat da alterazini mleclari a caric di numersi ncgeni e geni ncsppressri che cperan nel determinare la trasfrmazine neplastica. Circa l'80% dei casi di CRC sn di tip spradic. Il rimanente 20% è cnsiderat di tip familiare legat a sindrmi genetiche, cme la plipsi adenmatsa familiare, assciata a mutazini del gene PC (adenmatus plypsis cli), ed il carcinma del cln-rett ereditari nn-plipsic, caratterizzat da mutazini germinali dei geni mismatch repair (MMR), sprattutt hmsh2, hmsh6 e hmlh1. Queste due sindrmi genetiche rappresentan, rispettivamente, circa l'1% ed il 5% di tutti i casi di CRC. Nella cancergenesi del cln si distingun tre principali pathways di trasfrmazine: 1) L instabilità legata a micrsatelliti (MSI): i micrsatelliti sn brevi sequenze ripetute di DN presenti nrmalmente nel genma uman. causa di specifiche mutazini, i micrsatelliti pssn diventare in maniera anmala più crti più lunghi rendend il DN instabile. La MSI si ritrva nel 15% circa dei casi spradici di cancr del cln, ma rappresenta la principale alterazine genetica (>95%) nella sindrme di Lynch (carcinma del cln-rett ereditari nn-plipsic). 2) L instabilità crmsmica (CIN): la maggiranza dei CRC spradici mstra un cert grad di CIN che, a differenza della MSI, è assciata a gravi anmalie crmsmiche, cme delezini ed inserzini, cn attivazine di prt-ncgeni ed inattivazine di geni tumr-suppressr, csì cme aneuplidia pliplidia crmsmica. Numersi geni cinvlti nella carcingenesi intestinale subiscn alterazini genetiche dvute alla CIN, cme PC, TP53, KRS, RF, PTEN, SRC, TGF-b, SMD 2 e 4, nnché la timsina b-4. 3) La metilazine aberrante del DN: la trascrizine dei geni è reglata da csiddette sequenze prmtrici che reglan il legame dei fattri di trascrizine al gene di interesse. La metilazine delle sequenze prmtrici è un fine meccanism di reglazine della trascrizine genica, in quant altera la capacità dei fattri di trascrizine di legarsi ad esse e prmuvere la trascrizine. L ipermetilazine anmala delle sequenze nucletidiche dei prmtri è frequente nel DN dei pazienti affetti da CRC. Studi recenti hann dimstrat che alcune di queste mdificazini genetiche hann un valre prgnstic e/ predittiv, rivestend quindi un imprtante rul nella gestine clinica del paziente affett da CRC. In particlare, mutazini del gene KRS sn in genere riscntrate in circa il 40% dei carcinmi del cln rett. Esistn dati cntraddittri sulla crrelazine tra mutazini di KRS e prgnsi in questa neplasia. lcuni studi hann infatti suggerit un deble rul prgnstic negativ della sla mutazine G12V, ma nn esistn dati cnclusivi a supprt di questa iptesi. Diversi studi clinici hann invece dimstrat in maniera cncrde che mutazini dei cdni 12 e 13 di KRS (esne 2) prducn resistenza ad anticrpi mnclnali anti-egfr (cetuximab, panitumumab) in pazienti cn carcinma del cln rett metastatic (vedi anche paragraf 11.1). [39-47] Una recente analisi retrspettiva cndtta sui campini dell studi PRIME ha dimstrat che anche altre mutazini di KRS (esne 3 e 4) e mutazini di NRS (esne 2, 3 e 4) pssn determininare resistenza ad un trattament cn anti-egfr ed anzi essere assciate ad un effett detrimentale dell anticrp in cmbinazine cn FOLFOX. [48] L analisi mutazinale del gene KRS trva attualmente indicazine nei pazienti cn carcinma del cln-rett metastatic per i quali è indicat un trattament in I linea in linee successive cn un regime di terapia cntenente un anticrp mnclnale anti-egfr. Sulla base dell analisi cndtta sui cmpini dell studi PRIME, secnd una determina IF di gst 2013, l utilizz di Panitumumab è ristrett ai pazienti RS wild type (esni 2, 3 e 4 di KRS e NRS). In cnsiderazine dell alta cncrdanza fra le mutazini riscntrate nei tumri primitivi e nelle crrispndenti metastasi, la determinazine dell stat mutazinale di KRS può essere effettuata indifferentemente su tessut tumrale primitiv metastatic. [49] L IOM, in cllabrazine cn la Scietà Italiana di natmia Patlgica e Citpatlgia (SIPEC), ha attivat un prgramma di cntrll di qualità per i labratri che esegun il test della mutazine di KRS. [50] Numersi studi retrspettivi suggeriscn che alterazini mleclari a caric di altri geni cllegati alla via di trasduzine del segnale di EGFR, quali RF, PIK3C, PTEN, ptrebber svlgere un rul nel determinare resistenza a farmaci anti-egfr. [43, 51] Inltre, differenze sn state riprtate per le diverse mutazini di KRS in alcuni studi. Tuttavia, la maggiranza di questi dati sn stati ttenuti in studi 22