Gli Studi Randomizzati e Controllati. Alberto Dal Molin

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1 Gli Studi Randomizzati e Controllati Alberto Dal Molin

2 PERCHE UTILIZZARE FORTI PROVE DI EFFICACIA NELLA PRATICA CLINICA?

3 Non è sufficiente che una teoria sull efficacia di un trattamento suoni convincente, deve essere provata. Alcune teorie che avevano predetto l efficacia di un trattamento sono state smentite da prove successive Imogen Evans, Hazel Thornton, Iain Chalmers. Come sapere se una cura funzione, Il pensiero scientifico, 2007, pp 2

4 Caso: Sudden Infant Death Syndrome (1) ci sono due svantaggi nel far dormire il bambino sulla schiena. In caso di vomito è più probabile che ne vanga soffocato. il bambino tende a tenere il capo girato sempre dallo stesso lato e ciò potrebbe schiacciare quel lato della testa io penso che sia preferibile porre il bambino a dormire sulla pancia fin dall inizio

5 Caso: Sudden Infant Death Syndrome (2) Gilbert, IJE al 1988: si raccomanda di posizionare il neonato in culla prono 1992: Linee guida raccomandano la posizione supina

6 Caso: Sudden Infant Death Syndrome (3)

7 L intervento di posizionare il neonato prono poteva sembrare logico, ma era basato su una teoria non sperimentata

8 Studi osservazionali: il ricercatore NON modifica la pratica (clinica-assistenziale), ma osserva quello che già esiste La forza dei risultati evidenziati da uno studio osservazionale è minore rispetto a quella derivante da studi sperimentali

9 Studi sperimentale: il ricercatore manipola e controlla una o più variabili e osserva gli effetti su altre variabili. La manipolazione e il controllo vengono realizzati quando il ricercatore somministra un trattamento o attua un intervento solo su una parte del campione. Esempio: Studio Clinico Randomizzato e Controllato

10 Gerarchia delle Prove di Efficacia REVISIONE SISTEMICA TRIAL RANDOMIZZATO STUDIO DI COORTE STUDIO CASO - CONTROLLO SERIE DI CASI OPINIONE DI ESPERTI

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14 Disegni sperimentali Disegno pretest posttest: una determinata variabile viene misurata prima e dopo un determinato intervento; Disegno solo posttest; Disegno di studio crossover (attenzione ai possibili effetti carry over)

15 Studi Sperimentali Sperimentazione Randomizzata Controllata (RCT) Indagini che studiano l effetto di uno specifico trattamento in uno o più gruppi di pazienti e distribuiti tra i gruppi in modo randomizzato

16 Randomised Controlled Trial Gli RCTs sono considerati gli studi più adatti per la valutazione dell efficacia di interventi. Modello, se adeguatamente pianificato, in grado di controllare i bias

17 Randomizzazione La randomizzazione è importante perché spalma tutte le variabili di confondimento in modo uniforme tra i gruppi in studio, anche quelle di cui non siamo a conoscenza. Scopo: creare due o più gruppi di confronto che siano simile La determinazione a quale gruppo assegnare il paziente deve essere casuale

18 Blinding Cecità Singola cecità: i soggetti non sanno se sono nel gruppo sperimentale o nel gruppo di controllo; Doppia cecità: sia il curante che il paziente non sanno a quale gruppo è collocato il paziente;

19 Quando NON fare RCT Quando non è necessario (revisioni sistematiche della letteratura hanno già risolto il quesito) Quando è impraticabile (troppi i pazienti da includere nello studio; non etico randomizzare i pazienti al gruppo di sperimentale piuttosto che al gruppo di controllo) Quando è inappropriato (quanto esistono altri disegni di studio per raggiungere gli obiettivi posti)

20 Come Scrivere un Report di RCT

21 CONSORT: Consolidated Standards of Reporting Trials TITOLO e SOMMARIO Descrivere come i partecipanti vengono assegnati agli interventi terapeutici (es. assegnazione random, randomizzato).

22 CONSORT: Consolidated Standards of Reporting Trials INTRODUZIONE - BACKGROUND Background scientifico e spiegazione delle ragioni per cui lo studio e stato intrapreso.

23 CONSORT: Consolidated Standards of METODI Reporting Trials

24 CONSORT: Consolidated Standards of METODI Reporting Trials

25 CONSORT: Consolidated Standards of RISULTATI Reporting Trials

26 CONSORT: Consolidated Standards of Flow chart studio Reporting Trials

27 CONSORT: Consolidated Standards of RISULTATI Reporting Trials

28 CONSORT: Consolidated Standards of DISCUSSIONI Reporting Trials

29 Quali domande porsi per valutare un articolo? I risultati sono validi? Quali sono i risultati? Come posso applicare i risultati alla cura dei miei pazienti?

30 I risultati sono validi I pazienti sono stati randomizzati? La randomizzazione è nascosta? La sequenza di allocazione dei pazienti ai gruppi di trattamento è generata attraverso un processo random? Chi assegna i pazienti ai gruppi di trattamenti non è a conoscenza prima a quale gruppo sarà assegnato il soggetto Esempio: Hansen JB, et al., Laparoscopic versus open appendectomy: prospective randomized trial. World J Surg. 1996;20:17-20

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32 I risultati sono validi I pazienti sono analizzati nei gruppi in cui sono stati randomizzati Analisi Intention to treat I gruppi dei pazienti sono simili per le principali variabili Eventuali differenze sono discusse

33 Analisi Intention to treat 200 pazienti randomizzati 100 gruppo sperimentale 100 al gruppo di controllo 20 pazienti non aderiscono 80 pazienti aderiscono 100 pazienti aderiscono Evento 12/20 Evento 8/80 (10%) Evento 20/100 (20%) 20% 20%

34 I risultati sono validi I pazienti sono consapevoli in quale gruppo di trattamento sono assegnati? I clinici sono consapevoli in quale gruppo di trattamento sono assegnati i pazienti? I valutatori degli outcome sono consapevoli in quale gruppo è assegnato il paziente? Il follow up è stato completato?

35 I risultati sono validi ALLOCATION Selection bias Intervention group Control group Performance bias Exposed to intervention Not exposed to intervention Exclusion bias Follow - up Follow - up Detection bias Outcomes Outcomes

36 Randomizzazione e cecità La randomizzazione e la cecità riducono la possibilità che si verifichino: Selection bias (modalità di selezione dei pazienti) Performance bias (modalità con cui viene fornita e valutata nel tempo l assistenza) Detecion bias (modalità con cui vengono valutati gli eventi da parte del medico o da altri) Attrition bias (eventuali deviazioni dal protocollo e perdita di pazienti al follow up) [analisi Intention to Treat]

37 Quali sono i risultati Quanto è grande l effetto dell intervento? Outcome variabili dicotomiche (guarigione, riammissione, accesso DEA, ) Absolute risk reduction Outcome variabili continue (livello di dolore, livello della PAO, qualità di vita, ) Risultati espressi in media o mediana

38 DIFFERENZA STATISTICAMENTE SIGNIFICATIVA TRA UOMINI E DONNE DIFFERENZA NON STATISTICAMENTE SIGNIFICATIVA TRA UOMINI E DONNE

39 Quali sono i risultati Quanto è preciso la stima dell effetto dell intervento? Intervello di confidenza: Indica il probabile ambito di variazione nel quale ci si aspetta rientri il parametro di una popolazione. Un IC 95% significa che c è una probabilità del 95% che il valore vero nella popolazione sia compreso tra i due limiti. Esempio: (OR 2.22, IC 95% ) (OR 1.15, IC 95% )

40 Differenza clinicamente significativa Significatività statistica Significatività clinica

41 La grandezza del campione È determinata da calcoli statistici che tengono in considerazione: La grandezza della differenza che si vuole evidenziare con lo studio: Più è piccola maggiore sarà il campione Stima della prevalenza del fenomeno sulla base di dati esistenti in letteratura Precisione desiderata (Errore di I e II tipo)

42 Come posso applicare i risultati alla cura dei miei pazienti? I pazienti in studio sono simili ai miei pazienti? Sono stati considerati tutti gli outcomes importanti? I vantaggi sono maggiori rispetto i potenziali danni o costi?

43 Surrogate end points (1) Un end point surrogato può essere definito come una misurazione usata come sostituto di un altro end point che misura direttamente una caratteristica sul paziente. Esempio: La misurazione delle conoscenze e attitudini invece che i comportamenti La misurazione della densità minerale ossea invece che le fratture ossee

44 Surrogate end points (2) Perché vengono utilizzati gli end points surrogati? Permettono di condurre studi con meno pazienti o con un periodo di follow up più breve

45 Surrogate end points (3)

46 Surrogate end points (4)

47 Surrogate end points (5)

48 Surrogate end points (6)

49 Surrogate end points (7)

50 Surrogate end points (8)

51 Surrogate end points (9) CARATTERISTICHE IDEALI DI UN END POINT SURROGATO L'endpoint surrogato deve essere affidabile, riproducibile, clinicamente disponibile, facilmente quantificabile, a prezzi accessibili e deve mostrare un effetto "dose-risposta" Dovrebbe essere un vero fattore predittivo di malattia. La relazione tra l end point surrogato e la malattia dovrebbe avere una plausibilità biologica Dovrebbe essere sensibile e specifico Dovrebbe avere un cut off tra valori normali e non normali Dovrebbe avere valore predittivo positivo e negativo accettabile Dovrebbe essere suscettibile a controlli di qualità Cambiamenti nel end point surrogato dovrebbero verificarsi rapidamente e con precisione come risposta alla terapia Tratto da Greenhalgh T, How to Read a Paper the basics of evidence-based medicine 4 Edition Wiley-Blackwell 2010: pp 83

52 La Registrazione degli RCT

53 La Registrazione degli RCT Perché registrare gli Studi?

54 Test sui farmaci: risultati nascosti ai pazienti Link: te/test-farmaci-risultati-nascosti- pazienti/4a56e38c-44dd-11e4-9d03- df008df8627d.shtml

55 Strumenti per valutare gli RCT

56 ESERCITAZIONE

57 Esercitazione - 1 QUESITO: Nell angioplastica, quale accesso venoso ha meno effetti collaterali (ematoma o sanguinamenti)?

58 Esercitazione - 1 PICO: P: pazienti sottoposti ad angioplastica I: accesso radiale C: accesso femorale O: complicanze (sanguinamento e/o ematoma)

59 Esercitazione - 1 KEYWORD: P: angioplasty I: radial artery C: femoral artery O: hematoma hemorrhage bleeding

60 Esercitazione - 1 STRINGA DI RICERCA: angioplasty AND radial artery AND femoral artery AND (hematoma OR hemorrhage OR bleeding) Filters: Randomized Controlled Trial

61 Esercitazione - 1

62 Esercitazione - 2 QUESITO: Quale ago deve essere utilizzato per effettuare la vaccinazione nei bambini?

63 Esercitazione - 2 PICO: P: bambini sottoposti a vaccinazione I: ago lungo con diametro grosso (23 gauge 25 mm) C: ago corto con diametro piccolo (25 gauge 16 mm) O: reazioni locali

64 Esercitazione - 2 KEYWORD: P: immunisation I: longer needle C: shorter needle O: local reactions

65 Esercitazione - 2 STRINGA DI RICERCA: immunisation AND longer needle AND shorter needle AND local reactions

66 Esercitazione - 2