Stabilità dei Farmaci

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1 Stabilità dei Farmaci Francesco Lai Tecnologia Farmaceutica Applicata Dipartimento di Scienze della Vita e dell Ambiente Università degli Studi di Cagliari

2 Medicinale tappe fondamentali

3 Stabilità Per stabilità di un prodotto farmaceutico si intende la capacità di una particolare formulazione, in uno specifico contenitore, di conservare inalterate entro limiti definiti e nell ambito del suo periodo di conservazione ed utilizzo (shelf life) le proprie peculiari proprietà fisiche, chimiche, microbiologiche, terapeutiche e tossicologiche: Validità Intervallo di tempo durante il quale un prodotto mantiene, entro limiti definiti e fino alla sua data di scadenza, le medesime proprietà e caratteristiche che esso possiede al momento della produzione criterio generalmente riconosciuto..questo intervallo di tempo corrisponde al periodo in cui il titolare dell autorizzazione al commercio garantisce una presenza minima del principio attivo del 90% rispetto a quanto dichiarato in etichetta, cioè garantisce la stabilità e la potenza terapeutica del prodotto con una variazione massima negativa del 10%.

4 Stabilità Chimica mantenimento dell integrità chimica Fisica mantenimento delle proprietà fisiche quali aspetto, proprietà organolettiche, uniformità, caratteristiche di disgregazione, dissoluzione, sospendibilità,.. Microbiologica mantenimento ad es. della sterilità o della capacità del preparato di limitare la proliferazione microbica (mantenimento dell efficacia degli antimicrobici) Terapeutica mantenimento dell effetto terapeutico Tossicologica nessun incremento di tossicità

5 Stabilità La instabilità può determinare: Ridotta attività del farmaco Formazione di prodotti tossici di decomposizione Alterazione della forma farmaceutica Alterazione Principio Attivo Alterazione Formulazione Farmaceutica Efficacia-Sicurezza-Qualità

6 Studi di stabilità Scopo: Ricercare le cause che determinano il deterioramento dei farmaci Studiare la velocità con cui avviene tale deterioramento Studiare misure adatte a ridurre l entità e la velocità del deterioramento

7 Stabilità Sollecitazioni esterne: Fisiche: Temperatura Pressione Umidità Radiazioni Ecc. Chimiche: Azione dell acqua o di solventi diversi Azione dell ossigeno Acidi Basi Eccipienti Incompatibilità Ecc. Microbiologiche

8 Principali cause di alterazione Interazioni fisiche con il contenitore Adsorbimenti Estrazione Interazioni con l ambiente Gas atmosferici Luce Umidità Differenze di pressione Temperatura Interazioni biologiche Contaminazioni microbiologiche Contaminazioni animali (insetti, ecc.) Contaminazioni da parte dell uomo Interazioni fisico-meccaniche Shock da impatto Compressione Abrasione

9 Proprieta fisiche Proprietà del principio attivo e della forma farmaceutica che si possono fisicamente vedere o determinare. Principali conseguenze: modifiche organolettiche del preparato modifiche della biodisponibilità del preparato non uniformità di dosaggio

10 Principali tipi di degradazione fisica Variazione dello stato di aggregazione: - nelle forme farmaceutiche suddivise (aggregazione/disaggregazione di polveri e granulati) - nei preparati semisolidi (fenomeni di coalescenza, flocculazione, affioramento di creme, gel, emulsioni, sospensioni, ) Variazioni della durezza (preparazioni solide) o della consistenza (semisolide) Variazioni di solubilità: - formazione di precipitato nelle preparazioni liquide (con conseguenze di carattere estetico, di uniformità di dosaggio e di rischi nella somministrazione nel caso di soluzioni iniettabili e colliri) - solubilizzazione del solido disperso nel caso di sospensione Crescita cristallina tendenza dei cristalli a legarsi tra loro con formazione di strutture più grossolane (pericoloso nel caso di sospensioni iniettabili e colliri) Variazioni organolettiche

11 CAMBIAMENTO DI FORMA FISICA SOLIDO LIQUIDO sostanze igroscopiche/deliquescenti miscele eutettiche LIQUIDO SOLIDO precipitazione di un componente (es. per cambiamento di temperatura, o per formazione di una specie meno solubile) POLIMORFISMO ADSORBIMENTO DI ACQUA PERDITA DI ACQUA/COSTITUENTI VOLATILI FENOMENI DI ESTRAZIONE

12 Stabilità microbiologica L inquinamento microbico della forma farmaceutica : Materie prime (p.a. ed eccipienti) Materiali di confezionamento primari Personale Processo di preparazione Attrezzature Ambienti di preparazione e di conservazione L uso La crescita microbica é favorita in ambiente acquoso (ph 3-9) soluzioni, emulsioni e sospensioni preparazioni semisolide (creme, geli) preparazioni solide (capsule,...)

13 Requisiti microbiologici delle preparazioni farmaceutiche QUALITA MICROBIOLOGICA DELLE PREPARAZIONI FARMACEUTICHE PER USO FARMACEUTICO NON STERILI (FU XII Ed.) Conta microrganismi aerobi totali (CMAT) Conta Funghi/Lieviti Totali (CFLT) La lista non e' necessariamente esaustiva e puo' essere necessario sottoporre a saggio una data preparazione per evidenziare la presenza di altri microrganismi a seconda della natura dei materiali di partenza e del processo di produzione.

14 Requisiti microbiologici delle preparazioni farmaceutiche Oltre ai microrganismi indicati nella tabella la significatività della presenza di altri microrganismi è valutata rispetto a diversi fattori: Uso del prodotto: Rischio variabile a seconda della via di somministrazione (occhi, naso, tratto respiratorio) Natura del prodotto: la sua capacità di favorire la crescita microbica, la presenza di un adeguata conservazione antimicrobica Modo di somministrazione Categorie di pazienti previsti (neonati, bambini, persone debilitate) Uso di agenti immunosospressori Presenza di patologie, sanguinamento, danno d organo

15 Stabilità microbiologica QUALITA MICROBIOLOGICA DELLE SOSTANZE PER USO FARMACEUTICO NON STERILI (FU XII Ed.)

16 Stabilità microbiologica Spettro di attività di alcuni conservanti

17 SAGGIO PER L EFFICACIA DELLA CONSERVAZIONE ANTIMICROBICA (FUXII Ed.) Il saggio consiste nel contaminare artificialmente la preparazione, se possibile nel suo contenitore finale, con un inoculo prescritto di un appropriato microrganismo, nel conservare la preparazione inoculata alla temperatura prescritta, nel prelevare campioni dal contenitore ad intervalli di tempo specificati e nella conta dei microrganismi nei campioni prelevati. Le proprietà conservanti della preparazione sono appropriate se, nelle condizioni del saggio, si verifica una significativa diminuzione o un mancato aumento a seconda del caso, del numero di microrganismi nella preparazione inoculata nei tempi ed alla temperatura indicati.

18 Tipi di instabilità chimica (degradazione) Solvolisi (idrolisi) Idratazione Ossidazione Fotolisi (degradazione fotochimica) Disidratazione Sensibilità all umidità Racemizzazione Isomerizzazione Incompatibilità tra farmaci Decarbossilazione Pirolisi Polimorfismo Evaporazione Principali conseguenze: diminuzione del contenuto di principio attivo alterazione della biodisponibilità eventuale comparsa di tossicità e immunogenicità

19 Solvolisi È una reazione che avviene tra il solvente (acqua, alcol etilico, glicol propilenico, glicerina, glicol polietilenico ecc.) ed il principio attivo o un componente della formulazione. esteri Lattoni Ammidi Ossime Immidi

20 Solvolisi Amossicillina

21 Solvolisi

22 Metodi di protezione contro l idrolisi Prevenire il contatto con H 2 O!!! (confezionamento-sistemi monodose-preparazioni estemporanee) Controllo del ph (nelle forme liquide) Scelta di un solvente diverso Presenza di tensioattivi In fase di sviluppo Produzione di molecole insolubili (es. esteri) Modifiche della struttura chimica della molecola idrolizzabile (effetto sterico, polare ecc.)

23 Idratazione Addizione di H 2 0 ad un doppio legame. Stesso meccanismo di azione dell idrolisi. Acido fumarico Acido malico

24 Disidratazione Diversa da disidratazione fisica di idrati (perdita di H 2 O di cristallizzazione). Eliminazione di una più molecole di H 2 O con formazioni di doppi legami. Prostaglandine Tetracicline

25 Ossidazione Perdita di elettroni da parte di una molecola o uno ione. Forma Ossidata + ne - Forma Ridotta Gruppi interessati all autossidazione: Fenoli Eteri Tioli Tioeteri Acidi carbossilici Nitriti Aldeidi Ecc.

26 Potenziale standard di ossidazione o riduzione Forma Ossidata + ne - Forma Ridotta E = E 0 + 0,0592 n log [Ox] [Rid] Sostanze con alto valore di E 0 (potenziale standard) sono ossidanti (si riducono facilmente e si ossidano difficilmente) Sostanze con basso valore di E 0 sono riducenti (si riducono difficilmente e si ossidano facilmente)

27 Autossidazione di oli e grassi Iniziatore: Calore Luce visibile Luce ultravioletta Tracce di ioni metallici (Fe +3, Mn +3, Co +3, Ni +2, Cu +2, ecc.)

28 Autossidazione di oli e grassi

29 Indice di perossidi È il numero che esprime in termini di meq di ossigeno attivo la quantità di perossidi contenuta in 1000 g della sostanza (Titolato con tiosolfato sodico) N.P.=V x N x 1000 g dove: V = ml di tiosolfato impiegati nella titolazione del campione N= normalità esatta della soluzione di tiosolfato g = grammi di olio/burro pesato per la determinazione

30 Metodi di protezione contro l ossidazione Rimozione dell ossigeno atmosferico (Contenitori ben chiusi, Dosi singole, Uso di gas inerti (azoto, CO 2 ) Agenti Chelanti (EDTA, acido citrico, acido tartarico, acido fosforico, amminoacidi) Controllo del ph della soluzione Aggiunta antiossidanti Agenti capaci di neutralizzare i radicali liberi

31 Agenti Chelanti EDTA (acido etilendiamminotetracetico)

32 Controllo del ph della soluzione Forma Ridotta Forma Ossidata + ne - + H + E = E 0 + 0,0592 n log [Ox][H + ] [Rid]

33 Aggiunta antiossidanti E = E 0 + 0,0592 n log [Ox] [Rid] Per sistemi acquosi acido ascorbico (0,05-3%) potassio/sodio metabisolfito sodio tiosolfato (0,05%) monotioglicerolo

34 Aggiunta antiossidanti

35 Agenti capaci di neutralizzare i radicali Cisteina Tioglicerolo Acido tioglicolico Tiosorbitolo Ecc. R. + AH RH + A. A. + A. AA (dimerizzazione) R. + R. + 2R SH 2RH + 2R 1 1 -S-S- R 1 R. + A. AR

36 Antiossidanti possibili meccanismi d azione Sostanze che si ossidano facilmente (acido ascorbico, solfiti) Sostanze facilmente convertibili in radicali liberi che fungono da terminatori di catena (vit. E, ascorbil palmitato, monotioglicerolo) Sostanze riducenti, ripristinano l attivo eventualmente ossidato (acido ascorbico, monotioglicerolo)

37 Fotolisi E=hν ν=frequenza h=costante di Plank (6, Joules) ν=c/λ Energia visibile/ultravioletta assorbita Kcal/mole (legame chimico Kcal/mole)

38 Fotolisi Vitamina A, prednisolone, riboflavina, adrenalina Acido Cinnamico Clordiazepossido Ossiaziridina

39 Fotolisi tretinoina Formulations Kinetic order -K a 0 t (1/2)b (h) Methanolic solution First 72,83 0,4 Nanoemulsion Zero 48,31 0,9 Nanosuspension Zero 16,46 3

40 Racemizzazione Cambiamento dell attività ottica (levo, destro) In genere la forma levo di un farmaco ha attività maggiore È catalizzata da: Luce Calore Ioni H + e/o OH - Pilocarpina Tetracicline Epinefrina (l-epinefrina) Adrenalina ecc

41 Isomerizzazione Isomeri di struttura o stereoisomeri (Diasteroisomeri cis-trans, enantiomeri) Luce Calore ph Prostaglandina A2 Prostaglandina B2

42 Decarbossilazione

43 Incompatibilità tra farmaci Chimica-Fisica (Pag. 433 Medicamenta) Ferro + levodopa/metildopa: diminuisce l assorbimento e di conseguenza l efficacia Antiacidi (contenenti Ca, Al e Mg) effetti chelanti su tetracicline, chinoloni, penicillamine; formazione di complesso insolubile che precipita con minor assorbimento Carbone attivo: Diminuisce l assorbimento della sost tossica Resine a scambio ionico (colestiramina, colestipolo): diminuiscono la biodisponibilità di tutti i farmaci acidi Farmaci anticolinergici (propantelina) e spasmolitici (mebeverina) riducono la motilità GI e la velocità di assorbimento del paracetamolo. Antibiotici aminoglicosidici (katamina e gentamicina) vengono disattivati per la formazione di complessi con penicilline (soluzioni iniettabili) Terapeutica

44 Tipi di degradazione Solvolisi (idrolisi) Idratazione Ossidazione Fotolisi (degradazione fotochimica) Disidratazione Sensibilità all umidità Racemizzazione Isomerizzazione Incompatibilità tra farmaci Decarbossilazione Pirolisi Polimorfismo Evaporazione

45 Stabilità delle singole forme farmaceutiche Forme solide: Caratteristiche singole sostanze : processo di degradazione la solubilità il ph il punto di fusione la presenza di forme cristalline polimorfe la natura idrofobica delle sostanze Interazione principio attivo con eccipienti

46 Stabilità delle singole forme farmaceutiche Prove per verificare la stabilità fisica: Colore Odore aspetto esteriore Sapore Durezza Grado di umidità Tempo di disgregazione Velocità di dissoluzione

47 Stabilità delle singole forme farmaceutiche Formulazioni semisolide (Sospensioni, emulsioni, supposte, gel, creme e unguenti) Degradazione di tipo: Chimico Fisico Microbiologico (limiti di contaminazione previsti da F.U) Stafilococcus aureus, escherichia coli, pseudomonas aeruginosa, salmonella Sospensioni: Variazioni delle dimensioni delle particelle Formazione di idrati Polimorfismo Sedimentazione Flocculazione e aggregazione irreversibile

48 Stabilità delle singole forme farmaceutiche Emulsioni: Creaming Floculazione Coalescenza Rottura dell emulsione (separazione delle fasi) Supposte: Sospensioni, emulsioni Natura degli eccipienti (miscele complesse di trigliceridi) Gel: Variazioni della struttura reticolare tridimensionale Degradazioni analoghe a sospensioni ed emulsioni Unguenti e creme

49 INFLUENZA DEI CONTENITORI Il confezionamento deve garantire la protezione del prodotto durante: la conservazione il trasporto l esposizione l uso

50 INFLUENZA DEI CONTENITORI Requisiti dei materiali selezionati per il confezionamento delle forme di dosaggio Garantire protezione dagli agenti esterni Non interagire con il prodotto Non conferire gusti od odori sgradevoli Rispondere ai requisiti di legge Essere lavorabili sulle comuni macchine ad elevata velocità

51 INFLUENZA DEI CONTENITORI I materiali di confezionamento possono subire alterazioni e perdere nel tempo le loro caratteristiche di: Eleganza Protezione del farmaco Identificazione ed informazione sul prodotto Funzionalità Accettabilità

52 INFLUENZA DEI CONTENITORI Permeabilità di alcuni materiali plastici impiegati nella fabbricazione di flaconi per uso farmaceutico a) grammi di acqua trasmessi in 24 ore attraverso una superficie di 100 pollici quadrati (254 cm 2 ) di materiale b) grammi di ossigeno trasmessi in 24 ore attraverso una superficie di 100 pollici quadrati (254 cm 2 ) di materiale

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54 Studi di stabilità Scopo: Ricercare le cause che determinano il deterioramento dei farmaci Studiare la velocità con cui avviene tale deterioramento Studiare misure adatte a ridurre l entità e la velocità del deterioramento

55 Equazione di una retta y = mx+ q m=coefficiente angolare q= intercetta sull'asse delle ordinate (y)

56 Equazione di una retta q q q

57 Equazione di una retta equazione di una retta passante per due punti A (x 1 ;y 1 ) e B (x 2 ;y 2 ) y-y 1 y 2 -y 1 = x-x 1 x 2 -x 1 y = x y = x+ 7 2

58 Equazione di una retta y = x+ 7 2

59 Velocità di una reazione chimica Farmaco A prodotto di degradazione B Velocità di reazione - da dt + db dt Indica che A sta diminuendo Indica che B sta aumentando

60 Ordine di reazione Ordine zero Farmaco A prodotto di degradazione B La velocità della reazione è indipendente dalla concentrazione dei reagenti da dt = -K A = -Kt + Ao A = quantità di Farmaco A non degradata al tempo t K= costante di velocità della reazione (massa t -1 ) A Ao y= mx+ q A= -Kt + Ao 0 Tempo (t)

61 Ordine di reazione t 1/2 reazione di ordine zero A Kt Ao Ao Ao 2K A Kt A t 1/ 2 Kt Ao Ao= concentrazione iniziale farmaco (t=0) A = quantità di farmaco che non degradata al tempo t K= costante di velocità della reazione ( t -1 ) A Ao(100%) Ao/10 (10%) A= -Kt + Ao t t 1/ 2 10% Ao 2k Ao 10k Ao/2 (50%) 0 t 10 t 1/2 Tempo (t)

62 Esempio degradazione di ordine zero Degradazione del farmaco A y = mx+ q concentrazione Farmaco A (mg/ml) Tempo (h) A= -Kt + Ao (reazione di ordine zero)

63 Esempio degradazione di ordine zero Come posso determinare la costante di velocità della reazione (degradazione) K dai dati ottenuti sperimentalmente? Sostituisco i valori di A, Ao, e t nell equazione per le reazioni di ordine zero: A = -Kt + Ao 90 = -K = -4Kt K =10 / 4 = 2, 5(mg/ ml / h) concentrazione Farmaco A (mg/ml) Tempo (h) y= mx+ q Dato che K è il coefficiente angolare della retta lo calcolo dai dati in tabella usando la formula A= -Kt + Ao m K m K ,5 K 2,5( mg / ml / h)

64 Esempio degradazione di ordine zero Estrapolo la retta e la sua equazione utilizzando un software specifico concentrazione Farmaco A (mg/ml) Tempo (h) y= mx+ q

65 concentrazioni mg/ml Degradazione di ordine zero VERA Degradazione del farmaco A concentrazione Farmaco A (mg/ml) concentrazione Farmaco A (mg/ml) VERA Tempo (h) A= -Kt + Ao (reazione di ordine zero) Degradazione Farmaco A tempo (h)

66 Degradazione di ordine zero VERA y= mx+ q m K K 2,68 2,68 ( mg / ml / h)

67 Esempio degradazione di ordine zero Degradazione del farmaco A t t 1/ 2 10% Come posso determinare la t 1/2 e la t 10%? Uso le equazioni Ao 2k Ao 10k t t 1/ x 2, x 2,68 t t 1/ ,66 3,73 h h concentrazione Farmaco A (mg/ml) Tempo (h)

68 Problema esempio Una soluzione di un farmaco A con una concentrazione iniziale pari a 100 mg/ml degrada secondo una cinetica di ordine zero con una costante di reazione pari a 0.1 mg/ml h -1. Qual é la concentrazione di farmaco nella soluzione dopo 3 giorni (72 ore)? A Kt Ao (reazione di ordine zero) A (0,1 mg/ml h h -1 ) 100 mg/ml A 92,8 mg/ml

69 Ordine di reazione Ordine primo Farmaco A prodotto di degradazione B La velocità della reazione è proporzionale alla concentrazione di uno dei reagenti da dt = -KA Ao = concentrazione iniziale farmaco (t=0) A = quantità di farmaco non degradata al tempo t ln A = -Kt + ln Ao K= costante di velocità della reazione ( t -1 ) log A = - K t + log Ao 2,303 Log A Log Ao log A = - K t + log Ao 2,303 log A Ao = - K 2,303 t K = log Ao A 2,303 t K ( t -1 ) 0 Tempo (t)

70 Ordine di reazione t 1/2 reazione di ordine primo K = log Ao 2,303 A t Ao K = log (Ao- Ao 2 ) K = log Ao ( Ao 2 ) 2,303 t 1/2 2,303 t 1/2 = log2 2,303 t 1/2 Ao = concentrazione iniziale farmaco (t=0) A = quantità di farmaco non degradata al tempo t K= costante di velocità della reazione ( t -1 ) Log A Log Ao log A = - K t + log Ao 2,303 t 1/2 = log2 2,303 K 0 t 1/2 = 0, 693 K t 10% = 0,10538 K Tempo (t)

71 reazione di ordine primo Log A Log Ao log A = - K t + log Ao 2,303 [A] 0 Tempo (t) Tempo (t)

72 Problema esempio Una soluzione iniettabile, con una concentrazione iniziale di attivo pari a 10 mg/ml degrada secondo una cinetica di prim ordine con una costante di velocità di reazione di giorni -1. Quanto farmaco intatto rimarrà dopo 50 giorni? K log A t log Ao 2,303 0,0010 ( giorni log A 2,303 log A 0, ,978 A 9,50 mg / ml 1 ) 50 (giorni) log10 ( mg / ml) Quanto tempo sarà necessario perché il farmaco degradi fino a raggiungere il 90% della sua concentrazione? K log A t log Ao 2,303 0,0010 ( giorni log 9 (mg/ml) 2,303 t 2,303 0,0010 ( giorni t 105,37 giorni 1 1 ) t log10 ( mg / ml) t log9 (mg/ml)- log10 ( mg / ml) ) t 10% 0,10538 K t 105,38 giorni

73 Problema esempio Una soluzione iniettabile, con una concentrazione iniziale di attivo pari a 10 mg/ml degrada secondo una cinetica di prim ordine con una costante di velocità di reazione di giorni -1. Quanto tempo sarà necessario perché il farmaco degradi fino a raggiungere il 90% della sua concentrazione? K log A t log Ao 2,303 0,0010 ( giorni log 9 (mg/ml) 2,303 t 2,303 0,0010 ( giorni t 105,37 giorni 1 1 ) t log10 ( mg / ml) t log9 (mg/ml)- log10 ( mg / ml) ) Primo metodo t 10% 0,10538 K secondo metodo t 105,38 giorni

74 log concentrazioni concentrazioni (mg/ml) Degradazione di ordine zero o primo ordine? Come capisco se la Degradazione del farmaco A segue una reazione di ordine zero o di primo ordine? 2,5 log concentrazione concentrazione Farmaco (mg/ml) Tempo (h) , , ,1 12,5 12 0,8 6, ,5 3, ,2 1, , Serie Serie1 0, tempo (h) tempo (h)

75 Ordine di reazione Ordine secondo La velocità della reazione è proporzionale alla concentrazione di due reagenti a e b o al quadrato della concentrazione di uno dei reagenti da dt = - K(A)2 Ao = concentrazione iniziale farmaco (t=0) A = quantità di farmaco non degradata al tempo t K= costante di velocità della reazione ( t -1 ) 1 A - 1 Ao = Kt K ( t -1 conc -1 ) 1/A 1 A = Kt + 1 Ao t 1/2 = 1 KAo 1/Ao 0 Tempo (t)

76 Effetto della temperatura-equazione di Arrhenius Dipendenza della velocità di una reazione dalla temperatura K= A e -Ea/RT K=velocità di reazione A= costante (funzione dell'entropia della reazione e fattori di collisione Ea= energia di attivazione R=costante dei gas logk= -Ea + log A (y = mx+ q) 2,3RT logk= -Ea 2,3RT + log A log K 2 K 1 = - Ea 2,3R ( 1 T 2-1 T 1 ) log K 2 K 1 = - Ea (T 1 - T 2 ) 2,3R (T 2 T 1 )

77 Effetto della temperatura-equazione di Arrhenius

78 Effetto della temperatura-equazione di Arrhenius A+ B (AB) C+ D

79 Energia di attivazione Ea

80 Esempio idrolisi sulfacetamide Tipo di degradazione: Idrolisi Ordine di reazione: ordine primo K 1 = 10-5 s -1 a 120 C Ea= 23 Kcal/mole (23000 cal/mole) (ph 7) Calcolare la t 1/2 e la t 10 a 120 e 25 C

81 Esempio - calcolo t 1/2 e t 90 a 120 C t 1/2 = 0,693 K t 10% = 0,10538 K

82 Esempio - calcolo K, t 1/2 e t 90 a 25 C t 1/2 = 0,693 K t 10% = 0,10538 K Tipo di degradazione: Idrolisi log K K 2 1 Ea 1 (,3R T 1 ) T log Ea ( T1 T2 ) 2,3R ( T T ) K1 2 1 K Ordine di reazione: ordine primo K 1 = 10-5 s -1 a 120 C Ea= 23 Kcal/mole (23000 cal/mole) (ph 7)

83 Metodo del Q 10 È un metodo empirico per stimare la shelf life a temperatura ambiente di una formulazione normalmente conservata a basse temperature. T T 90( T1) 90 ( T 2) 2 1 ( T T ) Q Q 10 é il fattore di cui aumenta la velocità di reazione in seguito ad un incremento di 10 C della temperatura. In genere Q10 assume valori pari a 2, 3 o 4 che corrispondono a valori di Ea (Kcal/mol) pari rispettivamente a 12.2, 19.4 o K( T 10) Q10 K t

84 Problema Una soluzione di un antipiretico ha una shelf life di 70 ore se conservata in frigorifero (5 C). Qual é la sua shelf life stimata a temperatura ambiente (25 C)? T T 90(5) 90 (25) ( T 2 T 1 ) Q T 90(25) ( ) 10 T 90(25) 7,7 ore

85 Normativa di riferimento International Conference on Harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use ICH Q1A: ICH Q1B: ICH Q1C: ICH Q3A: ICH Q3B: ICH Q5C: ICH Q6A: ICH Q6B: Stability Testing Of New Drug Substances And Products Photostability Testing of New Drug Substances and Products Stability Testing of New Dosage Forms Impurities in New Drug Substances Impurities in New Drug Products Stability Testing of Biotechnological/Biological Products Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Biotechnological/Biological Products

86 Prove di stress su p.a. Si valuta l effetto di: Temperatura Luce O 2 ph Eccipienti previsti nella formulazione (prove di compatibilità ) Prove di stress su p.a. risultati preliminari sul comportamento dell attivo