UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI PALERMO

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1 UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI PALERMO Facoltà di Medicina e Chirurgia Scuola di specializzazione in Malattie dell Apparato Cardiovascolare Direttore Prof. P. Assennato Ciclo di Seminari 18 Aprile 2012 Dr. Carmelo La Greca Dr.ssa Claudia L. Visconti Tutor Dr. Gianfranco Ciaramitaro

2 Igitus Figitus Zabracazè, prestate attenzione tutti a me! Applicazioni cliniche della terapia di resincronizzazione cardiaca

3 Note di epidemiologia Rispetto a dieci anni fa le ospedalizzazioni per insufficienza cardiaca sono aumentate di 2,5 volte* Il 20% di tutti i ricoveri ospedalieri è dovuto ad insufficienza cardiaca* In Italia: nuovi casi/anno per CHF ** Prevalenza: Ricoveri/anno: Mortalità annua: 15% *Jessup M, et al. N Engl J Med2003; 348:: ** Dati del Ministero della Salute (2001)

4 Terapia farmacologica e prognosi dell insufficienza cardiaca SOLVD CONSENSUS da -16 a -31% CIBIS II COPERNICUS -35% Digossina, Diuretici, Idralazina ACE-I ß-bloccanti e ACE-I

5 S. Stewart et al. European Journal of Heart Failure. (3) 2001 : Severità clinica Evento acuto IC Tumore polmonare Tempo

6 Quali progressi sono stati realizzati con il miglioramento della terapia? Quali problemi comporta la terapia medica? I dati del Framinghamriportavano una mortalità, a 4 anni dallo sviluppo di sintomi, del 24% per le donne e del 55% per gli uomini L inserimento in terapia degli ACE-inibitori, degli ARB e dei β-bloccanti ha migliorato notevolmente la prognosi ma rimane comunque una mortalità del 20-25% a 2,5 anni dalla diagnosi di CHFed il 50% di questi decessi è dovuto a morte improvvisa Più del 60% delle ri-ospedalizzazioni sono causate dalla non-compliance alla terapia medica ed alla dieta 1 2 Soltanto il 50% dei pazienti segue correttamente le prescrizioni mediche 3 1 F Blyth et al: Burden and outcomes of hospitalization for congestive heart failure, Med J Aust 1997; 167: M Monane et al. Noncompliance with congestive heart failure therapy in the elderly; Arch Intern Med 1994; 154: L Erhardt et al.: Organization of the care of patients with heart failure; Lancet 1998; 352 (suppl.):

7 Perché resincronizzare?

8 Disaccoppiamento elettromeccanico Perdita di miocardiociti Fibrosi interstiziale Eterogenea propagazione dell impulso elettrico Dissincronia meccanica

9 Dissincronie elettromeccaniche Dissincronia atrio-ventricolare Dissincronia intra-ventricolare Dissincronia inter-ventricolare Dissincronia intramurale

10 Prevalenza del BBS nei pazienti con insufficienza cardiaca FE normale (1) 8% FE depressa (1) 24% L eziologia dell IC non influenza la durata del QRS CHF mod/sev (2) 38% Silverman ME et al. Am J Cardiol 1995 Tabuchi H, et al J Cardiol 1998 Hofman M, et al J Card Fail Masoudi, et al. JACC 2003;41: Aaronson, et al. Circ 1997;95:2660-7

11 Durata del QRS e mortalità Analisidel VEST study Pzin classenyha II-IV 3,654 ECG Età, creatinina, FE, FC e duratadel QRS: marker independenti di mortalità Gruppocon QRS più largo rischio relativo x5 rispetto al gruppo con QRS più stretto Cumulative Survival 100% 90% 80% 70% 60% Days in Trial Adattato da Gottipaty et al. JACC 1999 QRS Duration (msec) < >220

12 Dissincronia elettro-meccanica: un nuovo processo fisiopatologico? Dissincronia A-V, Inter, Intraventricolare Movimento paradosso SIV IVCT Durata contrazione VS IVRT Contrazione VS durante riempimento diastolico Insufficienza mitralica pre-sistolica Riempimento diastolico VS FEVS Disomogeneo stress parietale Ridistribuzione flusso ematico Alterata espressione genica Alterata matrice extracellulare Rimodellamento molecolare e strutturale

13 Primi tentativi di resincronizzazione ventricolare Nel 1995 Foster e coll., nel corso di un intervento di rivascolarizzazione, impiantarono un elettrodo ventricolare sinistro epicardico evidenziando un significativo miglioramento della portata cardiaca da allora

14 Criteri d inclusione e risultati dei trial sulla CRT Studio (n. pazienti) [anno] NYHA QRS Ritmo ICD Risultati PATH CHF (41) [1999] III, IV 120 Sinusale No + MUSTIC SR (58) [2001] III >150 Sinusale No + CONTAK CD (490) [2001] II-IV 120 Sinusale Si + MIRACLE (453) [2002] III, IV 130 Sinusale No + MUSTIC AF (43) [2002] III >200 FA No + MIRACLE ICD (369) [2003] III, IV 130 Sinusale Si + COMPANION (1520) [2004] III, IV 120 Sinusale Si + CARE HF (814) [2005] III, IV 120 Sinusale No + REVERSE (610) [2008] I, II 120 Sinusale Si +/- MADIT-CRT (1820) [2009] I, II 130 Sinusale Si + FE 35% per tutti i trial : endpoint QOL; dal 2003: endpoint ospedalizzazioni e mortalità

15 Meccanismi di resincronizzazione Resincronizzazione Cardiaca Sincronia Intraventricolare Sincronia Atrioventricolare Sincronia Interventricolare dp/dt, FE, GC IM Pressione Atrio sin Riemp. Diastolico VS GC Ventr. Dx VTSVS VTDVS Rimodellamento inverso Yu et al. Circulation 2002;105:

16 Resincronizzazione e rimodellamento inverso LVESV and LVEDV FE dp/dt MR area Yu CM, et al, Circulation 2002;105:

17 Il concetto di resincronizzazione cardiaca Vena cardiaca media 2- Vena posteriore 3- Vena postero postero--laterale 4- Vena laterale 5- Vena anteriore (vena cardiaca magna) Vena laterale 2. Vena antero antero--laterale 3. Vena posteriore

18 I due primi grandi trial: COMPANION e CARE-HF criteri d inclusione COMPANION Classe NYHA III o IV Terapia medica ottimizzata Ritmo sinusale LVEF 35%, LVEDD 60mm QRS 120ms, PR > 150ms Almeno un ricovero per HF (o equivalente) negli ultimi 12 mesi, ma non nell ultimo mese CARE-HF Classe NYHA III-IVIV Terapia medica ottimizzata Ritmo sinusale FE 35%, LVEDD 30 mm (ind.) QRSd 120 msec Se QRSd ms, almeno due criteri eco: 1. Tempo di pre-eiezioneeiezione aortica 140 ms 2. IVD 40 ms 3. Attivazione ritardata della parete post-lat del VS

19 I due primi grandi trial: COMPANION e CARE-HF Randomizzazione COMPANION Terapia medica ottimizzata Resincronizzazione CARE-HF Terapia medica ottimizzata Resincronizzazione Resincronizzazione+ ICD

20 COMPANION e CARE-HF: caratteristiche dei pazienti COMPANION CARE-HF Classe NYHA IV (%) 15,5 6,5 EF (%) Durata QRS (ms) Eziologia ischemica (%) 56,5 38% ACE-I/ARB (%) β-bloccanti (%) Spironolattone (%) Follow-up medio (mesi) 15,1 29,4

21 COMPANION: endpoint primario p=0.011 CRT-D vs OPT p=0.014 CRT-P vs OPT Bristow MR, et al. N Engl J Med2004; 350:

22 COMPANION: endpoint secondario Bristow MR, et al. N Engl J Med2004; 350:

23 CARE-HF: risultati Endpoint primario -37% -36% Endpoint secondario Cleland JGF, et al. N EnglJ Med2005; 352

24 COMPANION e CARE-HF a confronto Mortalità ad 1 anno del gruppo di controllo lità ad 1 anno (%) ,9 COMPANION 12,6 CARE-HF HR per mortalità totale: COMPANION: 0.64 CARE-HF: 0.64 Mortal 5 0 Mentre solo il 7% dei pzdel gruppo CRT del CARE-HF decede per morte improvvisa, questo tipo di mortalità determina il 35% di tutte le morti nel trial.

25 MADIT-CRT: una svolta epocale Criteri di inclusione Cardiomiopatia ischemica in classe NYHA I-II II o cardiomiopatia non ischemica in classe NYHA II(i pazienti in classe NYHA I erano il 15%). FE 30% Durata del QRS 130 ms Terapia medica ottimizzata Ritmo sinusale Endpoint primario: mortalità totale o evento HF non fatale, qualunque dei due avvenga per primo Randomizzazione: ICD vs. CRT-D (2:3)

26 MADIT-CRT NNT = 12 Moss A.J. et al. N Engl J Med 2009;361:

27 MADIT-CRT Reverse remodeling Moss A.J. etal. N EnglJ Med2009;361:

28 Il MADIT-CRT mostra: In conclusione una riduzione dell endpoint primario del 34% dovuta prevalentemente alla riduzione degli eventi di insufficienza cardiaca (41%) con associata riduzione dei volumi ventricolari e contestuale incremento della frazione di eiezione Ha cambiato il ruolo della terapia di resincronizzazione: da terapia degli stati più avanzati dell insufficienza cardiaca a a una terapia in grado di prevenire la progressione della malattia

29 La summa di tutti i risultati Meta-analysis: Cardiac Resynchronization Therapy for Patients With Less Symptomatic HeartFailure. Ann. Inter. Med2011

30 Terapia ibrida e prognosi dell insufficienza cardiaca CRT Mortalità SOLVD CONSENSUS da -16 a -31% Digossina, Diuretici, Idralazina ACE-I CIBIS II COPERNICUS - 35% ß-bloccanti e ACE-I Severità clinica COMPANION CARE-HF - 36% ß-bloccanti, ACE-Inibitori e CRT/D Evento acuto Storia naturale Tempo ACE/ARB + BB

31 Indicazioni a CRT nei pazienti in classe NYHA III/IV

32 Indicazioni a CRT nei pazienti in classe NYHA I/II

33 Non responder Problemi aperti Non è possibile raggiungere il 100% di responder Variabilità biologica I tentativi di identificare i non-respondero i best-responderalle varie terapie farmacologiche sono stati vani Non responder alla CRT: 20-30%

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35 L impianto al completo

36 Out of chaos God made a world... Lord Byron Caso Clinico 1 C.C. donna, 76 anni. Fattori di rischio CV: ipertensione arteriosa; dislipidemia; familiarità positiva. Storia di cardiomiopatia dilatativa nota 30 anni. Coronarografia eseguita nel 1999: albero coronarico indenne da stenosi significative riscontro di blocco di branca sinistra.

37 Ottobre 2011 ricovero per manifestazioni di scompenso cardiaco. Ultimo dato ecocardiografico: severa disfunzione sistolica ventricolare sinistra (FE 35%). Classe NYHA II

38 Esame Obiettivo Cardiaco: toni netti, ritmici, soffio sistolico 2/6 L udibile ai focolai della base. Polmonare: Murmure vescicolare fisiologico conservato, non segni di stasi, non segni di broncostenosi. Buono il compenso emodinamico.

39 QRS 167 msec. Elettrocardiogramma ritmo sinusale a fc di 76 bpm, blocco di branca sinistra, ipertrofia ventricolare sinistra, alterazioni secondarie della fase di ripolarizzazione.

40 Ventricolo sinistro di dimensioni ai limiti superiori (DTD 52 mm, VTD 115 ml, VTS 75 ml) (indicizzati: DTD 2,9 cm/m2, VTD 63.8 ml/m2, VTS 42 ml/m2) con spessori parietali aumentati; ipocinesia globale; funzione sistolica severamente depressa (FE 35%); atrio sinistro dilatato. Sezioni destre nei limiti. Al doppler: insufficienza mitralica e tricuspidalica minime. Non segni di ipertensione polmonare. Ecocardiogramma

41 Terapia medica ottimizzata Carvedilolo 6.25 mg 1 cp x2 Losartan 50 mg 1 cp Furosemide 25 mg 1 cp Canrenoato di potassio 50 mg 1 cp Ac. Acetilsalicilico 100 mg 1 cp Lansoprazolo 30 mg 1 cp Simvastatina 20 mg 1 cp

42 Update guidelines ESC 2010

43 In data 08/03/2012 eseguito impianto di ICD biventricolare In data 09/03/2012 eseguita ottimizzazione dell intervallo AV ecocardiografica: intervallo ottimale 140 msec. In data 10/03/2012 la paziente veniva dimessa.

44 QRS 145 msec ECG post-impianto

45 ECG pre-impianto ECG post-impianto

46 Una considerazione obbligatoria Effetti avversi del pacing apicale destro We adore chaos because we love to produce order. M. C. Escher

47 Attivazione ventricolare normale. Piano orizzontale 1: vettore medio settale sinistro 3d : vettore parete libera del ventricolo sinistro 3: vettore porzioni basali del ventricolo sinistro V6 2d V1 V3

48 Attivazione da pacemaker con elettrodo posizionato in apice ventricolare destro. Piano orizzontale L attivazione da PM mima il comportamento del BBS

49 Vernooy K et al. J Inter Cardiol 2003 (16);6:

50 Caso Clinico 2 G.S., uomo, 77 anni. Fattori di rischio CV: ipertensione arteriosa, diabete mellito di tipo 2, obesità centrale. Febbraio 2009 episodio di elettrocuzione, in seguito al quale sviluppava tachicardia atriale bloccata. Maggio 2009: previa terapia anticoagulante orale praticata per circa un mese-ed esecuzione di ecocardiogramma transesofageo, CVE, con ripristino del ritmo sinusale. Da segnalare episodi di bradicardizzazione estrema in terapia con carvedilolo e danno epatico da amiodarone.

51 Giugno 2009: flutter atriale 2:1. Si procedeva ad impianto di PM endocavitario definitivo, praticando terapia farmacologica volta al controllo della frequenza cardiaca. Controllo della frequenza inefficace: Ablazione del NAV. Febbraio 2012: ricovero presso l UTIC del nostro Policlinico per manifestazioni di scompenso cardiaco (classe NYHA IV).

52 Esame obiettivo Paziente in decubito semi-ortopnoico obbligato. Cardiaco: Toni parafonici in successione ritmica, pause non ben valutabili. Polmonare: rantoli crepitanti medio-basali bilateralmente. Edemi declivi ++++/4+. SatO2 88%. PAO 150/90 mmhg.

53 QRS stimolato 189 msec Elettrocardiogramma ECG: fibrillazione atriale, regolare attivazione da PM mode VVI a 70 ipm.

54 Ecocardiogramma Ventricolo sn dilatato con spessori di parete aumentati; ipocinesia globale; severa riduzione degli indici di funzione sistolica (FE 25%); aneurisma dell aorta ascendente; atrio sn dilatato; sezioni destre dilatate con funzione ventricolare dx depressa. Integrazione doppler malvalutabile: IM ed IAo verosimilmente lievi; PAPs non valutabile.

55 L ottimizzazione della terapia depletiva con furosemide dapprima eseguita in boli, successivamente in infusione continua ev e valsa al miglioramento delle condizioni cliniche generali.

56 Paziente PM dipendente Funzione sistolica ventricolare sn severamente depressa (FE 25%) Classe NYHA IV Scadente QoL

57 In considerazione dei dati precedenti e stato eseguito upgrading a terapia di resincronizzazione. CRT-P oppure CRT-D???

58 - Ischemic heart disease, NYHA class II-III, EF < 30%, at least 40 days after MI - Dilated cardiomiopathy, NYHA II-III, EF < 30% CRT-P!

59 QRS 165 msec ECG post-impianto

60 ECG pre-impianto ECG post-impianto

61 Il nucleo della conoscenza è questo: se la possiedi, applicala; se non la possiedi, confessa la tua ignoranza. Confucio

62 GRAZIE PER L ATTENZIONE!!!!