La prevenzione dell asma e il montelukast in monoterapia

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1 cat Critically Appraised Topic La prevenzione dell asma e il montelukast in monoterapia Premessa Allo scopo di predisporre adeguatamente l animo, è consigliabile leggere questo CAT (Critically Appraised Topic) ascoltando, in sequenza obbligatoria, le versioni appresso elencate di Insieme a te non ci sto più : quella originale di Caterina Caselli da sola, quella della stessa con gli Avion Travel, poi quella di Franco Battiato, e per finire quella di Ornella Vanoni. Dovrebbero essere sufficienti, e se no ricominciate. Non temete Non dovrete sorbirvi di tutto e tutto insieme, un CAT è per definizione ristretto ad un dettaglio, è di facile consumo, è aggiornato ma non assicura, sempre per definizione, l esaustiva esaustività (ma ci ho provato comunque), un idea in ogni caso ambisce a darla. Ho persino abolito, almeno in questa occasione, la descrizione dello scenario e del quesito clinico, che pure sono considerati parte integrante di un CAT, penso che sarò comprensibile anche senza di essi. Su cosa verterà questo CAT? Beh, tra prevenzione farmacologica, ambientale ed immunoterapica dell asma, la più solida, diffusa e praticabile è la prima e per stavolta ci limiteremo a questa forma di prevenzione. Essa si mette in atto quando l asma è definibile come persistente e tra i vari gradini dell asma persistente, il primo, quello dell asma lieve, è il più diffuso, il più frequentemente affrontato. Alla fine, insomma, solo della prevenzione farmacologica dell asma lieve persistente dirò, e magari solo delle semi-novità che la riguardano, per di più limitandoci ad alcune di esse. E a questo proposito Stefano Miceli Sopo Dipartimento di Scienze Pediatriche, Policlinico A. Gemelli, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma smicelisopo@rm.unicatt.it Addio off-label In verità oramai da quasi un anno e mezzo qualcosa è cambiato. Dalla Gazzetta Ufficiale del 27/11/2006 riporto: Modifica dell autorizzazione all immissione in commercio, secondo procedura di mutuo riconoscimento, della specialità medicinale Singulair Modifica apportata: nuova indicazione: trattamento alternativo ai corticosteroidi inalatori a basso dosaggio, nei pazienti pediatrici dai due ai quattordici anni con asma lieve e persistente, ad esclusione del dosaggio da 10 mg. E dal foglietto illustrativo del prodotto in questione: Montelukast può essere un opzione di trattamento alternativa ai corticosteroidi a basso dosaggio per via inalatoria per i pazienti con asma lieve persistente che non hanno una storia recente di attacchi seri di asma che richiedono l assunzione di cortico- 26 Rivista di Immunologia e Allergologia Pediatrica 03/

2 steroidi per via orale, e che hanno dimostrato di non essere in grado di usare i corticosteroidi per via inalatoria. Quindi il montelukast (MLK) che fino ad un anno fa poteva, a rigor di foglietto illustrativo, essere adoperato, nell asma, solamente come trattamento aggiuntivo agli steroidi somministrati per via inalatoria (CSI), assurge a monoterapia. Qualcuno forse lo aveva fatto assurgere anche prima del 27/11/2006 ma, se ciò fosse vero, sarebbe stato un comportamento fuori dai regolamenti. Adesso invece addio off-label, appunto. A dirla tutta, all estero l indicazione era già in questa direzione da sempre, per esempio negli USA avranno avuto informazioni sotto banco prima. E a parte i foglietti illustrativi, una modifica in tal senso era già riscontrabile nelle Linee Guida (LG), almeno nelle più note ed autorevoli. Ad esempio nelle LG GINA (Global Initiative for Asthma) e, ancor prima, nelle LG BTS-SIGN (British Thoracic Society - Scottish Intercollegiate Guidelines Network) : in entrambi i casi il farmaco di prima scelta per la terapia di fondo dell asma è il CSI ma in alternativa (per esempio, proprio lo precisano le LG BTS-SIGN 2005, se il CSI non può essere somministrato) è consigliato un antagonista recettoriale dei leucotrieni, in Italia il MLK, da solo. L un l altro pari son? Che lo dica la Gazzetta Ufficiale (G.U.), il foglietto illustrativo, e due LG autorevoli potrebbe bastare ed avanzare, è così per molti, quasi per tutti. In questa occasione invece no, non ce lo faremo bastare. E se la prima scelta, ancora oggi, rimangono i CSI ( e che hanno dimostrato di non essere in grado di usare i corticosteroidi per via inalatoria recita il foglietto illustrativo del MLK) che, quindi, costituiscono il gold standard della prevenzione farmacologica, allora il valore di qualunque alternativa va misurato verso di essi. E non solamente verso un placebo, quest ultimo essendo un confronto indispensabile ma non sufficiente. Alla fin fine, di questo confronto diremo, di quello diretto tra CSI e MLK nel caso dell asma persistente pediatrico, per comprendere, noi malfidati per definizione, se effettivamente possiamo permetterci di utilizzare il MLK in monoterapia come ci dicono G.U., foglietto illustrativo, e due LG autorevoli. E per comprenderlo terremo conto di studi randomizzati, in doppio cieco e doppio placebo (double dummy), con esclusione dall analisi finale dei dati di meno del 20% dei pazienti randomizzati, effettuati solo su bambini o con dati pediatrici estrapolabili. Ho incluso solamente studi con un punteggio di Jadad 3 almeno pari a 3, che è sinonimo di sufficiente qualità metodologica. Strategia di ricerca Può essere molto precisa, dovrebbe esserlo sempre, soprattutto quando abbiamo poco tempo a disposizione. Invece io non lo sono stato molto, ho preferito essere un po generico con la speranza che con una piccola fatica in più non avrei perso nessun articolo rilevante. Ho digitato quindi la stringa montelukast and asthma nell apposito spazio nel motore di ricerca PubMed per esplorare il database Medline, nei limiti ho selezionato randomized clinical trial e all child. Ho poi controllato la bibliografia degli articoli rilevanti reperiti, e ho sottoposto l elenco degli articoli reperiti ad una mailing list di allergologi e pneumologi pediatri italiani (ApPAL, www. apalweb.it, l iscrizione è gratuita, che aspettate?) che, in qualità di esperti, avrebbero potuto segnalarmi eventuali mancanze. Risultati La semplice strategia attuata mi ha portato ad esaminare 137 titoli al 14 Febbraio 2008 (vedi un po che modo di festeggiare San Valentino!), né pochissimi né moltissimi. Di questi, ho selezionato attraverso la lettura dell abstract e, se necessario, del testo integrale, 7 studi che rispondevano ai criteri di inclusione sopra definiti 4-10, tutti con punteggio di Jadad 3, il meno robusto mi pare quello di Kumar et al. 10. Una loro sintesi la trovate nella Tabella I, dei risultati ho privilegiato quelli riguardanti i sintomi più propriamente clinici. Non ho ritenuto opportuno aggregare i dati (la cosiddetta metanalisi) a causa della eterogeneità (non misurata in effetti) degli esiti perseguiti e delle modalità di misurazione degli stessi, mi sono accontentato di una più affidabile (in questo caso) revisione sistematica qualitativa. In tutti gli studi, salvo che nello studio di Kumar et al. 10, i trattamenti attivi sperimentati hanno determinato un miglioramento statisticamente significativo alla fine del trattamento rispetto ai valori basali. Dei 6 studi che hanno riportato un beneficio sui sintomi asmatici causato dai trattamenti attivi, due studi (in totale 142 bambini randomizzati), entrambi di Iwona Stelmach et al. 4 5, non hanno trovato differenze significative tra cat Critically Appraised Topic 27

3 cat Critically Appraised Topic Tab. I. Sintesi degli studi reperiti al 14/2/2008. Primo autore, anno, v.b. Popolazione Durata dello studio Gruppi di trattamento Tipo di esito Risultati Note Stelmach, 91 bambini (età media: , 4 ± 1,7 anni) 79 (87%) di essi completarono lo studio Stelmach, 51 bambini (età media: 2005, 5 12,1 ± 1,1 anni; range: 6-18 anni) 49 (96%) di essi completarono lo studio Ostrom, 2005, bambini (età media: 9 anni, range: 5-12 anni) 335 (97%) hanno completato lo studio Garcia Garcia, 994 bambini (età media: , 7 anni, range: 6-14 anni) 925 (93%) hanno completato lo studio 8 settimane Triamcinolone (19 pazienti) = 400 mcg/die Montelukast (18 pazienti) = 5 mg/die Formoterolo (18 pazienti) = 24 mcg/die Placebo (36 pazienti) 7 mesi Budesonide 400 mg/die (16 pazienti) Budesonide 800 mg/die (18 pazienti) Montelukast 5 mg/die (17 pazienti) 12 settimane Fluticasone 100 mcg/die Montelukast 5 mg/die 12 mesi Fluticasone 100 mcg/die Montelukast 5 mg/die Clinical score = media/die dei punteggi relativi ai sintomi clinici diurni e notturni e al consumo di β 2 agonisti Clinical score = media/die dei punteggi relativi ai sintomi clinici diurni e notturni e al consumo di β 2 agonisti RFD = giorni liberi dall uso di farmaci di sollievo (β 2 agonisti, steroidi per via sistemica) RFD = giorni liberi dall uso di farmaci di sollievo (β 2 agonisti, steroidi per via sistemica) e privi di accessi urgenti al sistema sanitario Triamcinolone = 7,12 Montelukast = 6,00 Triamcinolone = 3,25 Montelukast = 2,80 Budesonide 400 = 7,0 Budesonide 800 = 7,2 Montelukast = 7,1 Budesonide 400 = 1,9 Budesonide 800 = 2,2 Montelukast = 1,9 Fluticasone = 27,5% Montelukast = 23,3% Fluticasone = 45,1% Montelukast = 35,0% Il guadagno procurato dal fluticasone fu (p = 0,02) rispetto a quello procurato dal montelukast Fluticasone = 63,7% Montelukast = 64% Fluticasone = 86,7% Montelukast = 84% Nessuna differenza significativa tra i gruppi riguardo al guadagno ottenuto Nessuna differenza significativa tra i gruppi riguardo al guadagno ottenuto Il FEV 1 aumentò in maniera nel gruppo fluticasone La differenza tra i due gruppi circa la percentuale dei giorni liberi da sintomi asmatici alla fine dello studio non è risultata significativa La differenza finale circa gli RFD (2,7%), pur se statisticamente significativa, è risultata minore del limite massimo (7%) fissato dagli autori per giudicare il montelukast non inferiore al fluticasone Il guadagno procurato dal fluticasone fu (p < 0,05) rispetto a quello procurato dal montelukast. Esso corrisponde a poco meno di1 RFD al mese La statura media fu significativamente inferiore (differenza = 0,41 cm, p = 0,018) nel gruppo fluticasone 28

4 Zeiger, 2006, bambini (range di età: 6-17 anni) 127 (88%) hanno completato lo studio 8 settimane Studio effettuato con modalità cross-over Fluticasone 200 mcg/die Montelukast 5 mg/die < 15 anni e 10 mg/die 15 anni Sorkness, 285 bambini (range di età: 2007, anni) 250 (88%) completarono lo studio 48 settimane Fluticasone 200 mcg/die PACT combination = fluticasone 100 mcg + salmeterolo 50 mcg al mattino e salmeterolo 50 mcg alla sera Montelukast 5 mg Kumar, 2007, bambini (età media = 9 anni, range di età = 5-15 anni) 12 settimane Budesonide 400 mcg/die Montelukast 5 mg 56 (90%) completarono lo studio Legenda v.b. = voce bibliografica; NS = non significativo; RFD = rescue-free days; ACD = asthma control days ACD/settimana = giorni liberi da sintomi asmatici per settimana ACD = giorni senza uso di farmaci di sollievo per asma, senza sintomi asmatici diurni e notturni, senza assenza da scuola per asma, e senza ricorso non previsto e in urgenza a servizi sanitari Punteggi relativi alla frequenza e alla entità dei sintomi asmatici, consumo di β 2 agonisti Valori basali = 2,2 Valori finali fluticasone = 5,0 montelukast = 4,3 Il guadagno procurato dal fluticasone fu (p = 0,001) rispetto a quello procurato dal montelukast Valori basali fluticasone = 30% PACT = 24% montelukast = 27% Più bambini risposero meglio al fluticasone che al montelukast Chi aveva livelli elevati di ossido nitrico nell esalato rispondeva meglio al fluticasone. Non è stato individuato nessun altro fattore predittivo di risposta tra i molti esaminati Il fluticasone in monoterapia garantì 42 ACD in più all anno rispetto al montelukast Valori finali fluticasone = 64,2% PACT = 59,6% montelukast = 52,5% Il guadagno procurato dal Fluticasone fu (p = 0,004) rispetto a quello procurato dal Montelukast Nessuna differenza significativa tra i valori basali e valori finali in nessuno dei due gruppi di trattamento La crescita in altezza dei bambini assegnati a fluticasone e PACT combination fu di 04-0,46 cm in meno rispetto ai bambini assegnati al montelukast (differenza non significativa) Gli autori non riportano valori numerici in merito a questo esito Li riportano invece in merito al FEV 1. Anche riguardo a questo esito gli autori non hanno trovato miglioramenti alla fine del trattamento rispetto ai valori basali cat Critically Appraised Topic 29

5 cat Critically Appraised Topic CSI e MLK, i due trattamenti erano equivalenti. Gli altri 4 (in totale 1765 bambini randomizzati) hanno riportato un maggior guadagno, con differenza statisticamente significativa, nel gruppo trattato con CSI. A dir la verità, di questi 4 studi, quello con la maggiore numerosità campionaria (994 bambini randomizzati), di Garcia Garcia et al. 7, noto come MOSAIC Study (Montelukast Study of Asthma in Children), conclude che il MLK non è inferiore al fluticasone. Gli autori hanno potuto fare questa affermazione perché, scrivono, loro hanno preliminarmente stabilito che i due trattamenti sarebbero stati considerati equivalenti se la differenza nell esito primario perseguito, la percentuale di Rescue-free days (RFD, vedi la Tabella I per la definizione), fosse stata inferiore al 7%. E così in effetti è stato, nel MOSAIC Study il fluticasone ha consentito il 2,7% di RFD in più rispetto al MLK, che equivale a dire < 1 RFD in più al mese, e anche l Intervallo di Confidenza (IC) 95% della suddetta stima era tutto sotto il limite del 7% fissato dagli autori. Tuttavia, la differenza di 2,7% è risultata statisticamente significativa, non possiamo quindi dire che essa possa essere addebitabile al caso, il p era < 0,05, per convenzione dobbiamo attribuire questa differenza al trattamento. Per questo motivo ho collocato lo studio di Garcia Garcia et al. 7 tra quelli che hanno riportato un maggior guadagno con l uso del CSI. Sarà poi il singolo medico a dover considerare se questo 2,7% è clinicamente rilevante o meno, oltre che statisticamente significativo, Garcia Garcia et al. hanno detto la loro, mica deve essere per forza condiviso il loro giudizio, anche se sono degli esperti. Al contrario, ogni volta sarà necessario inserire nel processo decisionale le preferenze del singolo paziente e la nostra personale esperienza, attuando così il meraviglioso passaggio dalla Medicina della Media alla Medicina dell Individuo, nella migliore tradizione dell Evidence Based Medicine (EBM). Insomma, non è che ci dobbiamo sempre attendere che ci cada a bifara mmucca, come si direbbe in valdostano. Dove vince, di quanto vince il CSI? Bisogna ammettere, comunque, che l opinione di Luz e dei suoi amici 7 a proposito dell irrilevanza della differenza da loro rilevata è supportata da altri ricercatori, tutti illustri. Scrivono infatti Szefler et al. 11, in uno studio che non è stato da me incluso a causa della elevata percentuale di pazienti randomizzati che non hanno completato lo studio (pari al 29%), che, per calcolare la numerosità campionaria necessaria, hanno ipotizzato che tra i due trattamenti, budesonide e MLK, fosse rilevata, in merito all esito primario, una differenza pari almeno al 10% (minima differenza clinicamente rilevante). Quindi, anche questi autori avrebbero ritenuto in pratica equivalenti i due trattamenti nel caso fosse stata rilevata una differenza tra i due inferiore al 10%, una percentuale persino superiore a quella pretesa da Garcia Garcia et al. 7. Nella Tabella II viene sintetizzato, molto in breve, a quanto ammonta il guadagno offerto dal CSI sul MLK nei 4 studi che lo vedono prevalere. In sintesi, con l eccezione del MOSAIC Study 7, il guadagno in più offerto dal CSI, e si tratta sempre del fluticasone, si aggira intorno al 10-12%, più o meno. Un risultato della stessa entità, quanto meno riguardo alla percentuale di giorni liberi da sintomi asmatici, è stato ottenuto in uno studio condotto prevalentemente su adulti dagli American Lung Association Asthma Clinical Research Centers 12. Ci basta? Dobbiamo decidere se avere il 10-12% in più di ACD (Asthma Control Days) o di RFD ci attira tanto da considerare insostituibile, sempre e comunque, il CSI, e questo senza tener conto che Stelmach et al. 4 5 e Garcia Garcia et al. 7 non hanno trovato questa differenza o, se l hanno trovata, essa era di entità di gran lunga minore. Oppure se invece riteniamo che questa differenza sia accettabile in caso si verifichino, per il singolo paziente, condizioni che mettano in discussione la possibilità di proseguire con fiducia e serenità la terapia con CSI. Oltre a questa differenza, nel bilancio dobbiamo anche metterci 0,4 cm di crescita staturale in meno all anno associato alla terapia con CSI, come è stato rilevato negli studi che hanno avuto una durata sufficiente per farlo 7 9, e come ancora più recentemente dimostrato anche in uno studio di breve durata che proprio questo obiettivo si era proposto 13. Ci potremmo mettere anche altre cose, ad esempio il costo dei farmaci e l aderenza del paziente a trattamenti da effettuare per via orale o a quelli da effettuare per via inalatoria, magari più di una volta al giorno. Un analisi ed una valutazione dettagliate di questi ed altri fattori, tuttavia, è decisamente al di là degli obiettivi di questo CAT, la reputo a livello degli obiettivi di una vera 30

6 Tab. II. Valori rilevati alla fine dello studio riguardo l esito primario nei 4 studi che hanno riportato un maggior guadagno offerto dal CSI rispetto al MLK. In apice il numero della referenza. Ostrom et al., : Rescue free-days (RFD) = Fluticasone 45,1%, Montelukast 35,0% Garcia Garcia et al., : RFD = Fluticasone 86,7%, Montelukast 84% Zeiger et al., : Asthma control days (ACD)/settimana = 5,0 Fluticasone, 4,3 Montelukast Sorkness et al., : ACD = Fluticasone 64,2%, Montelukast 52,5% e propria linea guida e agli estensori di queste ultime la lascio. Qui volevo solo valutare le migliori evidenze scientifiche sull efficacia sui sintomi asmatici quando il confronto tra CSI e MLK era fatto direttamente. Un fattore di rilievo, almeno tale è considerato anche se io non ho ancora capito bene come tenerne conto, è senz altro il Conflitto d Interesse (CI). Beh, si può dire che per questo aspetto il bilancio va in pareggio: Stelmach et al. 4 5 e Kumar et al. 10 non ne dichiarano alcuno; lo studio di Ostrom et al. 6 è stato sostenuto dalla GlaxoSmithKline Inc. Alcuni degli autori sono dipendenti di questa azienda; lo studio di Garcia Garcia et al. 7 è stato sostenuto dalla Merck & Co. Alcuni degli autori sono dipendenti di questa azienda; Gli studi di Zeiger et al. 8 e quello di Sorkness et al. 9 sono stati sostenuti da un finanziamento istituzionale, quello del National Heart, Lung, and Blood Institute. Collateralmente, e per altri versi, comunque, tutti gli autori hanno ricevuto finanziamenti da varie ditte produttrici di farmaci antiasmatici: così è scritto nei due articoli. Ovviamente, che il possibile CI sia considerabile in pareggio, non vuol assolutamente dire che esso non possa influenzare il risultato, o che l opposta direzione di tale influenza elida la stessa. Ammetto che sulla precisa quantificazione dell influenza sui risultati del possibile CI, che vada insomma al di là del grado di arricciamento del naso magari accompagnato da un mmm di variabili intensità e durata, non ho affatto le idee chiare. Se voi le avete, siete pregati di chiamarmi. La fine della storia Questo sforzo culturale mi è servito per capire che la modifica attuata circa le indicazioni del MLK ha ben ragione d essere, il farmaco in questione ha diritto di assurgere a monoterapia, ed è corretta l accortezza riportata nel foglietto illustrativo. Così se in futuro mi dovessi trovare con bambini che hanno dimostrato di non essere in grado di usare i corticosteroidi per via inalatoria, potrò proporre il MLK più consapevolmente. Forse non essere in grado si dovrebbe interpretare solamente come traduzione di scarsa o nulla aderenza alla modalità inalatoria di somministrazione, non ho approfondito. Io lo intendo anche come traduzione di hanno effetti avversi dimostrati, per esempio se Pipino (intendo un Pipino qualunque che potrebbe capitare di incontrare anche a voi) un giorno dovesse avere una flessione della velocità di crescita staturale proporrò (a meno dell esistenza di altre sospettabili cause per la flessione) di sospendere gradualmente (ma non troppo) il CSI embricando con il MLK per un paio di settimane e poi di continuare solo con il MLK per almeno 3 mesi, in modo da permettergli un recupero (catch-up si dice, tanto per fare bella figura). Che l interruzione, anche transitoria, della terapia con CSI permetta un catch-up è riportato 14, chissà magari un giorno verrà sperimentato un approccio a cicli alternati dei due farmaci, attendo di leggere l articolo relativo. Questo sarebbe un comportamento off-label? Non so, nel caso me ne assumerò la responsabilità. Naturalmente valuterò accuratamente la bontà di questa scelta proprio nel caso di Pipino, sia sul controllo della sua asma che sulla velocità di crescita staturale, ci mancherebbe. Bibliografia 1 Global strategy for asthma management and prevention. Revised British Guideline on the management of asthma. Revised edition November Jadad AR, Moore RA, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds DJ, Gavaghan DJ, et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? Control Clin Trials 1996;17: Stelmach I, Jerzynska J, Kuna P. A randomized, double-blind trial of the effect of glucocorticoid, antileukotriene and beta-agonist treatment on cat Critically Appraised Topic 31

7 cat CAT Critically Appraised Topic IL-10 serum levels in children with asthma. Clin Exp Allergy 2002;32: Stelmach I, Bobrowska-Korzeniowska M, Majak P, Stelmach W, Kuna P. The effect of montelukast and different doses of budesonide on IgE serum levels and clinical parameters in children with newly diagnosed asthma. Pulm Pharmacol Ther 2005;18: Ostrom NK, Decotiis BA, Lincourt WR, Edwards LD, Hanson KM, Carranza Rosenzweig JR, et al. Comparative efficacy and safety of lowdose fluticasone propionate and montelukast in children with persistent asthma. J Pediatr 2005;147: Garcia Garcia ML, Wahn U, Gilles L, Swern A, Tozzi CA, Polos P. Montelukast, compared with fluticasone, for control of asthma among 6- to 14-year-old patients with mild asthma: the MO- SAIC study. Pediatrics 2005;116: Zeiger RS, Szefler SJ, Phillips BR, Schatz M, Martinez FD, Chinchilli VM, et al; Childhood Asthma Research and Education Network of the National Heart, Lung, and Blood Institute. Response profiles to fluticasone and montelukast in mildto-moderate persistent childhood asthma. J Allergy Clin Immunol 2006;117: Sorkness CA, Lemanske RF Jr, Mauger DT, Boehmer SJ, Chinchilli VM, Martinez FD, et al.; Childhood Asthma Research and Education Network of the National Heart, Lung, and Blood Institute. Long-term comparison of 3 controller regimens for mild-moderate persistent childhood asthma: the Pediatric Asthma Controller Trial. J Allergy Clin Immunol 2007;119: Kumar V, Ramesh P, Lodha R, Pandey RM, Kabra SK. Montelukast vs. inhaled low-dose budesonide as monotherapy in the treatment of mild persistent asthma: a randomized double blind controlled trial. J Trop Pediatr 2007 Jul 10; [Epub ahead of print]. 11 Szefler SJ, Baker JW, Uryniak T, Goldman M, Silkoff PE. Comparative study of budesonide inhalation suspension and montelukast in young children with mild persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 2007;120: American Lung Association Asthma Clinical Research Centers, Peters SP, Anthonisen N, Castro M, Holbrook JT, Irvin CG, Smith LJ, et al. Randomized comparison of strategies for reducing treatment in mild persistent asthma. N Engl J Med 2007;356: Pedersen S, Agertoft L, Williams-Herman D, Kuznetsova O, Reiss TF, Knorr B, et al. Placebo-controlled study of montelukast and budesonide on shortterm growth in prepubertal asthmatic children. Pediatric Pulmonology 2007;42: Turpeinen MT, Nikander K, Pelkonen A, Syvänen P, Sorva R, Raitio H, et al. Daily versus As-needed inhaled corticosteroid for mild persistent asthma - The Helsinki Early Intervention Childhood Asthma Study. Arch Dis Child published online 18 Jul