Lamezia Terme (CZ), 22 settembre 2016

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1 Lamezia Terme (CZ), 22 settembre 2016 Caso clinico 1 - L'innovazione consente un passo indietro Uomo, 59 anni. Anamnesi Diabetico da 7 anni e iperteso da 4 anni, ex fumatore (20 sigarette/die fino a 52 anni) Stile di vita sedentario Anamnesi familiare negativa per DM e positiva per CVD Diabete mellito di tipo 2 dall'età di 52 anni Ipertensione essenziale dall'età di 55 anni Esame obiettivo Peso 118 kg Altezza 172 cm BMI 39,9 Kg/m2 CV 112 cm PA 140/80 mmhg Non c'è evidenza di complicanze croniche FO nella norma, all'ecodoppler TSA ispessimento medio intimale diffuso, senza placche. ECG nella norma Buoni valori pressori a domicilio. Il paziente è in trattamento combinato insulina/ipoglicemizzanti orali per cattivo compenso con la sola terapia orale, lieve e costante incremento ponderale negli ultimi anni. Esami laboratorio Alla prima visita - 14/05/2014 Glicemia 174 mg/dl HbA1c 8,4% Creatinina 0,91 mg/dl (egfr 94 ml/min/1,73 m 2 ) GOT 16 UI/l GPT 26 UI/l Gamma GT 30 UI/l Bilirubina totale 0,6 mg/dl Colesterolo totale 185 mg/dl HDL 56 mg/dl Trigliceridi 68 mg/dl LDL115 mg/dl Microalbuminuria13 mg/l Dal punto di vista dell'assetto lipidico non è perfettamente a target ma il paziente non era in terapia con statine.

2 L'automonitoraggio dimostra valori di glicemia capillare mediamente elevati, con alcune ipoglicemie, specie nel tardo pomeriggio. Non titola adeguatamente l'insulina basale, con frequente iperglicemia al mattino e ipoglicemie pomeridiane. Terapia in corso Metformina mg, 1 compressa dopo colazione e cena Glimepiride 4 mg, 1 compressa a pranzo Insulina Detemir 14 UI ore 22 Candesartan 32 mg, 1 compressa/die Acetilsalicilato di lisina 75 mg, 1 bustina Modifica terapeutica attuata Exenatide LAR, 2 mg una volta la settimana Metformina mg, 1/2 compressa dopo colazione, 1 compressa dopo pranzo e 1 dopo cena Viene fatto un rinforzo educazionale su terapia nutrizionale, attività fisica e autocontrollo L'altra terapia rimane invariata. Follow up (dopo 2 mesi dal trattamento) Peso 118 kg BMI 39,9 kg/m 2 CV 109 cm PA 135/85 mmhg FPG 115 mg/dl HbA1c 7,7% LDL 105 mg/dl Già dopo 2 mesi si osserva un miglioramento abbastanza sensibile dell HbA1c. Il paziente non è dimagrito. La pressione va bene, non sono rilevate ipoglicemie sintomatiche bè all'automonitoraggio. Follow up (dopo 6 mesi dal trattamento) Peso 120 kg BMI 40,6 kg/m 2 CV 110 cm PA140/80 mmhg FPG 125 mg/dl HbA1c 6,7% LDL 97 mg/dl Dopo 6 mesi l'hba1c è migliorata notevolmente arrivando a target, le LDL erano migliorate nonostante il paziente non prendesse le statine. Follow up (dopo 14 mesi dal trattamento) Peso 114 kg BMI 38,5 kg/m 2 CV 104 cm

3 PA 130/75 mmhg FPG 107 mg/dl HbA1c 6,6% LDL 93 mg/dl egfr 97 ml/min/1,73 m 2 Follow up (dopo 20 mesi dal trattamento) Peso 108 kg BMI 36,5 kg/m 2 CV 101 cm PA 130/70 mmhg FPG 113 mg/dl HbA1c 6,7% LDL 91 mg/dl Follow up (dopo 26 mesi dal trattamento) Peso 103 kg BMI 34,5 kg/m 2 CV 99 cm PA125/70 mmhg FPG 101 mg/dl HbA1c 6,1% LDL 89 mg/dl egfr: 95 ml/min/1,73 m 2 Effetti collaterali Nausea di grado lieve, sporadica senza vomito, nelle prime 2 settimane di terapia. Noduli al sito di iniezione, ma non ha lamentato prurito ed eritema. In data 7/7/2015 viene prescritta la formulazione in penne, con maggiore gradimento del paziente. Dopo le modifiche terapeutiche attuate, la paziente ha ottenuto: Il paziente in 2 anni è dimagrito in maniera sensibile, non si sa quanto il dimagrimento dipenda dal farmaco e quanto da una maggiore presa di coscienza. Il compenso metabolico è complessivamente migliorato. La funzione renale e gli indici di funzione epatica si sono mantenuti nella norma Caso clinico 2 Solo qualche chilo di troppo? Uomo, 65 anni, insegnante; giunge in ambulatorio inviato dal medico curante per diabete scompensato. Familiarità per il diabete, fumatore abituale da 15 anni (20 sigarette al giorno) assume alcolici saltuariamente, segue una dieta ipercalorica, conduce una vita sedentaria. Anamnesi Nel 2008 viene fatta la diagnosi di diabete di tipo 2 e di ipertensione. Presenta inoltre ipercolesterolemia ecodoppler TSA: stanosi carotidea lieve bilaterale

4 Terapia in corso Metformina mg, 3 volte al giorno (1 cp colazione pranzo e cena) Olmesartan 20 mg (1 cp ore 20) Atorvastatina 20 mg/idroclorotiazide 12,5 mg (1 cp ore 8) Acido acetilsalicilico 100 mg (1 cp dopo pranzo) Esame obiettivo Presenta obesità di primo grado Peso 102 kg Altezza 172 cm BMI 34,46 kg/m 2 Circonferenza addome 108 cm. L'esame obiettivo risulta nella norma a eccezione di una moderata epatomegalia con margine epatico palpabile a 2 cm dall'arcata costale. La pressione arteriosa è 130/85 mmhg con una frequenza cardiaca di 85 bpm ritmica. Esami di laboratorio HbA1c 8,1% Glicemia a digiuno 204 mg/dl Azotemia nella norma Creatinina nella norma GOT nella norma GPT nella norma Colesterolo totale 148 mg/dl HDL 44 mg/dl Trigliceridi 142 mg/dl A un profilo glicemico si riscontra la presenza di iperglicemie durante tutto l arco della giornata, con picchi fino a 210 mg/dl. Modifica terapeutica attuata Introduzione di un agonista del GLP-1 (glucagon-like peptide 1), in particolare exenatide long acting release (LAR), e si istruisce il paziente riguardo la tecnica di somministrazione per via sottocutanea, 2 mg una volta alla settimana. Si preferisce non introdurre in terapia un regime insulinico per evitare un ulteriore incremento ponderale in un paziente già obeso. Per ridurre il rischio di effetti collaterali al sito di iniezione è stato spiegato al paziente di agitare con cura la fila prima della somministrazione. Follow up ( a 3 mesi dal trattamento) Dopo tre mesi, abbiamo riscontrato un decremento del valore di HbA1c (da 8,1% a 7,2%). Per quanto riguarda il peso corporeo, il peso è calato da 102 kg a 95 kg, con un BMI sceso da 34,46 a 32,09 kg/m 2 e la circonferenza addominale si è ridotta di 5 cm.

5 Per quanto riguarda il profilo lipidico, agli esami è stata riscontrata la persistenza di un buon profilo lipidico, con un colesterolo totale di 138 mg/dl, un colesterolo HDL di 47 mg/dl, e un valore di trigliceridi di 89 mg/dl. Effetti collaterali Nessun effetto collaterale, il paziente riferisce una buona tollerabilità al farmaco. Dopo le modifiche terapeutiche attuate, la paziente ha ottenuto: Riduzione del valore di HbA1c. Ottimo calo ponderale. Buon profilo lipidico. Caso clinico 3 Uomo, 56 anni. Pensionato con l hobby della caccia. Anamnesi Diabetico da 10 anni Familiarità straordinariamente positiva per diabete mellito. Trattato negli anni dapprima con solfanilurea (glicazide) ed acarbose senza raggiungere target terapeutici accettabile. Intollerante alla metformina. Veniva quindi aggiunta glargine, via via aumentata fino a 26 U.I./bedtime. Persistendo alti valori di HbA1c (sistematicamente superiori a 9,5%) nell ultimo anno veniva infine trattato con: glulisina U.I. Glargine 34 U.I. Nel tempo era aumentato di peso di circa 18 Kg. Patologie associate: o ipertensione arteriosa o obesità di III classe o steatosi epatica Siamo quindi difronte a un paziente con sindrome metabolica. Il trattamento con insulina in questi casi favorisce l'aumento di peso e innesca un circolo vizioso. Esame obiettivo Altezza 171 cm Peso 123 kg BMI 46,06 kg/m 2 CV 109 cm PA 140/80 mmhg Obiettività cardiovascolare normale. Torace m.v. fisiologico Tiroide morfovolumetricamente nei limiti Addome aumentato di volume per adipe, non versamento endoperitoneale libero. Margine epatico smusso, a 2,5 cm dall arco costale. Milza nei limiti. Polsi periferici normo ed isosfigmici. Normale la sensibilità tattile, dolorifica, termica, vibratoria periferica.

6 Eco addome superiore fegato steatosico. Normali gli altri organi addominali. Ecg emiblocco anteriore sx Viene inviato alla dietista per una accurata indagine sulle abitudini alimentari e viene richiesto un esame polisonnografico. In questo paziente è importante effettuare un esame polisonnografico perché vista l'obesita se ci fosse anche una OSAS occorrerebbe prendere in seria considerazione la chirurgia bariatrica. Esami di laboratorio Hb1Ac 9,80% Cleareance creatinina 90ml/min SGOT 80 U/l SGPT 61 U/l GGT 91 U/l Microalbuminuria normale cortisolemia 24 microgr/dl cortisolo libero urinario 90 mcg/24 h C peptide 1,1 ng/ml LDL 108 mg/dl E' stata valutata la cortisolemia per escludere una possibile sindrome di Cushing, non va dimenticato che lo 0,4-0,5 dei pazienti diabetici grandi obesi è un Cushing non diagnosticato. Terapia proposta Modifica dello stile di vita. Sospensione della glulisina a colazione e cena. Introduzione in terapia della metformina a lento rilascio partendo da 500 mg al dì, fino ad arrivare a mg die. Controllo dell SMBG dopo 10 gg migliorato rispetto a quello esibito precedentemente. Controllo esami di laboratorio dopo 60 gg:hb1ac 8,8% riduzione del peso di 2 kg rispetto alla prima visita. Modifica terapia: sospende analogo rapido a pranzo introduzione di exenatide a lento rilascio. Follow up (a 14 giorni) smbg notevolmente migliorato Non eventi avversi Modifica terapeutica attuata Viene sospesa l'insulina basale Follow up (a 3mesi) HbA1c 7,6% Normalizzazione degli enzimi epatici Perdita di ulteriori 6 kg di peso Prossimo controllo fra tre mesi

7 Dopo le modifiche terapeutiche attuate, la paziente ha ottenuto: Beneficio terapeutico. Glicemia è a target. Normalizzazione degli enzimi epatici. Calo del peso corporeo, BMI e CV. Caso clinico 4 Donna, 63 anni. Anamnesi Menarca all età di 12 anni, in menopausa dall età di 52 anni. Coniugata con due gravidanze In sovrappeso ma nulla di importante Ipertesa da 10 anni in trattamento con sartanico Dislipidemia da 8 anni in trattamento con statine No fumatrice, consumo sporadico di alcool ai pasti Diabetica da circa 15 anni in trattamento con ipoglicemizzanti orali ed insulina No altre importanti patologie Esame obiettivo Altezza 160 cm Peso 75,5 kg BMI 33,6 kg/m 2 PA 130/70 mmhg Addome trattabile Obiettività cardiaca nei limiti Polsi periferici presenti Non aveva valori di glicemia a digiuno particolarmente elevati. Assumeva sia l'antiaggregante sia la statina per questo è stata fatta l'ecografia addominale che ha mostrato una lieve steatosi. Esami di laboratorio Glicemia 154 mg/dl Creatinemia 0,9 mg/dl Colesterolo totale 196 mg/dl HbA1c 7,9% HDL 49 mg/dl Trigliceridi 153 mg/dl LDL 116 mg/dl. Microproteinura negativa Transaminasi nei limiti ETG addome superiore: segni di steatosi epatica Ecocolordoppler TSA: ateromasia dei vasi epiaortici con stenosi fino al 30%. Terapia in corso

8 Metformina Cloridrato + Glibenclamide (400 mg + 5 mg) 1 cpr prima di colazione, pranzo e cena Metformina 500 mg, 1 cpr dopo pranzo e cena Insulina Detemir 26 UI ore 22 Candesartan Cilexetil + idroclorotiazide (32 mg +12,5 mg) 1 cpr al mattino Acido acetil salicilico 100 mg, 1 cpr dopo pranzo Simvastatina 20 mg 1 cpr la sera Modifica terapeutica attuata Sostituzione insulina detemir con exenatide LAR, 1 somministrazione/settimana Restante terapia invariata Follow up (dopo 3 mesi) La paziente giunge alla visita di controllo dopo 90 giorni. Un evidente miglioramento del compenso glicometabolico che si evince dai seguenti parametri registrati: Peso 72 kg HbA1c 6,4% Non significative variazioni della funzionalità epatica, renale e del metabolismo lipidico. Effetti collaterali La paziente non ha manifestato significativi effetti collaterali. Si segnala solamente dispepsia per le prime 2 settimane poi risolta anche con l uso di gastroprotettore (omeprazolo 20mg). Dopo le modifiche terapeutiche attuate, il paziente ha ottenuto: Nessun rischio di sovrainsulinizzazione per una paziente in sovrappeso e con scarsa compliance alla terapia iniettiva. Tolta inoltre la glibenclamide, utilizzando come terapia solo la metformina ed exenatide LAR. Caso Clinico 5 Donna, 42 anni. Casalinga coniugata, 2 figli, una femmina in sovrappeso. Anamnesi Non fumatrice, non bevitrice di alcolici, alimentazione inadeguata, vita sedentaria. Diuresi regolare, alvo alterno, cicli mestruali ipooligomenorroici. Si rivolge in ambulatorio non per il diabete perché è in amenorrea da circa 8 mesi e si presenta molto irsuta. Gentilizio positivo per ipertensione arteriosa e diabete mellito (entrambi i genitori, i nonni materni e un fratello) una sorella dislipidemica, un fratello deceduto per cancro colon.

9 Nel 2012 diagnosi di ipertensione arteriosa e ipercolesterolemia. Nel 2013 comparsa di diabete mellito tipo 2 e insorgenza di amenorrea durata circa 8 mesi e diagnosi di PCOS. Esame obiettivo Peso 125 kg Altezza 160 cm BMI 48.8 Kg/m 2 CV 130 cm PA 120/90 mm/hg FC 78 bpm Irsutismo al viso, labbro superiore e mento, cute seborroica, alopecia androgenica, acanthosis nigricans al collo e alle ascelle Lieve epatomegalia (margine epatico palpabile a 1 cm dall arcata costale) Esami di laboratorio Glicemia basale 128 mg/dl HbA1c 8,9% Colesterolo totale 204 mg/dl LDL 126 mg/dl HDL 48 mg/dl Trigliceridi 148 mg/dl GOT 38 UI/L; GPT 32 UI/L; Gamma GT 12 UI/l Creatininemia 0,8 mg/dl Esame urine nella norma All automonitoraggio domiciliare settimanale della glicemia numerose iperglicemie sia mattutine sia post-prandiali Trattamento Olmesartan 40 mg/dl 1 cpr al mattino Metformina 500 mg 1 cpr a colazione, 1000 mg 1 cpr a pranzo e cena Atorvastatina 20 mg 1 cpr a pranzo Terapia proposta In aggiunta alla terapia preesistente è stato prescritto: D-Chiroinositolo 1000 mg 1 cpr la sera Exenatide LAR 2 mg 1 f.s.c./una volta la settimana La paziente è stata recettiva non si è opposta alla terapia per via iniettiva. Per aiutarla ad accettare la terapia le è stato detto che la nuova terapia doveva essere focalizzata anche a un cambiamento nello stile di vita e quindi al dimagrimento. Follow up

10 La paziente viene vista ogni 6 settimane, non vengono rifatti tutti i parametri ematochimici ma viene chiesto di riportare su un diario con l'automonitoraggio e misura la circonferenza addominale. Dopo 6 mesi sono migliorati tutti i parametri e viene ristabilita la ciclicità mestruale. Glicemia basale 88 mg/dl HbA1c 7.1% LDL 104 mg/dl; HDL 52 mg/dl Trigliceridi 120 mg/dl GOT 28 UI/l; GPT 22 UI/l Glicemia su sangue capillare: migliorati i valori, soprattutto post-prandiali Peso 101 kg; BMI 39.4 kg/m 2 ; CV 122 cm PA 120/80 mm/hg Ciclicità mestruale gg Effetti collaterali Lieve nausea e acidità gastrica Riduzione dell appetito Transitoria reazione locale nel punto dell iniezione Dopo le modifiche terapeutiche attuate, il paziente ha ottenuto: netto miglioramento di tutti i parametri metabolici (glicemia, HbA1c, colesterolemia) riduzione del peso corporeo e della PA assenza di ipoglicemie decremento delle manifestazioni cutanee ripristino della ciclicità mestruale compliance alle terapie e alle modifiche dello stile di vita della paziente grazie al feedback positivo dei benefici ottenuti Va segnalato che il feedback positivo che la paziente ha ottenuto l'ha spinta a proseguire la terapia e a migliorare il suo stile di vita. Caso Clinico 6 - Una seconda possibilità, passaggio dalla via insulinica a Exenatide LAR Donna, 48 anni. Inviata dal MMG per diabete scompensato. Ha una qualità di vita scadente. Anamnesi Positiva per Diabete tipo 2 Ipertensione arteriosa Dislipidemia CI Obesità sin dall adolescenza, sedentarietà, non adesione alla dieta, no fumo All età di 32 anni diagnosi di Diabete Gestazionale che poi si risolve al momento del parto

11 All età di 40 anni diagnosi di DM tipo 2 ed IA All età di 44 anni diagnosi di Ipercolesterolemia e Tiroidite cronica autoimmune Dall età di 40 anni in trattamento con Metformina, a 42 anni Metformina + Sitagliptin, a 44 anni terapia insulinica basal blus (aspart e glargine) + Metformina. Per Ipertensione arteriosa è in trattamento da 6 anni con Telmisartan 80 mg + idroclorotiazide 12,5 mg/die. In trattamento anche con tiroxina 150 µg/die. Negli ultimi 4 anni HbA1c è oscillata tra 7,9-12%. Esame obiettivo Altezza 160 cm Peso 113 kg BMI 44 kg/m 2 CV 111 cm PA 160/90 mmhg FC 80 bpm Esami di laboratorio Glicemia basale 274 mg/dl HbA1c 8.5% Colesterolo totale 256 mg/dl HDL 53 mg/dl LDL 176 mg/dl Trigliceridi 134 mg/dl Creatinina 0.7 mg/dl Acido urico 5.7 mg/dl Microalbuminuria 10 mg/l AST 38 UI/l ALT 50 UI/l Gamma GT 42 UI/l Esame urine nella norma Ormoni tiroidei nella norma Esami di laboratorio ECG ed ecocardiogramma nella norma. Ecocolor Doppler Tronchi Sovraortici: IMT diffuso, assenza di placche. BTM nella norma. IW nella norma Ecografia epatica steatosi epatica FO: Non segni di retinopatia diabetica I profili glicemici domiciliari mostravano valori pre-prandiali tra mg/dl e post-prandiali tra mg/dl. La paziente era demotivata rilevava solo saltuariamente la glicemia. Terapia proposta

12 E stata somministrata innanzitutto una dieta personalizzata da kcal ed è stata consigliato un programma di attività fisica settimanale. È stato fatto un lavoro di collaborazione con la paziente per capire come modificare lo stile di vita partendo dal concetto che prima di definire la terapia Follow up (dopo 1 mese) Considerata la sospensione drastica dell'insulina la paziente era in continuo contatto via . Follow up (dopo 3 mesi, 6 mesi e 1 anno) Followup HbA1c Peso CA LDL PA Glicemia basale Glicemia Postprandiale 1 visita BMI 1 mese mesi mesi anno Effetti collaterali Dopo l introduzione di Exenatide LAR sono state segnalate dalla paziente comparsa di nausea e prurito nel sito d iniezione. I disturbi sono stati di lieve entità e limitati alle prime 2 settimane di trattamento. Non è stato segnalato nessun episodio di ipoglicemia Dopo le modifiche terapeutiche attuate, il paziente ha ottenuto: Efficacia duratura sul controllo glicemico associato a riduzione del peso. Pertanto il trattamento con GLP-1RA settimanale in associazione alla metformina conferma in real life i dati riportati dalla letteratura. Riduzione della pressione arteriosa. Una migliorare aderenza terapeutica del paziente grazie alla frequenza di somministrazione mono settimanale, alla buona tollerabilità e alla sicurezza del farmaco. Caso clinico 7 - La terapia mirata Donna, 51 anni. Anamnesi No attività fisica, non beve alcolici, fuma circa 10 sigarette die, menopausa anni 45 2 gravidanza a termine, no macrosomie, no aborti madre affetta da diabete mellito tipo 2

13 diabete mellito dal 2000, in trattamento insulinico dal 2005 ipertensione arteriosa, dislipidemia Esame obiettivo Peso 75 kg Altezza 166 cm BMI 27,2 kg/m 2 CV 106 cm PA 170/90 bpm Esami laboratorio (2008) Glicemia 183 mg/dl HbA1c 9,1% Colesterolo totale 164 mg/dl HDL 44 mg/dl LDL 64 mg/dl Trigliceridi 284 mg/dl Terapia Insulina lispro12 UI colazione Insulina lispro 18 UI pranzo Insulina lispro 22 UI cena + metformina 850 mg 2cpr die Valsartan 80 mg 1 cpr die Atorvastatina 20 mg 1 cpr die Riferisce numerose ipoglicemie specialmente notturne e un costante incremento ponderale da qualche anno nonostante discreta aderenza alla dieta Modifica terapeutica attuata Riduzione insulina per rischio ipoglicemie Le viene pertanto consigliato di sospendere l insulina lispro mix 25 a cena sostituendola con un altra iniezione di insulina lispro (8 UI) le veniva prescritta terapia con insulina glargine bed time 15 UI Si confermava l utilizzo della metformina nonché la terapia antipertensiva e anti dislipidemica Follow up (5/11/2009) Glicemia 161 mg/dl HbA1c 8,1% Colesterolo totale 145 mg/dl Trigliceridi 187 mg/dl HDL 44 mg/dl LDL 63,5 mg/dl Peso 86 kg No ipoglicemie

14 Modifica terapeutica attuata La paziente non ha più ipoglicemie, ma nonostante i parametri metabolici stessero migliorando lei continuava ad aumentare di peso. Si decide quindi di: Continuare terapia con metformina mg 1 cp X 3/die, si aumenta quindi il dosaggio Sospende insulina lispro Continua Insulina glargine 15 UI Bed Time L'insulina viene data solo per rassicurare il paziente e come valvola di sicurezza. Follow up (17/06/2011) Glicemia a digiuno 154 mg/dl Glicemia post prandiale 203 mg/dl HbA1c 7,8% Peso 88 kg C-peptide 2,1 basale, 3.9 dopo glucagone Modifica terapeutica attuata Visto che il c peptide era buono si sospende terapia insulinica inizia: Exenatide 10 ug 1 somministrazione al mattino 1 somministrazione la sera. Continua metformina 1000 mg 1 cpr x 3/die Follow up a un mese Glicemia a digiuno 145 mg/dl Glicemia post prandiale 160 mg/dl Peso 83 kg La glicemia è migliorata sia a digiuno sia post prandiale, inoltre la paziente inizia a perdere peso. Non lamenta effetti collaterali importanti salvo una leggera nausea nei primi giorni di terapia. Si decide quindi di proseguire la terapia. Follow up 11/9/2014 Glicemia a digiuno 132 mg/dl Glicemia post prandiale 140 mg/dl HbA1C 7,6% Peso 79 kg Effetti collaterali La paziente lamenta comparsa di noduli multipli nelle sedi di iniezione. Considerata la tollerabilità si decide di somministrare: metformina cpr x3 die Exenatide LAR 2 mg 1 fl sc a settimana. Follow up (9/05/2016) Glicemia a digiuno 160 mg/dl Glicemia post prandiale 155 mg/dl HbA1c 8,1%

15 Peso 76 kg Conclusioni Questo caso clinico è un chiaro esempio di come sia necessario fenotipizzare al meglio il paziente, procedendo sempre di più verso la terapia mirata. È necessario valutare quale sia la migliore associazione da proporre senza scartare a priori una possibilità terapeutica.