Metodologia per l analisi dei dati sperimentali L analisi di studi con variabili di risposta multiple: Regressione multipla

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1 Il metodo della regressione può essere esteso dal caso in cui si considera la variabilità della risposta della y in relazione ad una sola variabile indipendente X ad una situazione più generale in cui le variabili indipendenti siano più di una. Il metodo è detto regressione multipla ed è uno degli strumenti statistici più largamente utilizzati. Metodologia per l analisi dei dati sperimentali L analisi di studi con variabili di risposta multiple: Regressione multipla Pagina 1

2 Quando la variabile indipendente è una variabile continua, il metodo è quello della regressione multipla lineare. Pagina 2

3 L elaborazione eseguita secondo il metodo della regressione consente di adattare ai dati un equazione lineare della forma: ˆi b0 + b1 x1 j + b2 x2 j y = b x b In senso geometrico l equazione rappresenta un iperpiano nello spazio multidimensionale. i ij p x pj Consideriamo il caso più semplice di due variabili indipendenti. L equazione diviene: ˆ + yi = b0 + b1 x1 j b2 x2 j Pagina 3

4 I punti sul piano sono i valori teorici di y, quelli che si verificherebbero qualora X 1 e X 2 fossero le uniche cause di variazione della Y Pagina 4

5 Il parametro b 0 è l intercetta del piano con l asse della Y, cioè il valore che questa variabile assume quando X 1 ed X 2 sono uguali a 0 Pagina 5

6 Nella regressione univariata il parametro b 1 è la tangente dell angolo α che la retta forma con l asse delle x. α Pagina 6

7 I parametri b 1 e b 2 sono i coefficienti di regressione multipla; in termini geometrici la tangente dell angolo tra la retta sul piano definita da valori costanti delle altre variabili. Pagina 7

8 Coefficienti di regressione Il coefficiente di regressione multipla b i misura la variazione media di Y quando X i varia di una sola unità, e tutte le altre X sono tenute costanti. In virtù di questo significato i coefficienti b i sono anche chiamati coefficienti di regressione parziale, per rimarcare la differenza nei confronti del coefficiente di regressione semplice lineare, che viene indicato come coefficiente di regressione totale. Pagina 8

9 Utilizziamo come esempi una matrice di 25 dati. Pagina 9

10 Pagina 10

11 Il coefficiente di regressione relativo alla stessa variabile, è diverso quando si tratti di una regressione univariata (in alto) o nel contesto di una regressione multivariata (in basso). Pagina 11

12 I valori dei coefficienti di regressione semplice (totale) sono diversi da quelli della regressione multipla (coefficienti di regressione parziale) La differenza dipende dal fatto che le X sono solitamente tra loro correlate e pertanto la quota di variabilità della regressione semplice, calcolata in relazione ad una delle X, comprende la porzione dovuta a questa variabile, nella situazione in cui tutte le altre sono costanti, più quella che risulta dalla correlazione con queste ultime. Pagina 12

13 Il test t per un particolare coefficiente di regressione b saggia l ipotesi che la corrispondente variabile predittiva possa essere eliminata dall equazione di regressione senza significativi effetti sulla variabilità di y. Pagina 13

14 La bontà dell adattamento dell equazione di regressione ai dati sperimentali, può essere stimata dal rapporto: R 2 = SS(b b 1 2 SS(y)...b p ) R² è noto come coefficiente di determinazione multipla e misura la quota della devianza della Y legate linearmente alle variazioni delle X incluse nel modello di regressione. Pagina 14

15 Pagina 15

16 Contributo marginale delle variabili X In molti casi è di interesse valutare il contributo aggiuntivo di ciascuna delle X individualmente o di sottogruppi, alla SS dovuta alla regressione, quando tutte le altre X sono inserite nel modello. Questa quota di variabilità viene riferita come marginale o parziale e può essere saggiata mediante l analisi della varianza Pagina 16

17 = = R = = Pagina 17

18 R = = = = Pagina 18

19 Regressione lineare con variabile qualitativa Facciamo riferimento al caso di variabili binarie che si presentano con due sole modalità: guarito/non guarito, vivo/morto, non trauma/trauma, non peggiorato/peggiorato Il modo più semplice di esprimere numericamente queste variabili è quello di attribuire il valore di 0 a una e di 1 all altra. Quando si tratta di una variabile indipendente X, le modalità di calcolo non si modificano. Pagina 19

20 Pagina 20

21 Pagina 21

22 Il modello è del tipo: ˆ + yi = b0 + b1 x1 j + b2 x2 j + b3 x3 j b4 x4 j Se x 4 =0 allora: ˆ + yi = b0 + b1 x1 j + b2 x2 j b3 x3 j Se x 4 =1 allora: ˆ + yi = ( b0 + b4 ) + b1 x1 j + b2 x2 j b3 x3 j Sono due rette parallele e con diversa intercetta. Quindi il coefficiente b 4 è una stima dell effetto medio di X 4 sul valore medio della Y. Pagina 22

23 Regressione lineare con variabile dipendente qualitativa Anche quando la variabile binaria sia la variabile dipendente Y è possibile adottare il modello di regressione lineare. Se Y ha p (probabilità di successo) compreso tra 0.2 e 0.8 l analisi còsì condotta approssima da vicino i risultati dell analisi pesata, che rappresenterebbe l approccio corretto. Pagina 23

24 18 p = = I dati dell esempio rappresentano la probabilità di successo di un programma di addestramento, in funzione del tempo utilizzato. La probabilità di successo è 0.6, per cui possiamo utilizzare la regressione lineare semplice. Pagina 24

25 Pagina 25

26 Consideriamo ora anche la variabile sesso (1=maschio 2=femmina) per verificare se influenzi la probabilità di successo. Pagina 26

27 L assunzione della linearità del fenomeno, tuttavia, in casi come questo può costituire un vincolo. Pagina 27

28 La regressione logistica A differenza della regressione lineare, la regressione logistica non assume le linearità della relazione tra variabile dipendente e variabili indipendenti, non richiede distribuzione normale delle variabili, ed in genere ha vincoli meno stringenti. Pagina 28

29 Con i medesimi dati calcoliamo la regressione logistica. Nel pannello superiore il risultato è proposto come coefficiente, nell inferiore come odds ratio. Pagina 29

30 Quando si descrive la frequenza con cui si realizza un evento, la proporzione di eventi rappresenta la misura piiù comunemente usata, che viene denominata RISCHIO: numero numero di eventi di soggetti esposti a rischio Sia il numeratore che il denominatore sono considerati su un periodo definito, usualmente non lungo. Pagina 30

31 Una misura di frequente utilizzo negli studi, ma di non immediata comprensione è l'odds: numero di soggetti CON eventi numero di soggetti SENZA eventi A differenza del rischio, l'odds assume valori tra 0 ed infinito. Pagina 31

32 Pagina 32 Odds ratio ) d (n d ) d (n d d n d n d d d n d d n d o o = = = Φ = n c - d c n k - d k Non eventi d c d k Eventi Controlli Trattati L odds ratio è il rapporto tra gli odds nei due gruppi considerati (detto anche rapporto crociato).

33 Quando il rischio nella popolazione di riferimento è basso, l'odds ratio approssima da vicino il rischio relativo. Pagina 33

34 = e L odds ratio è l esponenziale del coefficiente di regressione. Pagina 34

35 La regressione logistica consente di stimare l effetto contenmporaneo di più variabili, in modo analogo alla regressione multipla lineare. Pagina 35

36 Quando la regressione considera anche il tempo Quando invece il periodo di osservazione sia protratto, diviene rilevante anche il tempo a cui il soggetto presenti un evento. Pagina 36

37 Questo tipo di informazione viene rappresentato graficamente come curva di sopravvivenza, che è una rappresentazione grafica della probabilità di rimanere libero da un evento di interesse, in funzione del tempo. Benché si utilizzino classicamente per valutare la sopravvivenza, queste tecniche possono essere utilizzate in tutte le situazioni in cui interessi valutare il tempo alla realizzazione di un evento. Pagina 37

38 Peculiarità dei dati di sopravvivenza Tutti i metodi di analisi della sopravvivenza prevedono che per ogni soggetto si abbia: una data di entrata nello studio una data limite, alla quale l'osservazione termina (o per termine dello studio, o per realizzarsi dell evento di interesse) Pagina 38

39 Il soggetto "uscito vivo" Gli individui il cui periodo di osservazione termina mentre non hanno presentato l evento di interesse, perché persi di vista o usciti alla fine dello studio, costituiscono i cosiddetti dati troncati: benché non sia noto il tempo di sopravvivenza libera da evento di questi individui, abbiamo comunque una informazione sul suo valore, e cioè che esso è superiore al tempo di troncamento. Quindi questi individui contribuiscono al numero degli esposti a rischio per la durata del loro tempo di osservazione. Pagina 39

40 L'informazione relativa ad ogni soggetto sarà quindi sintetizzata in due dati: Tempo nello studio (data limite - data di entrata) Modalità di uscita (0 se esce vivo, 1 se esce con l'evento di interesse) oltre alle covariate delle quali ci interessi analizzare l effetto sulla sopravvivenza libera da evento. Pagina 40

41 Esistono modelli parametrici di curve di sopravvivenza, che assumono un modello matematico per descrivere la curva (es. lognormale, Weibull, gamma, esponenziale ); si tratta di strumenti matematicamente molto complessi, che richiedono assunzioni rigide. Il vantaggio di tali modelli è che consentono di stimare l'effetto di covariate sulla probabilità dell evento: Trattamento Sesso Età Tipo di allenamento Condizioni ambientali. Pagina 41

42 Una soluzione a questo "conflitto" è costituita dal modello di Cox, che è una tecnica semiparametrica che consente di stimare l'effetto delle covariate sulla probabilità di un evento Pagina 42

43 Br J Sports Med 2001;35:412 Pagina 43

44 Se vengono osservati N soggetti e t i indica il periodo di tempo per cui l'individuo i-esimo è stato esposto a rischio, la somma A T di tali tempi t i per tutti gli N pazienti fornisce il totale di persone-unità di tempo (es.persone-anno). Si definisce tasso il rapporto: λ = d A T Pagina 44

45 Hazard ratio o rapporto di tassi Se λ 1 e λ 2 sono i tassi nei due gruppi di soggetti al tempo t i, il rapporto di tassi o tasso relativo o hazard ratio è dato da: Θ i = λ λ 2i 1i Pagina 45

46 Nel modello di Cox il parametro Θ è una costante, che si assume indipendente dal tempo Θ i = λ( t, x') λ ( t) 0 = exp( x' β) Stimando ß effettuiamo una stima dell'hazard ratio del gruppo di soggetti con le caratteristiche definite da x rispetto al gruppo in cui tutte le covariate sono nulle Pagina 46

47 Il modello di Cox Non viene stimato il tasso dell'evento nel gruppo di riferimento, ma solo il tasso relativo (hazard ratio) tra il gruppo che ha la covariata di interesse (es.il trattamento) e quello che non l'ha. Il modello può essere applicato anche come analisi multivariata, stimando il tasso relativo determinato da una covariata, tenendo conto anche dell'effetto delle altre covariate inserite nel modello Pagina 47

48 Pagina 48

49 Pagina 49

50 Questo è il risultato dell analisi, trattando l età come una variabile continua. Pagina 50

51 Una varaibile continua può però essere trasformata in una variabile categorica (in questo caso dividendo secondo i quartili) agecat. Pagina 51

52 Se la variabile categorica viene inserita nel modello trattandola come una variabile continua, la sua significatività si riduce. Pagina 52

53 Ma inserendola come una variabile categorica, si ottiene il confronto di ciascuno dei gruppi di età con il gruppo di riferimento (che per default è il numero 1). La stessa informazione può quindi essere gestita in modo diverso a seconda dell informazione cui siamo interessati. Pagina 53

54 Med Sci Sports Exerc 2007;39: Questo esempio chiarisce come si possa utilizzare il modello di Cox per aggiustare la stima dell hazard ratio per una serie di covariate di cui è nota l influenza sulla variabile dipendente. La stima che si ottiene è al netto dell effetto di tali covariate. Pagina 54

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