Creutzfeldt-Jakob Disease

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Albano Conte
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1 Università degli Studi di Perugia Clinica Neurologica Creutzfeldt-Jakob Disease Prof. Paolo Calabresi

2 Anamnesi F, 75 anni Non familiarità per malattie neurologiche Completa autonomia funzionale fino a 2 mesi prima

3 Anamnesi patologica remota Ipertensione arteriosa in polifarmaco-terapia Diabete mellito di tipo II in terapia con ipoglicemizzanti orali

4 Motivo del ricovero Da circa 2 mesi esordio della sintomatologia in maniera subacuta caratterizzata da: sensazione di debolezza muscolare ed astenia deflessione del tono dell umore Minor abilità nello svolgimento delle comuni attività della vita quotidiana

sensazione di debolezza muscolare ed astenia deflessione del

5 Motivo del ricovero Da circa 10 giorni comparsa di Movimenti di tipo mioclonico ai 4 arti, sporadici Agitazione psicomotoria Rapido scadimento delle performances cognitive fino alla demenza Ricovero c/o la Neurologia

Agitazione psicomotoria Rapido scadimento delle

6 Esame obiettivo neurologico All ingresso (23/05/2012): paziente vigile, non collaborante, eloquio spontaneo ridotto, disartrico, parafasie sematiche e fonemiche, episodi di pianto immotivato inconsolabile, movimenti mioclonici ai 4 arti AASS>AAII, deterioramento cognitivo diffuso a tutti i domini di grado severo.

fonemiche, episodi di pianto immotivato inconsolabile, movimenti mioclonici ai

7 Murray k. Pract Neurol 2011; 11: 19 28

8 Esami ematici emocromo: ndr funzionalità epatica e renale: ndr TSH: ndr Ab anti-tpo: ndr lieve carenza di vitamina B12 elettroliti: ndr autoimmunità: ndr oncomarker: ndr ricerca Ab onconeuronali: negativi sierologia per HIV, lue e borrelia: negativi

elettroliti: ndr autoimmunità: ndr oncomarker: ndr ricerca Ab

9 EEG

10 Rm encefalo

11 Esame liquorale Chimico fisico: ndr (procedura traumatica) Tau : ca 3000 pg/ml : positiva

12 Esame obiettivo neurologico (29/05/2012): paziente sonnolenta, agitazione psicomotoria (necessaria sedazione farmacologica), mutismo acinetico, cecità corticale, movimenti mioclonici scaturiti dallo stimolo tattile e sonoro (meno evidenti dopo introduzione del levetiracetam).

mutismo acinetico, cecità corticale, movimenti mioclonici scaturiti

13 Genetica eterozigosi MV codone 129, tipo I Mutazione genetica del gene PRNP V210I

14 Conclusioni Quadro clinico-laboratoristico compatibile con Malattia di Creutzfeldt-Jakob familiare

15 Malattie da Prioni umane 1. Familiari: 2. Sporadiche: 3. Acquisite:» fcjd» Insonnia Familiare Fatale (FFI)» Malattia di Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS)» scjd» sfi» Kuru» vcjd» icjd

16 Proteina prionica (PrP) PrP: glicoproteina di membrana codificata nel cromosoma 20 comprende 2 corte sequenze con conformazione β- sheet e 3 più lunghe sequenze ad α-elica monomerica, solubile ai detergenti, sensibile alla digestione con proteasi

conformazione β- sheet e 3 più lunghe sequenze ad α-elica

17 Proteina prionica (PrP) Puoti G. et al, Lancet Neurol 2012

18 Proteina prionica (PrP) PrP sc dovuta all estensione della conformazione β-sheet Conferisce resistenza alla digestione con proteasi; insolubilità ai detergenti e propensione ad aggregare Rinne M.L. et al, NEJM 2012

alla digestione con proteasi; insolubilità ai

19 Classificazione malattie da prioni sporadiche La digestione proteasica della PrPsc determina clivaggio N-terminale; il core non scindibile determina 2 forme (tipo 1: 21 kd, Tipo 2: 19 kd) In base alle differenze relative al condone 129 (met o val in omozigosi o eterozigosi) e ai suddetti tipi: 6 gruppi (MM1, MM2, VV1, VV2, MV1, MV2) 3 fenotipi clinico-patologici»scjd (90%) forme cognitive (MM1,MV1, VV1, MM2) e forme atassiche (VV2, MV2)»sFI (ca 4%) (MM2)»Variably protease-sensitive prionophaty - (ca 2%) Parchi P. et al, 1999, 2009 Gambetti P. et al, Acta Neurophatol 2011

suddetti tipi: 6 gruppi (MM1, MM2, VV1, VV2, MV1, MV2) 3 fenotipi clinico-patologici»scjd (90%) forme cognitive (MM1,MV1, VV1, MM2) e forme

20 Puoti G. et al, Lancet Neurol 2012

21 Puoti G. et al, Lancet Neurol 2012

22 Puoti G. et al, Lancet Neurol 2012

23 Reperti EEG Reperto tipico : complessi punta onda periodici (PSWC) Complessi stereotipati (mono-, bi-, tri-fasici) con morfologia di onde aguzze con periodismo di ca 1 Hz Possono comparire in un emisfero, essere alternanti, per poi divenire bilaterali Spesso più evidenti a livello in regione fronto-precentrale Sono spesso un reperto tardivo Reperto iniziale, sotto-diagnosticato, sono le FIRDA (frontal intermittenti rhythmical delta activity)

24 CRITERI CLINICI PER LA DIAGNOSI DI MALATTIA DI CREUTZFELDT-JAKOB SPORADICA (Zerr I. et al, Neurology 2000;55:811-15) Probabile: - demenza progressiva con almeno due di queste caratteristiche cliniche: mioclono segni visivi o cerebellari segni piramidali o extrapiramidali mutismo acinetico - complessi di onde lente periodiche (PSWC) nell'eeg - proteine nel liquor -durata <2 anni Possibile: - caratteristiche cliniche come sopra - assenza di PSWC nell'eeg - assenza di proteine nel liquor - durata <2 anni Certa: - confermata neuropatologicamente e/o - isoforma anormale della proteina prionica confermata immunochimicamente attraverso immunocitochimica o western blot

25 Ansen C. et al., PlosOne 2012

26 Zerr I. et al., 2009

27 Vitali P. et al, Neurology, 2011

28 Vitali P. et al, Neurology, 2011

29 Vitali P. et al, Neurology, 2011

30 Vitali P. et al, Neurology, 2011

31 Puoti G. et al, Lancet Neurol 2012

32 Geschwind et al, Arch Neurol. 2008

33 fcjd 15% casi di CJD AD Conosciute oltre 50 mutazioni; il 95% dei casi è dovuta da 4 mutazioni puntiformi (cod 102, 178, 200 e 210) Le mutazioni riguardano i domini α-elica Fenotipo simile a scjd La mutazione a carco del cod 200, esordio più giovanile e durata più lunga

34 GSS Geneticamente determinata, AD, mutazione gene PrP cod 102 Insorgenza aa, durata media 5-6 aa Esordio con sindrome cerebellare Comparsa di paraparesi spastica e segni bulbari Det. Cognitivo variabilmente associato, spesso presenti distubi comportamentali Rare crisi comiziali e sindrome extrapiramidale con mioclono EEG e quadro RM encefalo non caratteristici

35 AD, mutazione cod 178 (= fcjd!) FFI (MM FFI, VV o MV CJD) Penetranza incompleta Onset aa, durata malattia ca 1 anno Esordio: astenia, calo ponderale ed episodi di letargia Progressione: insonnia progressiva, allucinazioni ipnagogiche, turbe aerosual Turbe autonomiche Disfunzione endocrinologiche con alterazione dei ritmi di secrezione circadiani Segni piramidali e cerebellari e deterioramento cognitivo tardivi Stupor costante coma exitus

36 FFI CSF: assenza di proteina RM encefalo: talvolta iperintensità talamiche bilaterali Reperto confermato da riduzione del metabolismo alla PET EEG: alterazioni aspecifiche Es. ematici: alterazione TSH, FSH, GH, LH Polisonnografia: assenza sonno REM, riduzione quantitativa delle fasi del sonno

37 vcjd Consumo carne bovina infetta Insorgenza media 24 anni Possibile identificare la proteine prionica nei tessuti linforeticolari, la biospia tonsillare rappresenta il gold standard

38 vcjd criteri diagnostici I II III Disturbo progressivo neuropsichiatrico Durata della malattia > 6 mesi Esami di routine non suggeriscono una diagnosi alternativa Nessuna storia di esposizione a fattori iatrogeni Sintomi psichiatrici (depressione, ansia, apatia, ritiro sociale, deliri) Sensazioni dolorose persistenti (intendendo sia dolore franco che sgradevoli sensazioni disestesiche) Atassia Mioclono, corea o distonia Demenza EEG non mostra il tipico andamento di sporadici CJDc (o EEG non disponibile) perintensità bilaterali nel pulvinar rilevate con MRI ("segni del pulvinar") Diagnosi: Definito: IA (Progressivi disturbi neuropsichiatrici) e una conferma neuropatologica di nvcjd Probabile: I e almeno 4 di II e IIIA e IIIB Possibile:I e 4/5 (almeno quattro) di II e IIIA. Will et al., Ann Neurol, 2000

39 Johnson RT Lancet Neurol 2005

40 Segno del Pulvinar

41 Segno del Pulvinar

43 Are synucleinopathies prion-like disorders? Angot, Steiner, Hansen, Li, Brundin, Lancet Neurology 2010 Dual-hit hypothesis of propagation of synucleinopathy originates in the gut (first hit) or the nose (olfactory bulb; second hit) and then propagates to the brainstem and cortex

44 The misfolding process of alpha-synuclein may result from either genetic mutations, responsible for familial forms of the disease, or post-translational changes to the protein mainly due to oxidative/nitrosative stress, which is more likely to be related to sporadic forms of PD.

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