TERAPIA INSULINICA. L. ALVIGGI Ospedale del Ceppo Pistoia

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1 TERAPIA INSULINICA L. ALVIGGI Ospedale del Ceppo Pistoia

2 Morbilità e Mortalità del Diabete Causa principale di cecità nell adulto Malattia cardiovascolare e ictus (2-4 x ) Amputazioni (15-40 x ) negli USA Causa principale di nefropatia endstage 4 a causa principale di morte per malattia 7 a causa principale di morte American Diabetes Association, Vital Statistics 1996.

3 STUDI CLINICI Forte effetto protettivo della correzione della iperglicemia cronica nel diabete tipo 1 e tipo 2 sullo sviluppo delle complicanze.

4 Iperglicemia e complicanze croniche Studi Clinici DCCT (1993) N.Engl.J.Med. 1993; 329: UKPDS (1998) Lancet 1998; 352: EDIC (2000) N.Engl.J.Med. 2000; 342:381-9

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6 % pazienti con un evento UKPDS Riduzione del rischio di complicanze microvascolari Gruppo trattamento intensivo 25% riduzione rischio globale P =.0099 Convenzionale Intensiva Tempo dalla randomizzazione (anni) UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352: , with permission.

7 Quale messaggio viene suggerito dagli studi clinici? La consegna terapeutica è, quindi, una persistente aggressività sul controllo glicemico sia nel tipo 1 che nel tipo 2.

8 Attuali obiettivi riportati dalle linee guida relativi ai livelli di HbA 1C, glicemia a digiuno (FPG) e post prandiale (PPBG) Controllo Sano ADA 1 AACE 2 IDF 3 glicemico HbA 1c* (%) <6.0 < <6.5 FPG mmol/l (mg/dl) <5.6 (<100) (90 130) 6.0 (<110) <6.0 (<110) PPBG mmol/l (mg/dl) <7.8 (<140) <10.0** (<180) 7.8*** (<140) <8.0** (<145) * DCCT-allineato; **1 2 ore postprandiali; ***2 ore postprandiali HbA 1c = emoglobina glicata 1. American Diabetes Association. Diabetes Care 2006;29(Suppl 1):S4 S42 2. American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract 2002;8(Suppl 1): International Diabetes Federation. Global guideline for Type 2 diabetes. Brussels: International Diabetes Federation,

9 DIABETE MELLITO Tipo 1 Tipo 2 Assenza di insulina Ridotta secrezione di insulina + Insulinoresistenza

10 Fasi di sviluppo del Diabete Tipo 1 Geneticamente a rischio Positività anticorpi multipli Perdita prima fase risposta insulinica Massa Beta Cellule Predisposizione Genetica Insulite Danno Beta Cellulare Pre - Diabete Diabete neo-diagnosticato Diabete TEMPO Mod. da J. Skyler

11 DIABETE MELLITO TIPO 1 pancreas assenza di secrezione insulinica

12 Deficit della fase precoce della secrezione insulinica nel diabete Tipo 2 secrezione insulinica (pmol/min) normali diabetici Tipo 2 0 colazione pranzo cena ore (1) Polonsky et al. N Engl J Med 1988

13 Sequenza patogenetica nel diabete Tipo 2 1 Ridotta secrezione Precoce di insulina 2 Ridotta soppressione della produzione epatica di glucosio 3 Iperglicemia post-prandiale 360 Insulinemia (pmol/l) 12 produzione endogena di glucosio (µmol/kg/min) 20 glicemia (mmol/l) 240 controlli normale diabetico min min min Ingestione di glucosio (7) Mitrakou A et al., Diabetes 1990

14 DMT2 una malattia progressiva La storia naturale del DMT2 Glicemia 126 mg/dl Glicemia post prandiale Glicemia a digiuno Funzione β- cellulare Insulin resistance Insulin secretion Anni con Diabete Adapted from International Diabetes Center (IDC). Minneapolis, Minnesota.

15 Storia e sviluppo della terapia insulinica Scoperta da Banting e Best nel 1921 Nel 1946 Hagerdon e nel 1951 Hallas Moller introdussero l insulina NPH e l insulina Lenta Nel 1955 identificata la sequenza della struttura dell insulina Nel 1963 sintesi dell insulina

16 Human Insulin B chain PHE VAL ASN A chain GLN GLY ILE VAL GLU GLN CYS CYSTHR S S S S SER ILE CYSSER LEU TYRGLN LEU GLU ASN TYR CYS ASN HIS LEU CYS S GLY SER HIS LEU VALGLU S ALA LEU TYRLEU VALCYS GLY GLU ARGGLY PHE PHE TYR THR PRO LYS THR B30

17 Idealmente, la terapia insulinica dovrebbe mimare la fisiologica secrezione di insulina Lo schema di terapia insulinica basal-bolus Insulinemia (mu/l) Colazione Pranzo Cena Secrezione insulinica fisiologica Insulina basale ideale Insulina prandiale ideale 0 06:00 12:00 18:00 24:00 Tempo 06:00 Figura adattata da Kruszynska YT, et al. Diabetologia 1987;30:16 21

18 Modello fisiologico dell omeostasi glicemica Per limitare l incremento post-prandiale della glicemia, è necessario un picco precoce di insulinemia Per prevenire l ipoglicemia inter-prandiale, specie quella notturna, è necessaria un insulinemia bassa ma costante.

19 Storia e sviluppo della terapia insulinica (2) Ricerche successive orientate a trovare nuove molecole insuliniche che avrebbero dovuto assicurare migliore controllo glicemico con minori effetti collaterali: molecole cioè capaci di mimare la secrezione fisiologica endogena di insulina.

20 QUALI FORMULAZIONI INSULINICHE? Insulina umana regolare Analoghi ad azione rapida Insuline insolubili ad azione ritardo Analoghi ad azione ritardata

21 Insulina umana regolare somministrata per via sottocutanea 80 Fisiologia della secrezione insulinica Insulin- Conc. [μu/ml] Insulina umana s.c Tempo dopo il pasto (ore) Bolli G.B., N.Engl.J.Med.1984 ;310: 1706

22 Insulina umana regolare Azione e durata che non riproduce completamente la secrezione insulinica endogena iperglicemia postprandiale ed altre oscillazioni glicemiche durante il giorno.

23 Inferiorità dell insulina umana regolare(rhi) rispetto agli analoghi rapidi Insulin- Conc. [μu/ml] Fisiologia della secrezione insulinica troppo lenta Flessibilità troppo bassa Sottodosata troppo lunga Ipoglicemie Insulina umana s.c Tempo dopo il pasto (ore) Bolli G.B., N.Engl.J.Med.1984 ;310: 1706

24 Analoghi ad azione rapida dell insulina Molecole che differiscono dall insulina umana nella sequenza aminoacidica, si legano agli stessi recettori dell insulina ed agiscono in modo simile. Sono assorbite più rapidamente dell insulina umana regolare. L attività biologica è più precoce, ma anche più breve

25 Analogo ideale ad azione rapida Inizio di azione in meno di un ora Durata inferiore alle 4 ore Potenza ipoglicemizzante uguale o maggiore rispetto alla insulina umana regolare Effetti simili in tutti i pazienti

26 Rapid-acting, long-acting, and premixed insulin analogs Rapid-acting analogs: Lispro, Aspart, Glulisine Long-acting analogs: Glargine, Detemir Premixed analogs: Humalog 75/25 (75% neutral protamine lispro, 25% lispro) Humalog 50/50 (50% n.p.lispro, 50% lispro) Novomix 70/30 (70% protamine aspart, 30% aspart)

27 Insulina Lispro (Humalog) Catena-A S Gly Ile Val Glu Gin Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gin Leu Glu Asn Tyr Cys Asn S S *** * S COOH NH 2 Phe Val Asn Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr S S * * * * * Lys-Pro Catena-B *Aminoacidi responsabili del legame insulina-recettore : A1 Gly; A2 Ile; A3 Val; A19 Tyr; B6 Leu; B12 Val; B23 Gly; B24 Phe; B25 Phe.

28 Insulina Aspart (Novorapid) Catena-A S Gly Ile Val Glu Gin Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gin Leu Glu Asn Tyr Cys Asn S S *** * S COOH NH 2 Phe Val Asn Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr S S * * * * * Asn Catena-B *Aminoacidi responsabili del legame insulina-recettore : A1 Gly; A2 Ile; A3 Val; A19 Tyr; B6 Leu; B12 Val; B23 Gly; B24 Phe; B25 Phe.

29 Lispro e Aspart: profili plasmatici Plasma Insulin (pmol/l) Lispro Regolare Umana Tempo (min) Plasma Insulin (pmol/l) Aspart Regulare Umana Tempo (min) Pasto Iniezione SC Pasto Iniezione SC Heinemann, et al. Diabet Med. 1996;13: ; Mudaliar, et al. Diabetes Care. 1999;22:

30 Insulina Glulisina (Apidra) Catena-A S Gly Ile Val Glu Gin Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gin Leu Glu Asn Tyr Cys Asn S S *** * S COOH NH 2 Lys Phe Val Asn Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr S S * * * * * Glu Catena-B *Aminoacidi responsabili del legame insulina-recettore : A1 Gly; A2 Ile; A3 Val; A19 Tyr; B6 Leu; B12 Val; B23 Gly; B24 Phe; B25 Phe.

31 INSULINA RAPIDA ANALOGHI AD AZIONE RAPIDA Inizio Entro 15 minuti minuti Picco d azione Durata d azione Farmacocinetica 1-3 ore 5-7 ore minuti 2-5 ore Charbonnel B., Blanchard P.: Diabète & Metabolisme 1994;20:

32 Analogo ad azione rapida Insulina Lispro o Aspart o Glulisina colazione pranzo cena Adattato da: 1. Leahy JL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker,, Inc.; Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:

33 Razionale di impiego degli analoghi dell insulina ad azione rapida Profilo più vicino a quello dell insulina fisiologica Somministrazione flessibile ai pasti Migliore controllo della glicemia post-prandiale Diminuzione del rischio di ipoglicemia tardiva Valori miglori di HbA1c

34 Insuline insolubili ad azione ritardo NPH e la Lenta: Preparazioni insuliniche nelle quali l insulina ad azione rapida è precipitata con additivi che formano cristalli insolubili nel tessuto s.c., e quindi l assorbimento è ritardato. Per la NPH l additivo è la proteina protamina Per la Lenta è l eccesso di zinco il fattore di cristallizzazione.

35 Problemi legati all uso dell insulina Lenta o della NPH Rischio di ipoglicemia notturna (picco alla quinta-sesta ora dall iniezione s.c.) Decremento importante di attività dopo la sesta-ottava ora (iperglicemia a digiuno) Notevole variabilità di assorbimento sottocutaneo (glicemie molto variabili da una mattina all altra)

36 Analoghi insulinici basali Assorbimento lento e costante Emivita lunga tale da consentire un unica somministrazione giornaliera Essere privo di picco

37 Insulina Glargine (Lantus) Catena-A S Gly Ile Val Glu Gin Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gin Leu Glu Asn Tyr Cys Asn S S *** * S Gly COOH NH 2 Phe Val Asn Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr S S * * * * * Thr Pro Lys Thr Arg Arg a 30b Catena-B Punto isoelettrico ph =6.7 *Aminoacidi responsabili del legame insulina-recettore : A1 Gly; A2 Ile; A3 Val; A19 Tyr; B6 Leu; B12 Val; B23 Gly; B24 Phe; B25 Phe.

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39 Insulina glargine: meccanismo di azione Meccanismo di rilascio prolungato 1,2 Iniezione della soluzione acidica (ph 4.0) 3 Microprecipitazione dell insulina glargine nel tessuto sottocutaneo in aggregati stabilizzati (ph 7.4) 3 Lenta dissoluzione di esameri di insulina glargine libera dai microprecipitati 3 Azione prolungata 3 1. Lantus. Riassunto delle caratteristiche del prodotto 2. McKeage K et al. Drugs. 2001;61: Kramer W. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1999;107(suppl 2):S52-S61.

40 Insulina glargine: profilo cinetico Tasso di utilizzazione di glucosio (mg/kg/min) Tempo in ore dall iniezione sottocutanea Insulina glargine (n=20) Insulina NPH (n=20) 30 = fine del periodo di osservazione Adattato da Lantus. Riassunto delle caratteristiche del prodotto.

41 DETEMIR Rimosso in posizione B30 l aminoacido treonina Acilazione della lisina in posizione 29 con l acido miristico a 14 atomi di carbonio Autoaggregazione nel sito di iniezione con formazione di diesameri e susseguente legame con l albumina

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44 DETEMIR (LEVEMIR) (vantaggi terapeutici) Profilo di attività relativamente piatto Bassa variabilità intrapaziente Rischio più basso di ipoglicemia mattutina (dopo dose notturna) Minore aumento ponderale

45 DETEMIR (LEVEMIR) Emivita che aumenta con l aumento della dose Picco ed emivita intermedi tra quelli della insulina glargine e della NPH.

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48 Varie modalità di terapia insulinica

49 Conventional Physiologic Insulin Regimen

50 Examples of physiologic insulin delivery regimen

51 Diabete tipo 1

52 Terapia del Diabete tipo 1 Finalità terapeutica: Garantire la sopravvivenza Mantenere un buon controllo metabolico per evitare l insorgenza di complicanze croniche

53 Obiettivo della terapia insulinica nel diabete tipo 1 - Mimare la fisiologica secrezione insulinica ai pasti - Assicurare un livello costante di insulinemia basale durante le 24 ore

54 QUALE TERAPIA? TERAPIA INSULINICA INTENSIVA

55 Schema insulinico basal bolus con glargine: insulina glargine alla sera e Lispro o Aspart ai 3 pasti nei pazienti diabetici di tipo 1 Insulina glargine Insulina Lispro o Aspart colazione pranzo cena bedtime Adattato da: 1. Leahy JL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker,, Inc.; Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:

56 Secrezione fisiologica di insulina Insulina basale Insulina indotta dal pasto colazione pranzo cena

57 Examples of nonphysiologic insulin replacement

58 Cumulative Incidence of a Sustained Change in Retinopathy in Patients with IDDM Receiving Intensive or Conventional Therapy The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, N Engl J Med 1993;329:

59 Distribution of Glycosylated Hemoglobin

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61 DIABETE TIPO 1 A LENTA INSORGENZA (LADA) Eta d esordio in genere > 35 anni Quadro d esordio lento e/o attenuato Peso normale o ridotto Insulino-dipendenza non all esordio ma a sviluppo graduale Frequente presenza di autoanticorpi antigad