T E R A P IA IN S U L IN IC A IN. D r.s s a F ra n c a G ia c o n

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1 T E R A P IA IN U L IN IC A IN O P E D A L E T A R G E T G L IC E M IC I N E L P A Z IE N T E D IA B E T IC O D I T IP O 2 R IC O V E R A T O G li a n a lo g h i d e ll'in s u lin a C o n e g lia n o, 2 6 o tto b re D r.s s a F ra n c a G ia c o n

2 I d ia b e tic i d i tip o 2 p re s e n ta n o u n 'ip e rg lic e m ia c o s ta n te e d e i p ic c h i ip e rg lic e m ic i in re la z io n e a i p a s ti

3 P e r c o n tro lla re a d e g u a ta m e n te l'ip e rg lic e m ia è n e c e s s a rio s o m m in is tra re u n tip o d i in s u lin a c h e a g is c a s u i v a lo ri d i ip e rg lic e m ia d i b a s e e u n tip o d i in s u lin a c h e a g is c a s u i p ic c h i p o s t-p ra n d ia li

4 T IP I D I IN U L IN A D I U O C O M U N E IN U L IN A R A P ID A IN U L IN A I O F A N O

5 IN U L IN A R E G O L A R E Il p rin c ip io a ttiv o è in s u lin a u m a n a. V ie n e p re p a ra ta in la b o ra to rio c o n la te c n ic a d e l D N A ric o m b in a n te e d h a la s te s s a s tru ttu ra d e ll'o rm o n e p ro d o tto d a l p a n c re a s

6 IN U L IN A R A P ID A In s u lin a s o lu b ile c h ia m a ta a n c h e re g o la re c h e v ie n e s o m m in is tra ta p e r c o n tro lla re i p ic c h i ip e rg lic e m ic i le g a ti a i p a s ti

7 Te m p o d i la te n z a : 3 0 m in u ti D u ra ta d e ll'e ffe tto ip o g lic e m ic o : 5-8 o re P ic c o : 2-4 o re

8 L a v ia d i s o m m in is tra z io n e p re fe re n z ia le è q u e lla s o tto c u ta n e a o lo q u e s to tip o d i in s u lin a p u ò e s s e re s o m m is tra to a n c h e p e r v ia in tra m u s c o la re e d e n d o v e n o s a

9 IN U L IN A I O F A N O

10 C h ia m a ta a n c h e in s u lin a N P H, N e u tra l P ro ta m in H a g e d o rn

11 Te m p o d i la te n z a : 2-4 o re D u ra ta d e ll'e ffe tto ip o g lic e m ic o : o re P ic c o : 6 o re

12 Il p rin c ip io a ttiv o è in s u lin a u m a n a. V ie n e p re p a ra ta in la b o ra to rio c o n la te c n ic a d e l D N A ric o m b in a n te. H a la s te s s a s tru ttu ra d e ll'o rm o n e n a tu ra le p ro d o tto d a l p a n c re a s

13 L 'in s u lin a p re s e n te è d is p o n ib ile in u n a s o s p e n s io n e in s ie m e a p ro ta m in a s o lfa to

14 L im iti d e lle in s u lin e a d u ra ta d 'a z io n e in te rm e d ia : N P H N o n m im a n o il p ro filo in s u lin e m ic o b a s a le A s s o rb im e n to v a ria b ile P ic c o d 'a z io n e e v id e n te D u ra ta o re R ic h ie d o n o u n a s o m m in is tra z io n e g io rn a lie ra m u ltip la p e r c o p rire il fa b b is o g n o in s u lin ic o b a s a le d e lle 2 4 o re P o s s o n o p ro v o c a re fre q u e n ti e p is o d i ip o g lic e m ic i

15 O B IE T T IV O A v e re a d is p o s iz io n e s ia in o s p e d a le c h e a d o m ic ilio fo rm u la z io n i d i in s u lin a e ffic a c i, s ic u re, m a n e g g e v o li

16 A N A L O G H I R A P ID I D E L L 'IN U L IN A In s u lin a g lu lis in a (A p id ra ) In s u lin a L is p ro (H u m a lo g ) In s u lin a A s p a rt (N o v o ra p id )

17 IN U L IN A G L U L I IN A V ie n e p ro d o tta c o n la te c n ic a d e l D N A ric o m b in a n te A g is c e in m o d o p iù ra p id o e d h a u n a d u ra ta d 'a z io n e p iù b re v e d e ll'in s u lin a u m a n a a d a z io n e ra p id a P e r q u e s te s u e c a ra tte ris tic h e v a s o m m in is tra ta fin o a 1 5 m in u ti p rim a d e i p a s ti o s u b ito d o p o i p a s ti

18 Ins ulina g lulis ina : s truttura c him ic a C a tena A Ins ulina g lulis ina : s os tituzione di a s pa ra g ina B 3 c on lis ina e di lis ina B 29 c on a c ido g luta m m ic o P he 1 C a tena B G ly 1 Lys A s n H is 5 G ln 5 10 H is Ile 10 Leu 15 G ln 15 G ly 20 A la C ys 20 P he 25 G lu Thr Lys P ro 30 IN U LIN A U M A N A M O D IFIC A TA = s os tituzione G a rg K et a l. E xpert O pin P ha rm a c other 2005; 6(4):

19 IN U L IN A L I P R O V ie n e c o s ì d e fin ita p e r u n a in v e rs io n e d e lla n o rm a le s e q u e n z a a m in o a c id ic a ris p e tto a ll'in s u lin a c la s s ic a a c a ric o d e g li a m in o a c id i lis in a e p ro lin a Q u e s to tip o d i in v e rs io n e c o n s e n te a lla m o le c o la d i a d a tta rs i m e g lio a lle e s ig e n z e d e l p a z ie n te d ia b e tic o c o n l'in iz io d e ll'a ttiv ità ip o g lic e m iz z a n te s tim a ta e n tro 5 m in u ti d a lla s o m m in is tra z io n e s o tto c u ta n e a, u n p ic c o m a s s im o e n tro u n 'o ra e u n a d u ra ta c h e n o n s u p e ra le 4 o re d a ll'a s s u n z io n e rid u c e n d o s e n s ib ilm e n te il ris c h io d i ip o g lic e m ia

20 Thr 27 Pro 28 Lys 29 Thr 30 Tyr 16 Phe 1 Val 2 Asn 3 Gin 4 His 5 Leu 6 Cys 7 Gly 8 er 9 His 10 Leu 11 Val 12 Glu 13 Ala 14 Leu 15 Leu 17 Val 18 Cys 19 Glu 21 Arg 22 Gly 23 Phe 24 Phe 25 Tyr 26 Gly 20 Glu 4 Leu 13 Ile 2 Val 3 Gin 5 Cys 6 Cys 7 Thr 8 er 9 Ile 1 0 Cys 11 er 12 Tyr 14 Gin 15 Leu 16 Glu 17 Asn 18 Tyr 19 Cys 20 Asn 21 Gly 1 COOH NH 2 Catena-β Catena-α Insulina lispro LysPro

21 IN U L IN A A P A R T P re s e n ta u n a s o s titu z io n e a m in o a c id ic a (p ro lin a c o n a s p a rta to ) ris p e tto a lla n o rm a le s e q u e n z a d e ll'in s u lin a Q u e s ta v a ria z io n e in flu e n z a le p ro p rie tà fa rm a c o c in e tic h e d e lla m o le c o la, rid u c e n d o la n o rm a le te n d e n z a a fo rm a re e s a m e ri, fa v o re n d o u n ra p id o a s s o rb im e n to in s e g u ito a lla s o m m in is tra z io n e s o tto c u ta n e a. L 'in iz io d e ll'e ffe tto ip o g lic e m iz z a n te s i h a d o p o m in u ti, l'e ffe tto o ttim a le tra la p rim a e la te rz a o ra c o n u n a p e rs is te n z a d e ll'a z io n e p e r c irc a 4 o re.

22 Tyr 16 Phe 1 Val 2 Asn 3 Gin 4 His 5 Leu 6 Cys 7 Gly 8 er 9 His 10 Leu 11 Val 12 Glu 13 Ala 14 Leu 15 Leu 17 Val 18 Cys 19 Glu 21 Arg 22 Gly 23 Phe 24 Phe 25 Tyr 26 Thr 27 Thr 30 Gly 20 Glu 4 Leu 13 Ile 2 Val 3 Gin 5 Cys 6 Cys 7 Thr 8 er 9 Ile 1 0 Cys 11 er 12 Tyr 14 Gin 15 Leu 16 Glu 17 Asn 18 Tyr 19 Cys 20 Asn 21 Gly 1 COOH NH 2 Catena-β Catena-α Pro 28 Lys 29 Insulina aspart Asp

23 Cinetica dell insulina regolare umana e l analogo dell insulina ad azione rapida Insulina plasmatica libera (µu/ml) Insulina plasmatica Valori normali postprandiali (media ± D, n= 23) Iniezione sottocutanea di insulina solubile in soggetti diabetici (media ± EM, n= 20) Iniezione sottocutanea di lispro in soggetti diabetici (media ± EM, n= 10) Tempo dopo iniezione di insulina o ingestione del pasto (ore) Da Bolli GB, N Engl J Med 1984; 310: 1706.

24 Better Postprandial BG 80 Meal Plasma Free Insulin (µu/ml) sc insulin PLAMA INULIN Normal postprandial values (mean ± D, n = 23) sc injection of soluble insulin in diabetic subjects (mean ± EM, n = 20) sc injection of lispro or aspart, or glulisine in diabetic subjects (mean ± EM, n = 10) Modificata da Bolli GB. N Engl J Med 1984;310: Time After Insulin Injection or Meal Ingestion (Hours) Lower Risk for Late Postprandial Hypoglycaemia

25 C A R A T T E R I T IC H E D E L L 'IN U L IN A B A A L E ID E A L E R ip ro d u rre fe d e lm e n te la n o rm a le s e c re z io n e p a n c re a tic a b a s a le d i in s u lin a N o n m a n ife s ta re e ffe tti d i p ic c o A v e re u n 'e ffic a c ia p ro lu n g a ta R id u rre le ip o g lic e m ie n o ttu rn e E s s e re in m o n o -s o m m in is tra z io n e a fa v o re d e lla c o m p lia n c e A v e re u n p ro filo g lic e m ic o p re v e d ib ile

26 A N A L O G H I D E L L 'IN U L IN A A D A Z IO N E P R O L U N G A T A IN U L IN A G L A R G IN E (L A N T U ) IN U L IN A D E T E M IR (L E V E M IR ) IN U L IN A L I P R O (H U M A L O G B A A L )

27 IN U L IN A G L A R G IN E E ' u n 'in s u lin a m o d ific a ta m o lto s im ile a ll'in s u lin a u m a n a, p ro d o tta c o n la te c n ic a d e l D N A ric o m b in a n te in E s c h e ric h ia C o li. H a u n a d u ra ta d 'a z io n e p ro lu n g a ta. D e v e e s s e re s o m m in is tra ta u n a v o lta a l g io rn o, s e m p re a lla s te s s a o ra

28 H a u n a b a s s a s o lu b ilità a p H n e u tro e d è c o m p le ta m e n te s o lu b ile a l p H a c id o (p H 4 ) d e lla s o lu z io n e in ie tta b ile ; u n a v o lta in ie tta ta n e l s o tto c u te v ie n e n e u tra liz z a ta, fo rm a d e i m ic ro p re c ip ita ti d a c u i s o n o c o n tin u a m e n te lib e ra te p ic c o le q u a n tità d i in s u lin a g la rg in e. Q u e s to p ro c e s s o a s s ic u ra u n p ro filo d i c o n c e n tra z io n e /d u ra ta u n ifo rm e, s e n z a p ic c h i, p re v e d ib ile e c o n u n a d u ra ta d 'a z io n e p ro lu n g a ta. E ' m o lto s im ile a ll'in s u lin a u m a n a p e r q u a n to rig u a rd a il le g a m e c o n i re c e tto ri in s u lin ic i

29 Glucose Infusion Rate 4.0 sc insulin NPH n = 20 T1DM Mean ± EM mg/kg/min Glargine/Detemir µmol/kg/min Time (hours) Modificata da Lepore M, et al. Diabetes 2000;49:

30 IN U L IN A D E T E M IR P ro d o tta c o n la te c n ic a d e l D N A ric o m b in a n te d a a c c h a ro m y c e s c e re v is ia e. E ' u n a n a lo g o d e ll'in s u lin a a d a z io n e p ro lu n g a ta c o m e in s u lin a b a s a le P u ò e s s e re s o m m in is tra ta 1-2 v o lte a l g io rn o s e c o n d o le n e c e s s ità d e i p a z ie n ti

31 L a s u a a z io n e p ro lu n g a ta è m e d ia ta d a ll'a g g re g a z io n e d e lle m o le c o le d i in s u lin a d e te m ir n e l s ito d i in ie z io n e e d a l le g a m e a ll'a lb u m in a a ttra v e rs o la c a te n a la te ra le d i a c id o g ra s s o. i d is trib u is c e p iù le n ta m e n te a i te s s u ti ta rg e t ris p e tto a ll'in s u lin a N P H. L a d u ra ta d 'a z io n e è d i 2 4 o re in re la z io n e a l d o s a g g io

32 C O N C L U IO N I A g ire s u ll'ip e rg lic e m ia b a s a le c o n u n tip o d i in s u lin a a d a z io n e p ro lu n g a ta, c o s ta n te, c o n tro lla b ile A g ire s u i p ic c h i ip e rg lic e m ic i p o s t-p ra n d ia li c o n u n 'in s u lin a a d a z io n e ra p id a

33 E v ita re il p iù p o s s ib ile g li e v e n ti ip o g lic e m ic i F a v o rire la c o m p lia n c e d e l p a z ie n te

34 G R A Z IE P E R L 'A T T E N Z IO N E!

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