5. Genetica dell Ipersensibilità

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1 5. Genetica dell Ipersensibilità La genetica fornisce le basi per la risposta dell ospite verso i molteplici fattori ambientali che possono svolgere un ruolo patogenetico in patologie quali l asma e l atopia. La comprensione dei meccanismi genetici che stanno alla base di queste condizioni è pertanto essenziale per capirne i processi fisiopatologici. Gli studi sulla genetica dell asma e dell atopia si sono rivelati particolarmente impegnativi. Ciò è dovuto al fatto che tali condizioni sono influenzate da numerosi geni, ognuno dei quali può assumere un diverso ruolo nei differenti individui. Inoltre ogni gene contribuisce presumibilmente solo in piccola percentuale nel determinare l effettivo rischio di un soggetto di sviluppare asma. Pertanto si verifica spesso una mancanza di riproducibilità tra i vari studi. Inoltre la fisiopatologia dell asma e dell atopia è solo parzialmente conosciuta e la mancanza di un fenotipo chiaramente definito contribuisce all inadeguatezza dell attuale letteratura. Non di meno, regioni del genoma umano sono state associate in modo riproducibile all asma e all atopia. Queste regioni sono state sottoposte ad uno studio accurato e molte variazioni genetiche sono state identificate come geni dell asma e dell allergia. Inoltre, l approccio con geni candidati, ha permesso di correlare numerosi polimorfismi genetici in modo convincente ad un aumentato rischio di sviluppare asma o atopia. Molti dei geni individuati sono stati associati ad alterazioni nella responsività ad agenti farmacologici utilizzati per il trattamento di queste condizioni. Questi studi possiedono un interessante potenziale nello stabilire il corretto regime terapeutico da somministrare ad un soggetto con determinato genotipo. È da sperare, infine, che tali studi possano anche stabilire nuovi target per i farmaci di nuova generazione per il trattamento dell asma e dell allergia. L idea che la genetica giochi un ruolo nelle malattie allergiche e nell asma si è affermata negli ultimi 100 anni. La componente genetica era chiara agli studiosi d asma e di allergia fin dalla prima e seconda decade del ventesimo secolo 1,2 in base all osservazione che i soggetti allergici mostravano un incidenza significativamente più alta di storia familiare rispetto ai soggetti controllo. Dopo quei primi lavori, tuttavia, la mancanza di un forte supporto sia per i meccanismi dominanti che recessivi di ereditarietà ha condotto ad un periodo in cui l intera concezione di ereditarietà dell atopia fu messa in dubbio e, in seguito, al riconoscimento che l allergia e l asma rappresentano modelli di disordini genetici complessi, disordini che implicano il Abbreviazioni utilizzate: 5-LO: Gene 5-lipossigenasi ADAM-33: Disintegrina A e Metalloproteasi CCL2: Gene della proteina chemiotattica del monocita CCL5: Gene dell eotassina LTC4S: Gene della leucotriene C4 sintetasi SNP: Single-nucleotide polymorphism/ Polimorfismo di un singolo nucleotide STAT-6: Segnale di trasduzione e attivatore della trascrizione-6 TIM: Integrina mucina-simile della cellula T (famiglia di geni) coinvolgimento di numerosi geni, ognuno con un contributo di grado variabile in ciascun individuo. In aggiunta ai fattori genetici, l esposizione ambientale, compresa l esposizione agli allergeni, al fumo di sigaretta passivo e all inquinamento, il basso peso alla nascita, gli agenti infettivi e molti altri elementi, contribuiscono allo sviluppo di allergia e asma attraverso la loro capacità di influenzare l espressione genica. Il contributo della genetica in queste patologie è stato identificato per la prima volta attraverso l analisi di studi condotti sui gemelli 3-6. Gli studi sui gemelli rappresentano un utile mezzo per mettere in evidenza una componente genetica nelle malattie influenzate sia da fattori ambientali che ereditari. I gemelli crescono nelle stesse condizioni domestiche e sia che siano monozigoti o dizigoti condividono la maggior parte delle influenze esercitate dall ambiente esterno. Nei gemelli monozigoti il genoma è identico, mentre nei gemelli dizigoti in media la metà dei cromosomi è in comune. Perciò, una più alta percentuale di concordanza di una data condizione in gemelli monozigoti fornisce l evidenza della presenza di influenze genetiche. Questi dati forniscono l informazione statistica necessaria per valutare il relativo contributo fornito dai fattori genetici in opposizione a quelli ambientali in una condizione genetica complessa. Sulla base del pionieristico lavoro di Hopp et al. 5, è stato valutato che approssimativamente il 50% del rischio di sviluppare asma potrebbe essere legato a fattori ambientali con una equivalente percentuale associata a fattori ereditari. Di ulteriore interesse in questi primi studi è emerso il trend secondo cui l ereditarietà materna era leggermente più importante di quella paterna, fenomeno non facilmente spiegato dai tradizionali concetti dell ereditarietà mendeliana. Traduzione italiana del testo di: John W. Steinke, Larry Borish e Lanny J. Rosenwasser J Allergy Clin Immunol 2003;111:S

2 76 POSITIONAL CLONING Uno degli approcci per individuare i geni responsabili di malattia si effettua sull intero genoma per mezzo di una tecnica denominata positional cloning. Questa tecnica si basa sulla presenza di markers genetici altamente polimorfici in posizioni cromosomiali conosciute. L analisi di più famiglie evidenzia che quei markers vicini ai geni responsabili di malattia saranno statisticamente co-ereditati con la malattia. Tipicamente questi approcci possono solo localizzare un marker nell arco di circa 10 6 paia di basi dal gene in questione. All identificazione di un marker così strettamente correlato segue poi la chromosomal walking, finchè l esatto gene mutato viene localizzato. Ciò rappresenta un compito enorme anche per le attuali tecniche di biologia molecolare. Con il completamento del progetto genoma umano, tuttavia, l approccio abitualmente più utilizzato consiste nell accedere all ultima mappa del genoma umano ed ottenere la lista di tutti i geni localizzati nella regione cromosomiale in cui il marker correlato è stato identificato. È poi possibile determinare se mutazioni a carico di uno di questi geni o di regioni adiacenti in grado di influenzarne l espressione, possano contribuire allo sviluppo di allergie ed asma. Spesso, nell ambito di quella regione, possono essere identificati geni ovviamente implicati nella genetica delle allergie ed è possibile, anche, determinarne il ruolo. Tuttavia la funzione della maggior parte dei geni identificati attraverso il progetto genoma umano non è ancora conosciuta. Perciò, uno dei più importanti obiettivi da raggiungere utilizzando il positional cloning consiste nell identificare geni precedentemente sconosciuti, ciò può portare ad alcune delle più interessanti scoperte genetiche. Gli ultimi 15 anni hanno fatto del positional cloning uno dei metodi più utilizzati per identificare markers che possano essere collegati alle allergie e all asma. Diversi problemi hanno, tuttavia, limitato il valore di questi studi; tra questi l etereogenicità genetica, la penetranza incompleta e l importanza delle interazioni genotipo-ambiente e genegene. La riuscita ottimale dello studio con positional cloning necessita di un fenotipo non ambiguo. Pertanto l assenza di definizioni esatte di asma, dermatite atopica e di altre malattie atopiche ha contribuito alla deprimente mancanza di riproducibilità osservata negli studi di correlazione. Un approccio più utile ma ancora problematico consiste nell eseguire le correlazioni con quelli che vengono definiti fenotipi intermedi, i quali possono essere meglio quantificati. Questi fenotipi intermedi includono l iperreattività bronchiale, la funzionalità respiratoria, i test cutanei di reattività agli allergeni inalanti, i livelli totali e specifici di IgE e così via. L impossibilità di avere chiari fenotipi dei membri familiari e la mancanza di un consenso generale su come queste misure dovessero essere condotte ed interpretate hanno contribuito all attuale confusione, da cui scaturisce che un linkage genetico ad un particolare tratto, risultato da un primo studio, non venga poi riconfermato in un secondo studio. Molte ricerche genomiche ad ampio spettro sono anche state inconcludenti poiché è stato sottostimato il numero di famiglie necessario per un accurata analisi. L asma e le allergie rappresentano il prodotto ultimo di molti, forse dozzine, di geni. I differen- ti geni presumibilmente agiscono in differenti famiglie ed in differenti individui. Inoltre ogni gene presumibilmente contribuisce solo in piccola percentuale ad un dato rischio genetico individuale per lo sviluppo di asma. Per questi motivi, occorre studiare migliaia di famiglie per giungere ad un evidenza conclusiva sul ruolo di un dato marker genetico. La complessità di questi studi spiega perchè molti studi di positional cloning non vengano successivamente confermati. Non di meno, durante l ultimo decennio sono stati riportati almeno quadri genetici con una varietà di fenotipi intermedi 7-9. Questi studi ci hanno dato suggerimenti ed hanno identificato i marker genetici che sono collegati con le allergie e l asma. La prima ampia ricerca genomica fu effettuata da Moffatt et al. 10 a Oxford. Con la tecnologia disponibile a quel tempo, questi studiosi eseguirono un analisi di correlazione su un numero molto limitato di markers polimorfici di DNA sia per le IgE specifiche sia per quelle totali. La loro analisi mostrò una correlazione con il cromosoma 11q quando era legato al fenotipo materno ma non al paterno. Tipico di questi studi genetici è stato il riscontro di una significatività della correlazione al cromosoma 11 controversa, tanto che diversi altri gruppi non hanno potuto confermare questi dati L analisi del cromosoma 11q ha dimostrato che questo marker è localizzato vicino al gene per la catena β del recettore ad alta affinità per le IgE (FcεRI). Sebbene le catene α e γ del recettore ad alta affinità per le IgE siano sufficienti per mandare segnali alla cellula per l attivazione, la catena β è importante come meccanismo di amplificazione per questa via di traduzione del segnale e permette l attivazione dei mastociti in presenza di un ridotto numero di molecole di IgE cross-linked. Questi autori hanno suggerito che cambiamenti di base nella regione citoplasmatica della catena β possano essere le mutazioni responsabili di malattia. Attualmente esistono in letteratura molti studi più esaustivi su tutto il genoma 7,8,16. Il National Heart, Lung and Blood Institute ha ideato un progetto multicentrico denominato Studio collaborativo sulla genetica dell asma. All inizio lo studio includeva tre gruppi razziali (neri, bianchi ed ispanici) 16, e più recentemente questo gruppo ha pubblicato su individui di origine Utterite 8. Questo progetto ha scoperto circa 15 promettenti correlazioni separate, incluse molte in regioni del genoma umano precedentemente insospettate. Molte delle correlazioni più promettenti sono state confermate in differenti popolazioni da altri gruppi competenti (Tabella I). Queste includono un locus sul cromosoma 2 vicino al cluster dell IL- 1 che comprende i geni per i CD28 e per i linfociti T citotossici antigene-4 associati (CTLA-4) ed il complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) sul cromosoma 6. Non sorprendentemente, sono stati correlati all'allergia e all'asma il cluster genico per le citochine sul cromosoma 5 che include i geni per IL-3, Il-4, IL-5, IL-9, IL-13, ed il fattore stimolante la linea granulocitica-macrofagica, così come il gene per la leucotriene sintetasi C4. Gli studi genome-wide hanno anche ipotizzato la presenza di geni correlati all allergia e all asma sul cromosoma 12 in associazione con IFN-γ, con il segnale di traduzione e con l attivatore di trascrizione-6 (STAT-6). Altri impor-

3 77 tanti loci possono essere localizzati sul cromosoma 13 e sul 19. Molti dei potenziali siti genici riportati per la suscettibilità per asma possono infine sembrare dei risultati falsi positivi. Similmente non ci sarebbe da meravigliarsi se possano essere identificati ancor più geni per la suscettibilità all asma. Molteplici geni sono coinvolti nella fisiopatologia delle allergie e dell asma, ognuno dei quali può contribuire solo in piccola percentuale alla globale predisposizione genetica verso queste condizioni. Ad oggi l utilizzo dei positional cloning per l identificazione dei geni coinvolti nelle patologie genetiche complesse è controverso e questo scetticismo ha acceso una ancor più grande attenzione per l individuazione dei polimorfismi nei geni candidati. STUDI SUI GENI CANDIDATI La considerazione che lo screening dell intero genoma poteva non essere il miglior modo per analizzare i meccanismi genetici dell asma e dell atopia ha portato all utilizzo di studi sui geni candidati. I geni candidati includono tutti i numerosi markers biochimici conosciuti per essere regolati in modo anormale o d altro canto che funzionino in modo inappropriato al punto da causare allergie ed asma (Tabella II). Gli studi sui geni candidati consistono nel ricercare in modo dettagliato una ristretta regione del genoma con numerosi marker polimorfici che saturano l area d interesse in una maniera che non sarebbe pratico valutare con un approccio genome-wide 15. Diverse tecniche statistiche vengono utilizzate in questi studi sui geni candidati. In studi paralleli, un particolare gene che si pensi abbia conseguenze patologiche viene esaminato per la sua variabilità nella frequenza predetta nelle popolazioni, in presenza o meno della sindrome sospettata. Questo approccio può confermare l importanza dei geni candidati nei meccanismi genetici dell atopia e dell asma, ma non tiene conto del contributo di altri loci sconosciuti e senza bias che potrebbero risultare importanti. Uno strumento che è stato utilizzato per incrementare il potere degli studi di associazioni e mantenere in parte il potere degli studi di correlazione, consiste nell eseguire il test di trasmissione del disequilibrium. Ciò significa valutare la frequenza con cui un allele, potenzialmente causa di malattia, viene trasmesso da ciascun genitore ad un discendente affetto. Recentemente la sequenza del genoma umano è stata frammentata in blocchi di aplotipi. L identificazione di questi blocchi di aplotipi rafforzerà poi il concetto di linkage-disequilibrium e di ricombinazione degli hot-spots, che potenzialmente controllano i meccanismi di ereditarietà di un ampia varietà di tratti condivisi, associati con questi blocchi di aplotipi. Questi ultimi possono essere incorporati nel test di trasmissione del disequilibrium e negli studi di associazione per accrescere il potere dell analisi genetica cercando una correlazione di porzioni di genoma con tratti particolarmente complessi 18. Quest approccio costituirà un primo importante step dell analisi genetica. Un recente studio ha dimostrato l utilità delle tecniche positional cloning se combinate con le analisi sui geni candidati nell identificare potenziali geni responsabili di asma e allergia. Un analisi genoma-wide TABELLA I. Linkages con asma e allergia Cromosoma 1p 2q 3p24 Geni candidati o prodotti Recettore per l IL-12 IL-1; linfociti T citotossici antigene 4 associati; CD28 Linfoma-6 a cellule B (inibitore di legame STAT- 6); recettore cellulare per le chemochine 4 5q23-35 IL-3; IL-4; IL-5; IL-9; IL-13; GM-CFS; LTC4S; Macrophage colony-stimulating factor receptor; Recettore β2 adrenergico; Recettore per i glucocorticosteroidi; TIM1, TIM3 6p21-23 MHC, TNFs, Transporters coinvolti nelle fasi di processazione e presentazione dell antigene (TAP1 e TAP2); particelle proteolitiche e multi catalitiche 7q11-14 Catena γ recettore cellule-t, IL-6 11q13 Catena β recettore IgE ad alta affinità (FcεR1), proteina 16 cellule di Clara, fattore di crescita 3 dei fibroblasti 12q14-24 IFN-γ, Stem Cell Factor, sintetasi ossido nitrico (costitutiva), sub unità β fattore Y nucleare (fattore di trascrizione dei geni HLA), fattore di crescita 1 insulina-like, idrolasi leucotriene A4, STAT-6 (IL-4 STAT) 13q21-24 Recettore 2 cisteinil-leucotriene 14q11-13 Catene α e δ recettore cellula T, inibitore nucleare κb 16p11-12 Recettore per IL-4 17p12-17 Cluster per le chemochine CC 19q13 CD22; Transforming growth factor β 1 20p13 ADAM-33 eseguita su 460 famiglie ha identificato un legame relativamente forte tra asma ed iperreattività bronchiale con markers sul cromosoma 20p13. Un successivo esperimento di 135 polimorfismi in 23 geni mappati nella suddetta regione ha identificato il gene per ADAM-33 come gene significativamente correlato all asma, conformemente a quanto dimostrato dalle analisi di associazione e di trasmissione del disequilibrium 19. ADAM-33 è una proteasi attiva a livello della membrana cellulare e fa parte della famiglia delle metalloproteasi. Il suo ruolo nella patologia asmatica è dibattuto, ma l espressione di questa proteina sull epitelio, sul muscolo liscio e sulle cellule infiammatorie può modificare la risposta dei linfociti e delle cellule infiammatorie alle citochine, alterando il turnover dei recettori proteici; potrebbe anche alterare l espressione dei fattori di crescita e le risposte di remodeling nella membrana basale dell epitelio danneggiato e della muscolatura liscia delle vie aeree 20. Queste funzioni, fondamentalmente speculative, di ADAM-33 necessitano di essere confermate, ma l evidenza genetica che indica ADAM-33 come un target nell asma ha iniziato ad essere ampiamente condivisa. POLIMORFISMI GENETICI Si è pensato che la vasta maggioranza di varianti genetiche che contribuiscono a causare disordini genetici complessi probabilmente rappresenti il contributo di mutazioni di singole basi di DNA denominate polimorfismi di

4 78 TABELLA II. Geni candidati di asma e allergia TABELLA III. Utili links fra polimorfismi e malattia Citochine che influenzano il fenotipo allergico Esempio Mutamento genico si traduce in un alterazione rilevante della funzione o del prodotto genico Studi di associazione hanno un potere adeguato Meccanismo biologicamente plausibile Fattori di crescita, di attivazione di inibizione dell apoptosi degli eosinofili Fattori di crescita dei mastociti Fattori per il rilascio dell istamina Fattori determinanti lo switch isotipico delle IgE Inibizione dello switch isotipico delle IgE Via metabolica delle lipossigenasi Citochine pro-infiammatorie Citochine anti-infiammatorie Recettori Recettori degli antigeni IgE Recettori genici delle citochine Molecole di adesione Recettori dei corticosteroidi Recettori neurogenici Fattori di trascrizione nucleare IL-5, IL-3, GM-CSF, eotassina, RANTES IL-3, IL-9, IL-10, nerve growth factor, stem cell factor, tranforming growth factor β Monocyte chemoattractant protein1, monocyte chemoattractant protein 3, RANTES IL-4, IL-13 INF-γ, IL-12, IL-18, IL-23 5LO, 5-lipoxygenase-activating paptide, leukotriene C4 synthase IL-1α, IL-1β, TNF-α, IL-6 Tranforming growth factor β, interleukin-1 receptor antagonist T-cell receptor (α/β,γ/δ), B-cell receptor (Ig, κ/λ light chain) FcεRI β chain, FcεRII (CD23) INF-γ receptor β chain, macrophage colony-stimulating factor receptor, IL1 receptor, IL-4 receptor, TNF receptors Virus-like agent 4, vascular cellular adhesion molecule1, intercellular adhesion molecule1, leukocyte functional activating molecule 1, TIM1, TIM 3 Glucocorticoid receptor-heat shock protein 90 β 2 -Adrenergic, cholinergic receptors Activating protein-1, nuclear factor of interleukin-2, octamer trancription factor-1, STAT-1/2, GATA3, T-box expressed in T cells, nuclear factor κb, inhibitor of nuclear factor κb, nuclear factor of activated T cells, STAT-4, STAT-6, BCL-6. uno singolo nucleotide (SNPs). Altri meccanismi genetici, inclusa la delezione e la trasposizione, possono giocare un ruolo. Gli SNPs si verificano approssimativamente con una frequenza di 1/1000 paia di basi. Poiché nel genoma umano ci sono 4,2 miliardi di paia di basi, ciò suggerirebbe che ci siano almeno 4,2 milioni di SNPs che determinano tutte le nostre caratteristiche individuali, quali altezza, peso, personalità, colore degli occhi, colore dei capelli e così via. Gli SNPs sono generalmente silenti senza alcun effetto sulla struttura del gene né sulla sua espressione. Un grandissimo interesse è stato focalizzato sul contributo degli SNPs nel codificare la sequenza di geni denominati coding SNPs che influiscono sulla struttura delle proteine. Tuttavia gli SNPs localizzati nei geni promoter o enhancer o nelle sequenze che influiscono sulla struttura cromatinica possono modificare l espressione genica e perciò avere importanti effetti genetici. L importanza della biologia degli SNP ha portato alla creazione di un consorzio di industrie biotecnologiche e farmaceutiche che lavora al fine di sviluppare una mappa completa degli SNP del genoma umano. Per provare che un dato SNP sia coinvolto in un processo patologico, devono essere rispettati alcuni criteri. Questi concetti sono riassunti nella Tabella III. Primo, il polimorfismo deve causare un alterazione rilevante nella funzione o nel livello di espressione del prodotto del gene candidato. Secondo, la variante SNP essere supportata da uno studio di correlazione con potere sufficiente a documentare la sua correlazione con la malattia. Infine il criterio più preciso per dimostrare la correlazione tra l SNP e la patologia, consisterebbe nell esaminare la mutazione genetica in un modello animale in cui il gene originale sia stato deleto e rimpiazzato con la variante rilevante del genoma umano. Non è ancora possibile stabilire un quadro completo del ruolo potenziale degli SNPs nell asma e nell atopia. Tuttavia, quest approccio è stato analizzato in uno studio sull ipertensione nel quale 75 geni candidati venivano plausibilmente identificati e 874 SNPs venivano riconosciuti nell ambito di questi geni 21. Il 44% circa era costituito da SNPs codificanti ed il 24% aveva la possibilità di alterare una di queste proteine 21. Anche per l asma e l atopia ci si aspetta un meccanismo genetico altrettanto complesso. GENI CANDIDATI NELL ASMA E NELL AL- LERGIA I geni candidati nell asma e nelle malattie allergiche includono i numerosi geni che regolano la produzione di IgE e la proliferazione e la maturazione delle cellule effettrici dell allergia, inclusi gli eosinofili e i mastociti (Tabella II). Molti di questi geni sono localizzati sul braccio lungo del cromosoma 5, inclusi i geni per IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, e GM-CSF 22. Altri geni in quest area che possono essere rilevanti per l asma comprendono quelli per i recettori corticosteroidei, per il recettore dell M-CSF, per il recettore β2-adrenergico e per la leucotrien-sintetasi C4 23. Sebbene queste citochine non siano di per se polimorfiche, mutazioni in regioni adiacenti di DNA responsabili per la regolazione della tra-

5 79 scrizione, possono influenzare la loro capacità di essere prodotte in seguito a stimolazione ad allergeni e di conseguenza contribuire allo sviluppo di asma e allergia. Molti studi hanno riportato correlazioni tra i polimorfismi presenti sul cromosoma 5q e l asma e l atopia 24,25. Marsh e al 24 hanno trovato evidenze per le correlazioni genetiche con il fenotipo ad alte IgE totali (ma non con IgE specifiche) per numerosi markers localizzati in una ristretta regione del 5q vicina al locus per l IL-4. Risultati analoghi sono stati ottenuti con lo studio di Myers e al. 25 che ha dimostrato l elevata significatività delle correlazioni con le IgE totali; rispetto al lavoro di Marsh e al. 24 tuttavia, i loro markers di correlazione con la più alta significatività erano più vicini ai loci per l IL- 9 e per il recettore β2-adrenergico. Questi Autori hanno riportato successivamente una correlazione separata con l iperreattività bronchiale nell ambito di questo cluster genico 26. Studi di follow-up condotti su differenti popolazioni hanno sia confermato 27 che smentito 15,28,29 le strette correlazioni tra l asma e questo cluster sul cromosoma 5, pertanto l attendibilità di queste ultime scoperte deve ancora essere stabilita. Viste le correlazioni riportate tra allergia ed asma e la regione del cromosoma 5, che include i geni per l IL-4 e l IL-13, e le mutazioni nello stesso gene dell IL-4, le analisi sono state eseguite con 16 markers nelle immediate vicinanze del gene per recettore dell IL-4, recettore che è utilizzato da entrambe le citochine. Una correlazione significativa tra il cromosoma 16p con un aumentata risposta IgE degli alleti materni ma non paterni è stata trovata in due popolazioni indipendenti e confermata dal test di trasmissione del disequilibrium 7. Correlazioni significative sono state anche riportate con i polimorfismi all interno o nelle immediate vicinanze del gene per il recettore α dell IL-13 sul cromosoma X. Un aumentata sintesi di IgE correlata ad un promoter polimorfico nel gene per l IL-10 sul cromosoma 1 è stata inoltre osservata negli asmatici 31. Questo polimorfismo è stato anche collegato a numerosi studi sulle patologie autoimmuni. È interessante notare che esistono varianti genetiche dei geni per l IL-4, per l IL-13, per il recettore α dell IL-4 e per il recettore α1 dell IL-13 che sono state correlate all asma e all atopia e che possono contribuire sia ad un alta che ad una bassa produzione di queste citochine e dei loro recettori. La combinazione di un alta produzione di IL-4 e di IL-13 con un aumento delle varianti funzionali dei recettori per l IL-4 e l IL-13 costituisce un esempio di come le interazioni gene-gene possano essere importanti per lo sviluppo di patologia asmatica. Questi polimorfismi possono determinare un eccesso di produzione di cellule di tipo Th2 e di conseguenza predisporre verso lo sviluppo di atopia ed asma 24, Recenti studi hanno identificato varianti in geni candidati sul cromosoma umano 5q complesso 31-33, quali TIM1 e TIM3 (TIM = cellule T integrina-mucina simili). TIM1 e TIM3 codificano recettori che influenzano lo sviluppo e le funzioni dei linfociti Th1 e Th2. I polimorfismi che controllano l espressione variabile di questi geni può pertanto influenzare lo shift immunitario delle cellule T helper 36,37. È interessante che TIM1 sia il recettore per il virus dell epatite A 36. Ciò può essere messo in rela- zione con la documentata capacità delle infezioni da virus dell epatite A di costituire un fattore protettivo per lo sviluppo di asma. È stato ipotizzato che l attivazione del recettore di TIM1 da parte del virus dell epatite A possa costituire un elemento di protezione verso lo sviluppo di reazioni immunitarie Th2 mediate Il cromosoma 12 costituisce una regione candidata particolarmente forte, con diversi geni in stretta associazione, inclusi quelli per l interferon γ, per l ossido-nitrico sintetasi, per il fattore per le cellule staminali, il fattore di crescita simil-insulinico 1, per la subunità β del fattore nucleare Y e per STAT-6 (Tabella I). Utilizzando tutta la regione come fosse un gene candidato, sia l asma che i livelli di IgE totali sono stati collegati con il cromosoma 12q in numerose popolazioni separate Una ulteriore conferma per il ruolo di STAT-6 nella predisposizione all asma deriva dall osservazione che il fattore di trascrizione per il linfoma-6 a cellule B è un inibitore dell attività biologica dell IL-4 attraverso la sua capacità di interferire con il legame di STAT-6 alla sua sequenza di riconoscimento sul DNA. Il gene per il linfoma-6 a cellule B è presente sul cromosoma 3p24, un area associata all asma dagli studi collaborativi 8. Ulteriori regioni candidate includono i geni sul cromosoma 6 che regolano la risposta immune, come gli alleli del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) di classe I e classe II. L MHC determina sia il tipo che l intensità della risposta che si sviluppa verso un determinato antigene Le correlazioni all MHC servono quasi unicamente a spiegare una base ereditaria della risposta immunitaria specifica nei confronti di un dato epitopo, piuttosto che i meccanismi di sviluppo di asma e allergia. Per esempio, le risposte allergiche verso l antigene dell ambrosia Amb a 1 47, gli antigeni delle graminacee Lol p I e II 48 e l antigene della polvere Der p I 49,50 sono stati messi in correlazione con specifici loci dell MHC di classe II. Numerosi altri geni all interno dell MHC hanno un ovvia rilevanza per la funzione immunitaria e possono anche influenzare il fenotipo atopico e asmatico. Questi comprendono i geni del tumor necrosis factor e i geni coinvolti nei meccanismi di processazione e presentazione dell antigene, inclusi quelli associati con la proteolisi degli antigeni (grandi particelle proteolitiche multicatalitiche) e con il trasporto dei peptici antigenici alle molecole MHC di classe I (trasportatori coinvolti nella processazione e presentazione dell antigene, TAP1 e TAP2). Questi geni sono notoriamente polimorfici 51,52, e questa variabilità può influire sulla predisposizione a contrarre malattia 53. Così come potrebbe essere possibile che i geni dell MHC influenzino l intensità della risposta immunitaria verso uno specifico allergene, è stato anche proposto che i geni dei recettori delle cellule T possano ugualmente contribuire alla componente genetica dell allergia. La struttura del recettore dei linfociti T determina l affinità dell interazione della cellula T con l allergene e pertanto influisce sull intensità della risposta immunitaria verso allergeni specifici. Sono state trovate associazioni tra i markers polimorfici localizzati nel recettore per le cellule T sul cromosoma 7q e 14q e la tendenza a sviluppare una risposta allergica verso gli acari della polvere e la forfora di gatto 54.

6 80 In aggiunta ai promoters e alle regioni codificanti dei geni per le citochine, numerosi studi hanno dimostrato l esistenza di una correlazione tra i geni per le chemochine e l asma o le malattie atopiche. Il Collaborative Study on the Genetics of Asthma ha dimostrato un associazione tra l asma ed il cluster chemochinico C-C mappato sul cromosoma 17p11, in una popolazione di razza nera 55. Due polimorfismi promoter sono stati identificati sul gene CCL5 (RANTES) localizzato in questo cluster genico. Il polimorfismo in posizione -403 costituito da una sostituzione di paia di basi da G ad A, portava alla formazione di un nuovo fattore di trascrizione (GATA 3) per il sito di legame determinando un aumentata attività del promoter. Questo polimorfismo è stato associato alle dermatiti atopiche sia in popolazioni di discendenza di razza bianca sia nera, ed in un altro studio è stato messo in correlazione sia con l asma che con l atopia 56,57. Un altro gruppo ha mostrato in una popolazione giapponese l associazione tra un polimorfismo in posizione -28 del gene CCL5 e la predisposizione a sviluppare asma ad esordio tardivo, sebbene nessuna correlazione fosse stata dimostrata tra l asma ed il polimorfismo in posizione Recentemente due gruppi di studio hanno identificato una sostituzione di paia di basi da G ad A in posizione +67 all interno della regione codificante del gene CCL11 (eotaxina), gene che deriva da una sostituzione aminoacidica di un alanina con una treonina. Nakamura e al. hanno dimostrato che le cellule che esprimevano la variante A del gene CCL11 producevano minor quantità di eotaxina delle cellule con variante G 59. Pazienti asmatici con la variante A mostravano un ridotto numero di eosinofili e più alti livelli di funzionalità polmonare. Miyamasu e al. 60 non hanno trovato associazioni tra questo polimorfismo e la tendenza a sviluppare asma, suggerendo che questo scambio di basi possa influenzare la gravità di malattia piuttosto che esserne agente causale. Un polimorfismo da A a G in posizione nella regione distale del promoter del gene CCL2 (proteina chemiotattica del monocita 1) influenza i livelli di espressione di CCL2 in risposta all IL-1β 61. Come il polimorfismo del CCL11, il polimorfismo di CCL2 si associa alla gravità di asma. I pazienti asmatici monozigoti per l allele G mostrano aumentati livelli ematici di eosinofili e maggior gravità di asma 62. FARMACOGENETICA La farmacogenetica, che è definita come lo studio delle variazioni nelle risposta ai farmaci nei diversi individui come risultato di differenze genetiche, rappresenta uno dei potenziali utilizzi della comprensione dei meccanismi genetici delle patologie complesse. Le variazioni nei geni target per i farmaci possono essere usate per predire la risposta clinica ad un trattamento. Polimorfismi sono stati riportati nei promoters del gene della 5-lipoossigenasi (5LO) e del gene della leucotrien-sintetasi C4 (LTC4S) che sono coinvolti nella produzione del cistenil leucotriene. Anomalie nella regolazione della trascrizione di questi geni possono essere importanti nel determinare il fenotipo aspirina-sensibile e possono identificare gli individui che saranno maggiormente sensibili ai modificatori dei leucotrieni. Cambi di basi nel promoter della 5LO alterano il numero dei siti di legame per il fattore di trascrizione 1 che stimola la proteina e influenzano l efficacia del promoter. Il loro ruolo nella sensibilizzazione all aspirina rimane speculativo; tuttavia questi genotipi alternativi influenzano la risposta allo zileuton, inibitore della 5LO 63. Analogamente, mutazioni del gene per LTC4S, codificato su 5q nel complesso cluster di geni per le citochine, sono correlate all'asma da aspirina. 62 Analoghi dati sono stati correlati alla risposta delle vie aeree ai β-agonisti. Sono state identificate 4 variazioni genetiche strutturali per il gene del recettore dei β2-adrenergici che è anch esso localizzato nel complesso 5q Sebbene nessuna di queste modificazioni aminoacidiche sia stata associata alla presenza di asma, tuttavia si è vista una correlazione con il grado di severità di malattia. La presenza di glicina al residuo aminoacidico 16 è associata alla dipendenza da corticosteroidi, a sintomi notturni e alla perdita di risposta ai broncodilatatori con somministrazine di albuterolo a lungo termine. D altra parte la presenza di glutamina al residuo aminoacidico 27 appare correlata ad un iperreattività bronchiale meno severa. Infine una componente della risposta e della resistenza agli steroidi osservata nella popolazione di asmatici è dovuta alle variazioni nel recettore dei glucocorticoidi (un altro gene mappato nel complesso 5q31). Queste varianti farmacogenetiche possono essere di grande valore nel cercare di sperimentare e sviluppare forme individualizzate di trattamento dell asma. BIBLIOGRAFIA 1. Cooke RA, van der Veer A. Human sensitization. J Immunol 1916;1: Coca AF, Cooke RA. On the classification of the phenomenon of hypersentitiveness. J Immunol 1923;8: Falliers CJ, de Cardoso RR, Bane HN, Coffey R, Middleton E Jr. Discordant allergic manifestations in monozygotic twins: genetic identity versus clinical, physiologic, and biochemical differences. J Allergy 1971;47: Hanson B, McGue M, Roitman-Johnson B, Segal NL, Bouchard TJ Jr, Blumenthal MN. Atopic disease and immunoglobulin E in twins reared apart and together. Am J Hum Genet 1991;48: Hopp RJ, Bewtra AK, Watt GD, Nair NM, Townley RG. 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