Corso di Diagnosi e Critical Appraisal in Nefrologia e Discipline correlate

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1 Corso di Diagnosi e Critical Appraisal in Nefrologia e Discipline correlate Presidenti: Francesco Casino e Antonio Santoro Direttore scientifico: Simeone Andrulli Comitato Scientifico: il Consiglio Direttivo della SIN Ruolo della clinica e del laboratorio nella valutazione della funzione renale residua nella fase iniziale del trattamento sostitutivo Francesco Casino e Teodoro Lopez Matera, 8 Maggio 2015

2 Introduzione - La funzione renale (FR) è quantificata dalla velocità di filtrazione glomerulare (GFR, ml/min/1.73m 2 ). - Con riferimento specifico alle fasi iniziali della terapia dialitica, ci sono almeno 3 aspetti in cui il monitoraggio del GFR può avere un ruolo importante: 1. La scelta del momento giusto (timing) per iniziare la terapia sostitutiva (HD o DP). 2. La graduazione del ritmo e della dose della terapia sostitutiva (dialisi incrementale). 3. La ricerca e la verifica dell efficacia di terapie miranti a preservare la FRR nel pz. in dialisi (HD,DP)

3 La stima pratica di GFR Nella routine clinica, soprattutto per la stadiazione di CKD, il GFR è correntemente stimato (egfr) con la formula a «4 variabili» derivata dallo studio MDRD: 175 x Cr x età x (0.742 se donna) x (1.21 se afro-am) Nei pz con CKD avanzata e/o in dialisi, però, l equazione MDRD sovrastima il GFR, e le linee guida europee raccomandano di usare la media di ClCr e KrU. Per misurare ClCr e Kr in HD si può misurare BUN e Cr nel sangue all attacco e nelle urine delle prec. 24 h

4 1) Il Timing per l inizio dialisi (ID) Il dibattito sul timing ottimale per l inizio dialisi è nato con la stessa dialisi, e non è ancora concluso. Le indicazioni alla dialisi erano inizialmente le più severe manifestazioni cliniche uremiche (I. Assolute). Poi si decise di iniziare dopo la comparsa delle manifestazioni meno gravi (I. Relative). E, infine, è stata ipotizzata l utilità di un inizio dialisi «precoce» (per cercare di prevenire del tutto le manifestazioni uremiche), basato non sulla clinica, ma su un indice numerico associato alla funzione renale (Krt/V).

5 LINEE GUIDA (NKF-DOQI, 1997) PER L INIZIO DELLA DIALISI 1) KrT/V settimanale = Kt/V settimanale in CAPD 2.0 (Kr 7-8, Ccr 12-14, GFR 10 ml/min) Kr (7 ml/min) * min (t) / ml (V) = / = 2 Oppure 2) npna 0.8 g/kg/d

6 Alcuni studi storici a favore della dialisi precoce Bonomini et. al fin dai primi anni 70 avevano mostrato una maggiore sopravvivenza, minore ospedalizzazione e maggiore frequenza di impiego a tempo pieno nei pazienti con inizio precoce, con ClCr ml/min Tattersall et. al (1995), valutando il follow-up di 63 pz che all ID avevano un Krt/V giornaliero di 0,15 ± 0,05 (in media 1.05 su base settimanale, inadeguato per la CAPD), trovarono che mortalità ed ospedalizzazione correlavano con età e comorbidità ed inversamente con KrT/V iniziale.

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9 Canadian Society of Nephrology 2014 clinical practice guideline for timing the initiation of chronic dialysis Key Points: Early initiation of dialysis does not improve survival, quality of life or hospital admission rates compared with late or deferred initiation of dialysis. We recommend an intent-to-defer strategy, whereby patients with an estimated glomerular filtration rate (egfr) below 15 ml/ min per 1.73 m2 are closely monitored by a nephrologist, with dialysis initiated when clinical indications emerge or the egfr is 6 ml/min per 1.73m2 or less, whichever of these should occur first.

10 2) Modalità di inizio: la Dialisi incrementale I pazienti avviati alla DP spesso iniziano il trattamento sostitutivo (RRT) con modalità incrementale. Al contrario, i pazienti avviati all HD molto spesso iniziano direttamente in ritmo trisettimanale.

11 2) Modalità di inizio: la Dialisi incrementale I pazienti avviati alla DP spesso iniziano il trattamento sostitutivo (RRT) con modalità incrementale. Al contrario, i pazienti avviati all HD molto spesso iniziano direttamente in ritmo trisettimanale. Il mancato sviluppo dell HD incrementale è probabilmente dovuto, in parte, al dato storico di un declino rapido di FRR in HD, che richiede un frequente monitoraggio di GFR e, in parte, ad errori causati da UKM

12 Concetti classici sulla Dialisi Incrementale La dialisi incrementale consiste nell aumento progressivo della dose di dialisi (Kt/V) in parallelo con la riduzione della funzione renale residua (FRR). Per poter eseguire la somma di Kt/V con FRR, che sono espressi in differenti unità di misura, è necessario prima uniformare le unità di misura. In pratica ci sono due possibilità: 1. Trasformare le unità di FRR in unità di Kt/V (Gotch) 2. Trasformare le unità di Kt/V in unità di FRR (EKR, Casino e Lopez) In entrambi i casi, si assume l equivalenza tra clearance dialitica (Kd) e clearance renale (Kr) dell urea.

13 Clearance renale (Kr) e Clearance dialitica (Kd) UKM assume, correttamente, l equivalenza matematica tra Kr e Kd

14 Clearance renale (Kr) e Clearance dialitica (Kd) UKM assume, correttamente, l equivalenza matematica tra Kr e Kd, però, quando si usa UKM per modellare la dial. incrementale, di fatto si assume, erroneamente, l equivalenza clinica tra FRR e Kd.

15 Clearance renale (Kr) e Clearance dialitica (Kd) UKM assume, correttamente, l equivalenza matematica tra Kr e Kd, però, quando si usa UKM per modellare la dial. incrementale, di fatto si assume, erroneamente, l equivalenza clinica tra FRR e Kd. Probabilmente, si continua ad usare UKM come guida nella prescrizione incrementale o perché non si è consapevoli dell errore, o perché si ritiene che tale errore non abbia gravi conseguenze pratiche. Infatti, non c è dubbio che FRR vale di più di Kd

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17 Conseguenze dell erronea assunzione di equivalenza clinica nella prescrizione della dialisi incrementale Secondo UKM, l HD monosettimanale, pur essendo sicura e ben accetta al paziente, non è utilizzabile. Infatti, per es., anche un pz. asintomatico con Krc=6 (GFR 8-9) ml/min, che fino al giorno prima viveva bene senza dialisi, per il sol fatto di aver iniziato la dialisi, dovrebbe aver bisogno di una dose depurativa più che doppia di quella precedente, con una dose integrativa dialitica pari ad una clearance continua di 7 ml/min, per raggiungere un EKR totale pari 13 ml/min 14 Urea Clearance subito prima di iniziare al dialisi E K R d (m l/m in ) EKRd Krc Krc (ml/min)

18 Un approccio empirico alternativo per guidare la prescrizione incrementale senza UKM (utilizzato da anni a Matera nei pazienti stabili) 1 HD/wk GFR = 6 4 ml/min/1.73 m 2 2 HD/wk GFR = 4 2 ml/min/1.73 m 2 3 HD/wk GFR <2 ml/min/1.73 m 2

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20 3) Preservazione del GFR in Dialisi E ormai ben stabilito che la presenza di una FRR anche minima si associa ad un miglioramento della sopravvivenza dei pazienti in dialisi (DP e HD). I meccanismi responsabili non sono ben noti ma probilmente sono legati alle funzioni renali principali:

21 3) Preservazione del GFR in Dialisi E ormai ben stabilito che la presenza di una FRR anche minima si associa ad un miglioramento della sopravvivenza dei pazienti in dialisi (DP e HD). I meccanismi responsabili non sono ben noti ma probilmente sono legati alle funzioni renali principali: -Escretoria, che elimina sia le tossine uremiche (piccole e medie e/o legate alle proteine), che i liquidi corporei in eccesso.

22 3) Preservazione del GFR in Dialisi E ormai ben stabilito che la presenza di una FRR anche minima si associa ad un miglioramento della sopravvivenza dei pazienti in dialisi (DP e HD). I meccanismi responsabili non sono ben noti ma probilmente sono legati alle funzioni renali principali: -Escretoria, che elimina sia le tossine uremiche (piccole e medie e/o legate alle proteine), che i liquidi corporei in eccesso. -Endocrina, come la produzione di Eritropoietina, e l attivazione della Vitamina D.

23 3) Preservazione del GFR in Dialisi E ormai ben stabilito che la presenza di una FRR anche minima si associa ad un miglioramento della sopravvivenza dei pazienti in dialisi (DP e HD). I meccanismi responsabili non sono ben noti ma probilmente sono legati alle funzioni renali principali: -Escretoria, che elimina sia le tossine uremiche (piccole e medie e/o legate alle proteine), che i liquidi corporei in eccesso. -Endocrina, come la produzione di Eritropoietina, e l attivazione della Vitamina D. - Però, molti AA sostengono che la diuresi è spesso mantenuta a spese di una pericolosa iperidratazione

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25 Da un lato, la presenza di FRR in dialisi facilita l accettazione del trattamento da parte del paz., riduce le restrizioni idriche e migliora la sopravvivenza. Dall altro lato però, la sua stessa presenza dovrebbe sempre far sospettare la presenza di un sovraccarico idrico subclinico. Alcuni studi osservazionali più recenti hanno confermato le le osservazioni storiche fatte dal gruppo di Tassin, cioè che lo stretto controllo del VEC era associato a miglior controllo di PA e IVS, ma anche drammatica riduzione della diuresi Preservare GFR: trade-off tra comfort del pz e sovraccarico

26 EMERGING IMPORTANCE OF RRF in ESRF Vilar E, Farrington K. (Semin Dial. 2011) - RRF is well recognized as an important marker of outcomes in PD, and contributes vitally to solute clearance. Recently, its importance in HD has emerged with evidence that it is strongly associated with improved outcomes. - The presence of RRF is associated with improved nutrition, reduced erythropoetin requirements, better potassium clearance, and improved quality of life. - Retrospective and observational evidence is now available, which suggests that the presence of RRF is independently associated with survival and that this benefit goes beyond what is expected simply from augmentation of small solute clearance. - Preservation of RRF is now considered by many to be an important aspect of dialysis strategy.

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28 Preservazione del GFR in HD Nei pz in dialisi, oltre ai fattori capaci di agire su GFR nella fase pre-dialitica, bisogna considerare quelli capaci di agire su GFR durante la dialisi, come la purezza dei liquidi e la biocompatibilità di tutto il sistema dialitico, non solo del filtro.

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30 Preservazione del GFR in HD Nei pz in dialisi, oltre ai fattori capaci di agire su GFR nella fase pre-dialitica, bisogna considerare quelli capaci di agire su GFR durante la dialisi, come la purezza dei liquidi e la biocompatibilità di tutto il sistema materiali, non solo del filtro. Inoltre, bisogna evitare di disidratare rapidamente il pz, inducendo ipotensione ed ipoperfusione renale, che sembrano accelerare il declino di GFR.

31 RESULTS: Baseline factors negatively associated with rgfr were - a higher diastolic blood pressure (P < 0.001) and - a higher urinary protein loss (P < 0.001). - Primary kidney disease did not affect rgfr. - PD patients had a higher rgfr (P < 0.001) than HD patients. Investigation of possible effects of the dialysis procedure on the decline rate between 0 and three months showed that dialysis hypotension (P = 0.02) contributed to the decline in HD and the presence of episodes with dehydration contributed in PD (P = 0.004). CONCLUSIONS: rgfr is better maintained in PD patients than in HD patients. The associated factors such as a higher diastolic blood pressure, proteinuria, dialysis hypotension and dehydration can either be treated or avoided.

32 Fattori emergenti che proteggono GFR in HD In aggiunta ai fattori già visti come capaci di preservare il GFR in HD, ne stanno emergendo altri che, se confermati, potrebbero portare ad un radicale cambiamento del modo di iniziare l HD.

33 Fattori emergenti che proteggono GFR in HD In aggiunta ai fattori già visti come capaci di preservare il GFR in HD, ne stanno emergendo altri che, se confermati, potrebbero portare ad un radicale cambiamento del modo di iniziare l HD. Per es., sta emergendo l importanza della frequenza del trattamento sulla variazione di GFR, con un effetto negativo indotto dall HD più frequente

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35 Nuovi fattori protettivi di GFR in HD In aggiunta ai fattori già visti come capaci di preservare il GFR in HD, ne stanno emergendo altri che, se confermati, potrebbero portare ad un radicale cambiamento del modo di iniziare l HD. Per es., sta emergendo l importanza della frequenza del trattamento sulla variazione di GFR, con un effetto negativo indotto dall HD più frequente e, inversamente, da un effetto protettivo associato ad un ritmo meno frequente...

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37 Fattori emergenti che proteggono GFR in HD Estrapolando la linea di tendenza a preservare meglio GFR passando via via dall HD quotidiana, a quella trisettimanale e poi alla bisettimanale, abbiamo ipotizzato che i risultati possano essere ancora migliori in HD monosettimanale.

38 Fattori emergenti che proteggono GFR in HD Estrapolando la linea di tendenza a preservare meglio GFR passando via via dall HD quotidiana, a quella trisettimanale e poi alla bisettimanale, abbiamo ipotizzato che i risultati possano essere ancora migliori in HD monosettimanale. Per cercare di verificare tale ipotesi abbiamo eseguito uno studio retrospettivo su tutti i pz. cronici che hanno iniziato la dialisi nel nostro Centro negli ultimi 15 anni e sono stati seguiti per oltre 3 mesi.

39 Pazienti e Metodi Escludendo i pazienti con esordio chiaramente acuto, quelli che rientravano da Trapianto, e quelli seguiti nel Centro per meno di 3 mesi (deceduti o trasferiti ad altro Centro), sono rimasti un totale di 161 pazienti.

40 Principali caratteristiche dei pazienti all inizio dialisi Sesso (M/F) 91/70 Età inizio dialisi (anni) 68 ± 16 Peso (kg) 66,5 ± 14,4 BMI (kg/m 2 ) 26,3 ± 4,4 Nefropatia Glomerulare 28 (17%) Nefropatia Diabetica 33 (21%) Nefropatia Interstiziale 25 (15%) Nefropatia Vascolare 42 (26%) Diuresi (ml/die) 1593 ± 620 Proteinuria (g/die) 2,65 ± 2,60 GFR (ml/min/1.73m 2 ) 6,3 ± 1,9 PAS inizio dialisi (mmhg) 157,3 ± 26,8 PAD inizio dialisi (mmhg) 77,4 ± 15,3 Paz in terapia antipertensiva (N, %) 127 (79%) con ACEi/ARB 79 (49%) con CCB 69 (43%) Paz in terapia con statine (N, %) 34 (21%) Inizio dialisi in regime di ricovero (N%) 86 (53%) Inizio dialisi con CVC temporaneo (N%) 49 (30%)

41 Principali caratteristiche dei pazienti a baseline divisi per ritmo dialitico al 1^ mese 1 HD/wk 2HD/wk 3HD/wk P Sesso (M/F) 38/26 38/18 15/26 0,007 Età inizio dial (anni) 68±14 72±15 63±19 0,032 Peso (kg) 65,2±12,1 65,9±16,1 66,5±14,7 0,308 BMI (kg/m 2 ) 26,4±4,4 25,8±4,7 26,1±5,8 0,849 N. Glomerulare (%) 20% 16% 12% 0,551 N. Diabetica (%) 20% 18% 27% 0,558 N. Interstiziale (%) 20% 13% 12% 0,400 N. Vascolare (%) 25% 32% 20% 0,368 Diuresi (L/die) 1,8±0,7 1,5±0,6 1,3±0,4 0,000 Proteinuria (g/die) 2,2±1,8 2,6±3,2 3,3±3,6 0,120 GFR (ml/min/1.73m 2 ) 6,9±1,5 6,3±2,0 5,6±2,1 0,034 PAS iniz dial (mmhg) 158±23 154±27 161±31 0,475 PAD iniz dial (mmhg) 79±15 75±15 77±17 0,330 Inizio in ricovero (N%) 42% 48% 78% 0,001 Inizio con CVCt (N%) 14% 34% 51% 0,000

42 In 21 pazienti (13%) GFR a 3 mesi era aumentato vs baseline

43 Calo di GFR nei primi 3 mesi di HD, per ritmo dialitico in corso nel 1 mese 1 HD/wk (N=64) 0,45 ± 0,67 ml/min/1,73 per mese 2 HD/wk (N=56) 0,72 ± 0,94 ml/min/1,73 per mese 3 HD/wk (N=41) 1,04 ± 1,09 ml/min/1,73 per mese Totale (N=161) 0.69 ± 0,91 ml/min/1,73 per mese F = 5,515; P = 0,005

44 Durata dei periodi di trattamento con 1 2 e 3 HD settimanali nei 3 gruppi di pazienti (3m) GRUPPI N 1HD/wk (mesi) 2HD/wk (mesi) 3HD/wk (mesi) Totale (mesi) ±14 13±20 38±46 63± ±25 30±37 49± ±37 51±37

45 Principali predittori del calo di GFR, nei primi 3 mesi in ordine di introduzione nel modello di regressione 1. Ritmo di dialisi stabilizzato al 3 mese, 2. GFR iniziale, 3. Kt/V al terzo mese 4. Proteinuria basale,

46 SOPRAVVIVENZA RENALE 1 HD/wk 2 HD/wk 3HD/wk

47 SOPRAVVIVENZA IN DIALISI DEI PAZIENTI divisi in 3 gruppi in base al n di dialisi settimanali 1 HD/wk 2 HD/wk 3 HD/wk

48 Totale Dialisi eseguite nei 161 pazienti nel periodo 01/01/ /3/2015 mono bisett trisett tetraset quotid tot eseguite ,2% 18,5% 75,8% 1,4% 0,1% risparmio % 9% 18%

49 Conclusioni -E ormai chiaro che anche in HD bisogna cercare di monitorare e preservare il GFR (media Kr e ClCr).

50 Conclusioni -E ormai chiaro che anche in HD bisogna cercare di monitorare e preservare il GFR (media Kr e ClCr). -La preservazione di GFR è importante, ma non deve essere ottenuta a scapito di un sovraccarico idrico, che però può essere ridotto in modo non aggressivo.

51 Conclusioni -E ormai chiaro che anche in HD bisogna cercare di monitorare e preservare il GFR (media Kr e ClCr). -La preservazione di GFR è importante, ma non deve essere ottenuta a scapito di un sovraccarico idrico, che però può essere ridotto in modo non aggressivo. -I nostri dati mostrano un declino di GFR più lento con 2HD e ancor più con 1HD/wk: ciò suggerisce che in presenza di diuresi e GFR significativi non bisogna essere aggressivi né con l UF né con la depurazione (ritmo e dose).

52 Conclusioni -E ormai chiaro che anche in HD bisogna cercare di monitorare e preservare il GFR (media Kr e ClCr). -La preservazione di GFR è importante, ma non deve essere ottenuta a scapito di un sovraccarico idrico, che però può essere ridotto in modo non aggressivo. -I nostri dati mostrano un declino di GFR più lento con 2HD e ancor più con 1HD/wk: ciò suggerisce che in presenza di diuresi e GFR significativi non bisogna essere aggressivi né con l UF né con la depurazione (ritmo e dose). E proprio il contrario di quanto spesso accade!!!

53 Conclusioni -E ormai chiaro che anche in HD bisogna cercare di monitorare e preservare il GFR (media Kr e ClCr). -La preservazione di GFR è importante, ma non deve essere ottenuta a scapito di un sovraccarico idrico, che però può essere ridotto in modo non aggressivo. -I nostri dati mostrano un declino di GFR più lento con 2HD e ancor più con 1HD/wk: ciò suggerisce che in presenza di diuresi e GFR significativi non bisogna essere aggressivi né con l UF né con la depurazione (ritmo e dose). E proprio il contrario di quanto spesso accade!!! Purtroppo sono dati osservazionali.

54 Ci vorrebbe un Trial

55 Grazie per l attenzione