Dipartimento di Medicina, SC di Chirurgia Urologica Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano

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1 Sinossi Titolo dello studio Studio N. Studio di fase II di trattamento neoadiuvante con Cisplatino e Gemcitabina + Sorafenib seguito da chirurgia in pazienti affetti da carcinoma uroteliale della vescica muscolo-infiltrante. INT52/10 EUDRACT N NCI N. Investigatore principale Coordinatori Dott. Roberto Salvioni Direttore Dipartimento di Chirurgia, SC di Chirurgia Urologica Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano roberto.salvioni@istitutotumori.mi.it Dott. Andrea Necchi Dipartimento di Medicina, SC di Chirurgia Urologica Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano andrea.necchi@istitutotumori.mi.it Dott. Nicola Nicolai Dipartimento di Chirurgia, SC di Chirurgia Urologica Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano nicola.nicolai@istitutotumori.mi.it Sponsor dello studio clinico Centri Participanti Fase Neoplasia Premessa e Razionale Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano II SC Chirurgia Urologica, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano (centro coordinatore). Carcinoma a cellule transizionali della vescica muscolo infiltrante (pt 2). In particolare, i pazienti eleggibili al trattamento sono coloro che hanno malattia muscolo-infiltrante accertata tramite TURB, che clinicamente non hanno malattia linfonodale (cn0) e non hanno già ricevuto alcun trattamento chemioterapico. In Europa i tumori uroteliali (TCC) sono al 4 posto tra le neoplasie più frequenti con un incidenza di nuovi casi/anno e rappresentando circa il 7% di tutte le neoplasie. Il rischio di sviluppare tali tumori entro l età di 75 anni è del 2-4% per i soggetti di sesso maschile e del 0,5-1% per quelli di sesso femminile. Oltre il 90% dei tumori delle vie escretrici urinarie sono neoplasie a cellule transizionali e nel 90% dei casi sono localizzati a livello Versione n

2 vescicale. La cistectomia radicale (associata a linfadenectomia pelvica bilaterale) è il trattamento di elezione nei casi di malattia muscolo-infiltrante non metastatica. Tuttavia, con il ricorso al solo intervento chirurgico radicale la sopravvivenza a 5 anni varia dal 66 al 27% dipendentemente dal grado di estensione del T. Tali percentuali possono poi calare drasticamente in caso di coinvolgimento patologico dei linfonodi. I tentativi di migliorare la sopravvivenza hanno riguardato in particolare l utilizzo di un trattamento chemioterapico pre-operatorio. Due metaanalisi comprendenti un numero elevato di pazienti arruolati in anni recenti in studi di trattamento neoadiuvante comprendente cisplatino hanno dimostrato un piccolo (5%) ma significativo incremento di sopravvivenza a 5 anni per i pazienti sottoposti a trattamento multimodale con una riduzione del rischio di morte del 13 e 14%, rispettivamente. Nonostante queste evidenze, rinforzate dai risultati di 2 ulteriori grandi studi randomizzati condotti alla fine degli Anni 90, l utilizzo della chemioterapia neoadiuvante nella pratica clinica ancora oggi incontra resistenze, in particolare attribuite al rischio temuto di progressione di malattia durante trattamento chemioterapico e di ritardo dell intervento chirurgico. Per questo motivo oggi l impiego della chemioterapia neoadiuvante nei TCC si esercita nel solo contesto di una strategia individualizzata di trattamento. Da qui la necessità di identificare nuove combinazioni efficaci di trattamento e allo stesso tempo di identificare le caratteristiche cliniche e molecolari che permettano di selezionare con accuratezza e riproducibilità i pazienti che sono a maggior rischio di ricaduta e coloro che maggiormente possono beneficiare di un trattamento medico preoperatorio basato su chemioterapia convenzionale ± nuovi farmaci. Le combinazioni di methotrexate, vinblastina, doxorubicina e cisplatino (MVAC) o di cisplatino e gemcitabina (CG) sono attualmente due opzioni equivalenti di trattamento standard per pazienti con malattia avanzata. Le due combinazioni inoltre hanno dimostrato di essere equivalenti anche come attività ed efficacia in setting neoadiuvante. In particolare il numero di risposte patologiche complete (38% con MVAC) si è dimostrato significativamente maggiore nei pazienti sottoposti a trattamento pre-operatorio e tale dato si è dimostrato notevolmente importante nel condizionare la prognosi dei pazienti. Sorafenib (Nexavar, BAY ) è un inibitore orale multikinasico dimostratosi efficace in un vasto numero di modelli tumorali pre-clinici (comprese le neoplasie uroteliali). Il farmaco esercita l attività antitumorale essenzialmente inibendo il pathway RAF/MEK/ERK, i vascular endothelial growth factor receptors 1 (VEGFR1), 2 (VEGFR2), 3 (VEGFR3), e il platelet-derived growth factor receptor (PDGFR). Inoltre sorafenib inibisce i recettori tirosino-kinasici KIT, Flt3 e RET. Sorafenib si è dimostrato attivo in vivo nei confronti di diversi modelli di Versione n

3 xenotrapianto e la sua attività è stata confermata anche in clinica quando utilizzato in monoterapia in diverse neoplasie solide, con un buon profilo di tossicità. In studi di Fase III sorafenib ha migliorato significativamente la PFS nei pazienti affetti da neoplasie renali a cellule chiare in stadio avanzato e la sopravvivenza nei pazienti affetti da epatocarcinoma. La buona tollerabilità del farmaco ha inoltre consentito di poterlo associare a chemioterapici come la doxorubicina, la gemcitabina, la dacarbazina, i taxani ed i derivati del platino. Anche la triplice combinazione di sorafenib con cisplatino e gemcitabina si è dimostrata ben tollerabile ed una sufficiente quantità di inoformazioni a riguardo è ora disponibile. Recenti studi hanno individuato un possibile significato prognostico dell espressione di specifici set di geni in pazienti con TCC muscoloinfiltrante. In particolare il gene expression profiling di 69 geni coinvolti in pathways noti per le neoplasie uroteliali ha permesso di identificare un pannello conciso di 4 geni (JUN, MAP2K6, STAT3, ICAM1) la cui espressione è correlata in modo significativo alla prognosi di pazienti operati di cistectomia senza alcun trattamento peri-operatorio. Infatti la probabilità di recidiva di tali pazienti è stata del 41% verso l 88% confrontando l espressione favorevole (bassi-normali livelli di espressione) di 3 verso 2/4 geni. Analogamente la sopravvivenza a 5 anni è stata del 61% verso solo il 5%. Il secondo gruppo di pazienti, a prognosi peggiore, ha caratterizzato circa il 40% dell intera popolazione di pazienti valutati. Abbiamo ipotizzato che sorafenib possa sensibilizzare le cellule tumorali all azione citotossica della chemioterapia, potendo in tal modo migliorare la sopravvivenza (globale e libera da progressione) dei pazienti affetti da TCC muscolo-infiltrante altrimenti candidabili alla sola chirurgia, in particolare di coloro che per caratteristiche cliniche, istologiche e molecolari sono a maggior rischio di ricaduta. In conclusione: Un trattamento neoadiuvante può sottendere diversi vantaggi anche nei pazienti con TCC. Tali vantaggi sono sia di tipo clinico (miglioramento delle probabilità ancora insoddisfacenti di sopravvivenza) che pratico per quanto riguarda la realizzazione di studi clinici (necessario un ridotto numero di pazienti, tempi ristretti di esecuzione degli studi, parametri affidabili di attività dei farmaci). Gli studi di trattamento neoadiuvante hanno poi l indiscutibile vantaggio di potersi arricchire di una grande quantità di informazioni sulla biologia della neoplasia, e di correlare tali informazioni sia al dato istologico che all outcome dei pazienti. Il pannello di 4 geni rappresenta la prima importante evidenza dell impatto di alterazioni molecolari specifiche sull outcome dei pazienti affetti da TCC. Tale modello è risultato valido su una popolazione di Versione n

4 pazienti sottoposti a sola chirurgia. Da un punto di vista pratico sarebbe di notevole interesse riuscire a validare tale modello su una popolazione di pazienti con le medesime caratteristiche cliniche che vengono sottoposti a chemioterapia neoadiuvante o a chemioterapia convenzionale + nuovi farmaci, come nel caso dello studio in oggetto. Uno studio di Fase II è stato quindi disegnato con lo scopo di valutare l attività della combinazione di Sorafenib con CG come trattamento neoadiuvante in pazienti affetti da TCC muscolo-infiltrante con linfonodi clinicamente negativi. Un capitolo a parte merita la valutazione della risposta al trattamento con il farmaco in studio. I criteri tradizionali di valutazione della risposta sono basati su variazioni uni- o bidimensionali delle dimensioni delle metastasi e non tengono conto dei cambiamenti nel metabolismo (parametro PET) e nella densità (parametro TC) del tumore. A ciò si aggiunge il fatto che la valutazione clinica ottimale della risposta ad un trattamento medico nelle neoplasie vescicali confinate all organo è un problema ancora aperto. L integrazione della PET con la TC, come nelle attuali macchine ibride PET/CT (purchè l esame TC sia diagnostico) potrebbe a nostro parere non solo ottimizzare la valutazione dei pazienti con carcinoma uroteliale in trattamento neoadiuvante con sorafenib-cg ma anche ottimizzare i tempi di valutazione dell attività del farmaco ed il suo sviluppo in tale contesto di trattamento. Un ulteriore elemento di originalità del nostro studio quindi consiste nell impiego di una terapia molecolare mirata in un contesto ancora poco esplorato come le neoplasie uroteliali e l intergrazione della PET tra le metodiche di staging e di valutazione della risposta al trattamento stesso. Obiettivo Primario Obiettivi Secondari Endpoint Primario Endpoints Secondari Valutare l attività del trattamento neoadiuvante con Cisplatino e Gemcitabina + Sorafenib in pazienti affetti da carcinoma uroteliale della vescica muscolo-infiltrante. Valutare la sicurezza e la tollerabilità della combinazione Sorafenib-CG somministrata ad una popolazione di pazienti con neoplasia organoconfinata ad alto rischio. Il numero di risposte patologiche complete (pcr) è l endpoint primario. Valutazione della sicurezza e della tollerabilità del trattamento: - Numero di pazienti che hanno avuto eventi avversi. - Tipo, frequenza, severità e correlazione al trattamento degli eventi avversi, valutati secondo i Common Toxicity Criteria Versione n

5 (CTC) for adverse events v 4.0. Sopravvivenza libera da progressione (PFS). Sopravvivenza globale (OS). Risposta maggiore, definita come il downstaging a TCC non infiltrante (pt<2) nei pazienti radicalmente operati. Correlazione tra risposta PET (quantificata con i criteri EORTC) e TC e tra risposta PET e i parametri di attività ed efficacia del trattamento (pcr, PFS). Obiettivo dello studio di ricerca traslazionale Disegno dello studio E stato definito un duplice obiettivo di ricerca traslazionale, che riguarda l identificazione di parametri farmacodinamici e di markers prognostici. Per quanto riguarda il primo punto, l identificazione di markers surrogati di risposta a sorafenib rimane un capo aperto allo studio. In particolare verrà valutato l effetto dell inibizione del pathway RAF/MEK/ERK ed il blocco del segnale di VEGFR oltre all analisi mutazionale di Raf e K- Ras. Riguardo al secondo punto verrà valutata l espressione del set di 4 geni precedentemente discusso. Maggiori dettagli riguardo a tale area di ricerca sono disponibili nella versione completa del protocollo al Paragrafo 10. Per gli obiettivi di ricerca traslazionale è prevista la raccolta di 40mL di sangue periferico e urine al giorno 8 di ogni ciclo, prima della somministrazione della chemioterapia. E prevista inoltre la conservazione di tessuto fresco congelato sia pre-trattamento (alla TURB di staging) che al termine dello stesso (alla cistectomia). Studio in aperto, monocentrico, non-randomizzato, di fase II. Versione n

6 Numero di pazienti Farmaco in studio Piano di trattamento Il numero complessivo di pazienti previsto sarà di 45. Sorafenib, fornito in capsule contenenti 200 mg di principio attivo, somministrato per via orale, alla dose di 800 mg suddivisa in 2 somministrazioni giornaliere, continuativamente. Il trattamento verrà somministrato in regime ambulatoriale per ciò che riguarda sorafenib e di ricovero per quanto riguarda la chemioterapia. I pazienti eleggibili e arruolati nello studio riceveranno 4 cicli di trattamento con Sorafenib-CG (vedi grafico). o Il Cisplatino sarà somministrato al giorno 1 alla dose di 70 mg/m2 com infusione EV di seguito da Gemcitabina alla dose di 1000 mg/m2 in infusione EV di 30. La Gemcitabina verrà riciclata al giorno 8 alla stessa dose. o I cicli verranno ripetuti ogni 21 giorni. o Sorafenib verrà assunto alla dose standard di 400 mg ogni 12h dal giorno 1 fino a 14 giorni prima della data programmata dell intervento chirurgico. o GCSF verrà somministrato profilatticamente per 2 giorni (idealmente nei giorni 12-13) o più se clinicamente indicato. Dopo i primi 2 cicli e al termine del programma di chemioterapia i pazienti verranno sottoposti a restaging con TC torace-addome. I pazienti in progressione di malattia, che saranno giudicati non resecabili/operabili o che svilupperanno una tossicità grave condizionante l impossibilità a prosegure il trattamento usciranno Versione n

7 dallo studio. La PET verrà associata alla TC sia allo staging basale che al termine del programma di chemioterapia. Entro 30 giorni dal termine del trattamento neoadiuvante i pazienti saranno sottoposti a cistectomia radicale con linfadenectomia pelvica bilaterale. Le modalità di ricostruzione dopo cistectomia (derivazione esterna o modelli di neovescica ortotopica) sono lasciati alla decisione del PI dopo discussione e condivisione del pazienti in ogni singolo caso. I pazienti sottoposti ad intervento chirurgico radicale inizieranno il regolare follow up come da protocollo divisionale senza alcun ulteriore trattamento. Procedure previste nello studio: Una parametrazione della malattia attraverso TC e 18FDG-PET dev essere eseguita preferibilmente entro 14 giorni dall inizio del trattamento ed in ogni caso non oltre i 28 giorni precedenti la prima dose di Sorafenib. Una flow-chart dettagliata del timing delle rivalutazioni di malattia e dei parametri dei pazienti è presente nella versione del protocollo per esteso al paragrafo 9.3. In breve, i pazienti verranno sottoposti a rivalutazione ematochimica e obiettiva prima di ogni ciclo, strumentale con TC prima del 3 ciclo e strumentale completa con TC e 18FDG-PET alla fine del 4 ciclo di trattamento prima dell intervento chirurgico. Criteri di inclusione Consenso informato scritto. Età 18 anni. Diagnosi istologicamente confermata (TURB) di carcinoma a cellule transizionali della vescica. TCC pt 2 confermato alla TURB (pazienti T2 non saranno arruolabili senza una documentazione istologica di malattia muscolo-infiltrante). La conferma dell istologia di TCC dovrà avvenire tramite revisione centralizzata all INT Milano in tutti i casi prima dell arruolamento. Linfonodi clinicamente negativi (cn0). Nessuna precedente terapia sistemica (le pregresse instillazioni intravescicali di chemioterapia per malattia superficiale sono ammesse). Adeguata funzione midollare, epatica e renale in accordo ai seguenti valori di laboratorio: o Conta assoluta dei neutrofili (ANC) 1500/µL. o Piastrine (PLT) /µL. o Emoglobina 9 g/dl (in assenza di trasfusioni e di trattamento con eritropoietina). Bilirubina totale 1,5 volte il limite superiore di normalità AST e ALT 2,5 volte il limite superiore di normalità. Fosfatasi alcalina 4 volte il limite superiore di normalità. Creatinina sierica 1,5 mg/dl o alternativamente creatinina clearance 50 ml/min. PT-INR/PTT < 1,5 volte il limite superiore di normalità (i pazienti Versione n

8 che necessitano di assumere terapia anticoagulante con farmaci come coumadin o eparina potranno partecipare allo studio previa documentata assenza di alterazione dei suddetti parametri) ECOG performance status di 0 o 1. Soggetti che accettino di praticare un effettiva contraccezione durante l intera durata dello studio, a meno che esista documentazione di infertilità (un test di gravidanza negativo eseguito entro 7 giorni precedenti l inizio dello studio è necessario per tutte le donne in età fertile). Possibilità e disponibilità a seguire le procedure previste dal protocollo. Criteri di esclusione Evidenza clinica e/o strumentale di adenopatie patologiche o di metastasi a distanza. TCC delle alte vie urinarie. Co-morbidità escluse: Importanti patologie cardiovascolari nei 6 mesi che precedono l inizio dell assunzione di Sorafenib, quali: o Infarto miocardico (IM), angina instabile (l IM a più di 6 mesi dall ingresso nello studio è ammesso), scompenso cardiaco di grado 2 secondo i criteri NYHA, aritmie di qualsiasi natura che richiedano l uso di farmaci (betabloccanti o digossina sono permessi), ipertensione (PA media > 140/90 mm/hg) non controllata, prolungamento dell intervallo QT (QTc) > 450 msec. o Storia di infarti cerebro-vascolari, embolia polmonare o trombosi venosa profonda non trattata entro i 6 mesi che precedono l inizio del protocollo. Infezione da HIV o epatite cronica attiva di tipo B e C. Infezioni clinicamente serie in fase attiva (di grado > 2 dei CTCAE v.4.0). Anamnesi positiva per crisi epilettiche che richiedono specifico trattamento medico (come cortico-steroidi e anti-epilettici). Evidenza o anamnesi positiva per diatesi emorragica. Seconda neoplasia pregressa o concomitante fatta eccezione per il carcinoma in situ della cervice, il carcinoma basocellulare o qualsiasi altra neoplasia trattata in modo radicale ad un tempo > 5 anni rispetto alla data di ingresso nello studio. Gravidanza e allattamento. Impossibilità ad assumere farmaci per via orale. Patologie gastro-intestinali significative che possono aumentare il rischio di sanguinamento gastro-intestinale tra cui: o Ulcera peptica in fase attiva. o Metastasi gastro-intestinali a rischio di sanguinamento. o Malattie infiammatorie intestinali o altre patologie intestinali che condizionano un aumentato rischio di perforazione. o Anamnesi positiva per fistole intestinali, perforazioni gastro-intestinali, ascessi gastro-intestinali nei 28 giorni che precedono l inizio del protocollo. Versione n

9 o Patologie gastro-intestinali che possono condizionare un ridotto assorbimento del farmaco in studio. Presenza di infezione non controllata. Nota ipersensibilità a farmaci chimicamente correlabili a Sorafenib. Presenza di qualsiasi condizione medica, disfunzione metabolica o psichiatrica che possa limitare la piena osservanza delle procedure dello studio o aumentare il rischio associato all assunzione del farmaco. Durata del trattamento e follow-up Considerazioni statistiche Bibliografia essenziale La somministrazione dei cicli di terapia continuerà fino a progressione di malattia o comparsa di tossicità clinicamente rilevante legata al trattamento. I pazienti che presentano eventi avversi verranno seguiti fino alla risoluzione degli eventi avversi e comunque fino a progressione di malattia, inizio di altra terapia o decesso. I pazienti responsivi proseguiranno la terapia fino al completamento del programma. Durata prevista dello studio (comprensiva di arruolamento, trattamento e follow-up): 36 mesi. Tutti i pazienti che verranno sottoposti a chirurgia saranno inclusi nell analisi di efficacia (pazienti non sottoposti a chirurgia per loro rifiuto saranno considerati non-responders). Il numero di risposte patologiche complete (pcr) è l endpoint primario. Lo studio è stato progettato secondo il Minimax 2-stage design di Simon con un reclutamento massimo di 45 pazienti. Il primo stadio è disegnato per 24 pazienti; con <6 pcr lo studio verrà interrotto e il trattamento sperimentale considerato inattivo. Con 6 pcr lo studio verrà proseguito arruolando ulteriori 24 pazienti. Il trattamento in tal caso verrà considerato attivo se 14 pazienti otterranno una pcr. Gli errori di tipo I e II sono stati fissati al 5% e al 10% rispettivamente, assumendo H0: p 0,20 e H1: p 0,40. La statistica descrittiva verrà utilizzata per sintetizzare le caratteristiche dei pazienti ed il profilo di tossicità. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) sarà calcolata come intervallo tra la data di arruolamento e quella della progressione di malattia o decesso (indipendentemente dalla causa dello stesso), o di ultimo follow-up per i pazienti vivi e senza progressione di malattia. La curva di PFS sarà stimata con il metodo di Kaplan-Meier. 1- Advanced bladder cancer (ABC) meta-analysis collaboration. Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2003;361: Advanced bladder cancer (ABC) meta-analysis collaboration. Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: update of a systematic review and meta-analysis of individual atient data advanced bladder cancer (ABC) meta-analysis collaboration. Eur Urol 2005;48: Advanced bladder cancer overview collaboration. Neoadjuvant cisplatin Versione n

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