Farmaci antineoplastici
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1 Farmaci antineoplastici
2 Farmaci Fase-Specifici: Antimitotici I microtubuli sono dei polimeri reversibili della tubulina. L inibizione della loro dinamica di polimerizzazione/depolimerizzazione blocca la divisione cellulare. Il sistema tubulina/microtubuli è un target nella terapia antitumorale Antitumorali 2
3 Dinamica dei Microtubuli Antitumorali 3
4 Funzione dei microtubuli Mantenimento della integrità e della forma cellulare. Spostamento organelli e vescicole all interno del citoplasma. Segregazione cromosomi durante la mitosi Inibitori della Mitosi Paclitaxel(10n M) Vinflurina(50nM) Antitumorali 4
5 Classici Agenti Antimitotici Colchicina Combrestatina Paclitaxel Vincristina Vinblastina Antitumorali 5
6 Siti di legame sui microtubuli Antitumorali 6
7 Alcaloidi della Vinca: Strutture C 2 C 3 3 C 2 C C 2 C 3 3 C R CC 3 CC 3 Catharanthus roseus Vincristina: R = C Vincristina Gener., iv Vinblastina: R = C 3 Velbe, iv Vinorelbina: R = C 3 avelbine, iv fl, cps C 2 2C 3 3 Antitumorali 7 Farmaci Citotossici
8 Alcaloidi della Vinca: Meccanismo di Azione I microtubuli sono lunghe strutture cave che hanno numerose funzioni nella biologia cellulare. Determinano la forma della cellula, partecipano alla divisione cellulare, convogliano materiali in essa, funzionano come unità strutturali e di movimento nei flagelli e nelle cilia e sono parte del citoscheletro. Impieghi Vincristina: Leucemie pediatriche Vinblastina: Carcinoma testicolare Vinorelbina: Cancro polmonare non a piccole cellule Antitumorali 8 Farmaci Citotossici
9 Derivati della Podofillotossina Podofillotossina Etoposide Etoposide gener., fl Lastet, cps, iv Vepesid, cps, iv Teniposide Podophyllum peltatum. Antitumorali 9 Farmaci Citotossici
10 Derivati della Podofillotossina 3 C C 3 C 3 C 3 3 C C 3 Podofillotossina Etoposide Impieghi terapeutici dell Etoposide Carcinoma testicolare e polmonare a piccole cellule Antitumorali 10 Farmaci Citotossici
11 Derivati della Podofillotossina Ac Ac Ac Ac. BF 3 Et2-20 C Ac Ac Ac Ac 3 C C 3 Zn ( Ac )2 Me C 3 C(C 3)2 + 3 C Sintesi Etoposide Antitumorali 11 Farmaci Citotossici
12 Taxani R R 1 3 C 2 ' 3 ' 1 ' CC 3 Paclitaxel: R = C 6 5 ; R 1 = CC 3 Anzatax, fl Paclitaxel Gener., fl Taxol, iv fl Docetaxel: R = C(C 3 ) 3 ; R 1 = Taxotere, fl Impieghi terapeutici dei Taxani Paclitaxel: Carcinoma ovarico e del seno Docetaxel: Carcinoma del seno e polmonare non a piccole cellule Antitumorali 12 Farmaci Citotossici
13 Taxani Antitumorali 13
14 Taxani a. The hydroxyl group 1 is not essential and can be removed, epimerized, or esterified. b. The oxetane ring 2 (or a small-ring analog) is essential for activity. c. The presence of acyl substituents 3, 4, and 8 is essential. ther acetoxy and benzoyloxy groups present in the natural product may be replaced by other acyls or removed. d. Removal of the hydroxyl 5 leads only to a slight decrease in activity. e. A free hydroxyl group in the side chain (6) is required. Esterification is possible if the ester group is easily hydrolyzable, leading to a variety of water-soluble and cell-specific paclitaxel prodrugs. f. The phenyl group at the end of the side chain (7), or a close analog, is required for activity. g. Reduction of the carbonyl 10 leads to slightly improved activity Antitumorali 14
15 Antibiotici Citotossici: Actinomicina D Isolato da Streptomyces species. Il sistema aromatico si inserisce fra le basi del DA, ed interagisce preferibilmente con la coppia citosina-guanidina, in particolare fra due basi di guanidinai peptidi ciclici si dispongono fuori della doppia elica di DA. Inibisce la RA polimerasi DA dipendente Agente Intercalante Antitumorali 15
16 Antibiotici Citotossici: Actinomicina D Antitumorali 16
17 Antibiotici Citotossici: Antracicline R 1 3 C 2 CR Doxorubicina: R = C 2 ; R 1 = C 3 ; α- Adriblastina, iv Caelyx, iv Doxorubicina, gener., iv Myocet, iv Daunorubicina: R = C 3 ; R 1 = C 3 ; α- Daunoblastina, iv Epirubicina: R = C 2 ; R 1 = C 3 ; β- Epirubicina, gener.,iv Farmorubicina, iv Idarubicina: R = C 3 ; R 1 = ; α- Zavedos iniet. fl, cps Agente Intercalante Antitumorali 17 Farmaci Citotossici
18 Antibiotici Citotossici: Antracicline Doxorubicina: Inibisce l azione della topoisomerasi II stabilizzando il legame covalente tra DA ed enzima. Un possibile secondo meccanismo è la chelazione di uno ione Fe da parte della porzione idrossichinone. Il legame con una molecola di ossigeno porta alla formazione di radicali che danneggiano il DA Antitumorali 18
19 Antibiotici Citotossici: Antracicline Daunorubicina Antitumorali 19 Farmaci Citotossici
20 Antibiotici Citotossici: Antracicline CR _. ADP 2 R 1 zucchero citocromo P reduttasi 1e - Antraciclina ( A). CR ADP + 2 R 1 zucchero _. Antraciclina semichinone radicale ( A ) _. 2 2 _ _ _. 2 + A A Fe3+ A 2 + F e2+ A.. Fe A F e3+ A DA Frammentazione Generazione di radicali ossidrilici e danno al DA da parte delle Antracicline attraverso meccanismi di trasferimento di elettroni Antitumorali 20 Farmaci Citotossici
21 Antibiotici Citotossici: Antracicline Antitumorali 21 Farmaci Citotossici
22 Antibiotici Citotossici: Antracicline Impieghi terapeutici delle Antracicline Daunomicina e Idarubicina: Leucemie acute Doxorubicina e Epirubicina: Leucemie acute, carcinoma al seno, ovarico, polmonare a piccole cellule, all endometrio, prostatico, testicolare, della cervice uterina, della testa e del collo Antitumorali 22 Farmaci Citotossici
23 Antibiotici Citotossici: Antracicline Antitumorali 23
24 Antibiotici Citotossici: Bleomicine C 2 2 C 2 2 C 3 C 3 C 3 C 3 S S R Bleomicina Bleomcina iniett C 2 R = (C 2)3 S (C 3)2 R = (C C 2) C C 2 Me Mitomicina C Mitomycin C, iv fl Mitoxantrone Mitoxantrone, gener., iv ovantrone, iv nkotrone, iv Antitumorali 24 Farmaci Citotossici
25 Antibiotici Citotossici: Bleomicine Porzione chelante Idrolasi Porzione intercalante C 3 2 S R C 3 C 3 C 3 S Porzione responsabile dell ' accumulo selettivo C 2 Isolata da Streptomicesverticillus. Danneggia il DA con un meccanismo radicalico (generazione anione superossido). Inibizione della DA ligasi. Agente Intercalante Antitumorali 25 Farmaci Citotossici
26 Antibiotici Citotossici: Bleomicine Scissione del DA Fe ( III) + BLM Fe ( III) BLM e - DA BML attivata (BML Fe ( V) = )? complesso ossene ferro perferrile Fe ( II) BLM 2 e - Fe ( II) BLM 2 Ciclo degli eventi coinvolti nella scissione del DA ad opera della Bleomicina ( BLM) Antitumorali 26 Farmaci Citotossici
27 Antibiotici Citotossici: Bleomicine Antitumorali 27
28 Antibiotici Citotossici: Bleomicine Impieghi terapeutici delle Bleomicine Carcinoma testicolare e carcinomi squamosi della testa, del collo, dell esofago e del tratto genito-urinario Antitumorali 28 Farmaci Citotossici
29 Antibiotici Citotossici: Mitomicina Me C 2 Me 1 2 2e Me C 2 Me 2 Me + C 2 B B 2 C C 2 DA Me + Me 2 2 C 2 DA 2 DA Me Me 2 2 Bioattivazione riduttiva della Mitomicina C Antitumorali 29 Farmaci Citotossici
30 Antibiotici Citotossici: Mitomicina Impieghi terapeutici della Mitomicina C Carcinomi della cervice uterina, del colon, del retto, del seno, della vescica, della testa e del collo Antitumorali 30 Farmaci Citotossici
31 Agenti Citotossici Vari 3 3 Pt Cl Cl Cisplatino cis-diamminodicloro platino (II) Cisplatino Gener., iv Platamine, iv Platinex, iv Pronto Platamine, iv 3 Pt 3 Carboplatino cis-diammino-1,1- ciclobutandicarbossilato platino(ii) Carboplatino Gener., iv Paraplatin, iv 2 Pt 2 xaliplatino trans-l-1,2-diamminocicloesano ossalato platino (II) Eloxatin,iv R R 1 R 2 R = ; R 1 = C 2 Me 2 ; R 2 = Topotecan ycamtin, iv R = C Irinotecan Campto, iniett. Irinotecan gener., fl R 1 = ; R2 = Et Antitumorali 31 Farmaci Citotossici
32 Agenti Citotossici Vari Cl Cl Pt 3 3 R S = me R ' tionina o cistina proteiche R Cl S R Pt R ' S R ' Cl 2 Pt DA Antitumorali 32 Farmaci Citotossici
33 Agenti Citotossici Vari B B B B G G 3 Pt 3 B B G A 3 Pt 3 B B B B B B 65% 25% B B 3 3 Pt G B G C B 3 Pt B B B 3 G B B B 6% <1% Antitumorali 33 Farmaci Citotossici
34 Agenti Citotossici Vari G G Pt 3 3 G G Pt 3 3 Proteine del Gruppo ad Alta Mobilità (MG) X Proteine riparatrici Antitumorali 34 Farmaci Citotossici
35 Agenti Citotossici Vari Impieghi terapeutici dei Complessi del Platino Cisplatino: Carcinoma ovarico e testicolare, della vescica, della testa e del collo, dell endometrio Carboplatino: Carcinoma ovarico, polmonare, della vescica, della testa e del collo xaliplatino: Carcinoma ovarico e colorettale Antitumorali 35 Farmaci Citotossici
36 Agenti Citotossici Vari R R 1 R 2 R = ; R 1 = C 2 Me 2 ; R 2 = Topotecan 9-Dimetilaminometil-10-idrossicamptotecina ycamtin, iv R = C R 1 = ; R2 = Et Irinotecan 7-Etil-10-[4-[(1-piperidino)-1-piperidino]carbonilossicamptotecina Campto, iniett. Irinotecan gener., fl Camptotecina (Camptotheca acuminata ) a C 2 Antitumorali 36 Farmaci Citotossici
37 Agenti Citotossici Vari Impieghi terapeutici delle Camptotecine Topotecan: Carcinoma ovarico e polmonare a piccole cellule Irinotecan: Carcinoma colorettale Antitumorali 37 Farmaci Citotossici
38 Terapia rmonale Androgeni (Testosterone, derivati esterei) CARCIMA SE Antiestrogeni (Tamoxifene ) Inibitori Aromatasi (Exemestan, Anastrozolo ) Estrogeni (Esteri dell ' Estradiolo, Etinilestradiolo ) Analoghi dell ' rmone Liberatore delle Gonadotropine CARCIMA PRSTATA Antiandrogeni (Flutamide, Bicalutamide, Ciproterone Acetato ) CARCIMA EDMETRI Progestinici (Medrossiprogesterone Acetato ) Antitumorali 38 Terapia Endocrina
39 Terapia rmonale R CC 2 R = ; C ortisone R = - β, α - : Cortisolo 11 - Desosssicorticosterone Aldosterone Glicocorticoidi Mineralcorticoidi Corticosteroidi Antitumorali 39 Terapia Endocrina
40 Terapia rmonale Ipotalamo CRF (Fattore di rilascio della Corticotropina ) Adenoipofisi ACT (Corticotropina o ormone adrenocorticotropo ) Corteccia Surrenale Glucocorticoidi Mineralcorticoidi Antitumorali 40 Terapia Endocrina
41 Terapia rmonale R R 1 R =, R = 1 : Estrone R = - β, α - ; R = 1 : Estradiolo R = β -, α - ; R = 1 : Estriolo Progesterone Testosterone Estrogeni Progestinici Androgeni rmoni sessuali Antitumorali 41 Terapia Endocrina
42 Terapia rmonale Ipotalamo GnR Adenoipofisi + Feedback positivo FS L o ICS Feedback negativo + Estrogeni vaia Cellule Interstiziali GnR = rmone di rilascio delle Gonadotropine FS = rmone follicolo - stimolante L = rmone luteinizzante ICS = rmone stimolante le cellule interstiziali Progestinici Androgeni Antitumorali 42 Terapia Endocrina
43 Terapia rmonale Antitumorali 43
44 1) rmoni ed Agenti Correlati Terapia rmonale Analoghi del' rmone Liberatore delle Gonadotropine Buserelina Suprefact, iniett. f Suprefact Depot, sir Suprefact asale, fl Leuprorelina Eligard, sc Enantone, im Enantone Die, fl Goserelin Zoladex, sc Triptorelina Decapeptyl, im, sc Gonapeptyl Depot, sc 2) Antagonisti rmonali C 2 C 2 (C 3 )2 C Tamoxifene C 2 Exemestane Aromasin, cpr riv. C Anastrozolo Arimidex, cpr Antitumorali 44 Terapia Endocrina
45 Terapia rmonale Associazioni di chemioterapici più comunemente usate nel carcinoma mammario Ciclofosfamide-Metotrexato-Fluorouracile (CMF) Ciclofosfamide-Doxorubicina-Fluorouracile (CAF) Doxorubicina-Ciclofosfamide (AC) Doxorubicina-Ciclofosfamide-Paclitaxel (ACT) Fluorouracile-Epirubicina-Ciclofosfamide (FEC) Antitumorali 45 Terapia Endocrina
46 Terapia rmonale: rmoni ed Agenti Correlati Analoghi dell'rmone Liberatore delle Gonadotropine (GnR) Buserelina Suprefact, iniett. f Suprefact Depot, sir Suprefact asale, fl Leuprorelina Eligard, sc Enantone, im Enantone Die, fl Goserelin Zoladex, sc Triptorelina Decapeptyl, im, sc Gonapeptyl Depot, sc Antitumorali 46 Terapia Endocrina
47 Terapia rmonale: rmoni ed Agenti Correlati Agonisti dell'rmone Liberatore delle Gonadotropine (GnR) Antitumorali 47 Terapia Endocrina
48 Terapia rmonale: rmoni ed Agenti Correlati Antagonisti dell'rmone Liberatore delle Gonadotropine (GnR) Antitumorali 48 Terapia Endocrina
49 Terapia rmonale: rmoni ed Agenti Correlati Ipotalamo GnR: Pyr - is - Trp - Ser - Tyr - Gly - Leu - Arg - Pro - Gly 2 GnR Gly t - Buo - D - Ser Adenoipofisi Pro - Gly 2 ProEt FS L o ICS Estrogeni vaia Progestinici C ellule Interstiziali Androgeni Antitumorali 49 Terapia Endocrina
50 Terapia rmonale: rmoni ed Agenti Correlati Impieghi terapeutici dei GnR agonisti - pubertà precoce - fecondazione assistita - carcinoma mammario estrogeno-positivo - endometriosi - irsutismo - sindrome dell'ovaio policistico - carcinoma prostatico Antitumorali 50 Terapia Endocrina
51 Terapia rmonale: Antagonisti rmonali Antiestrogeni Antitumorali 51
52 Terapia rmonale: Antiestrogeni C 2 C 2 (C 3 )2 C 2 5 Tamoxifene (Z)-2-[4-(1,2-difenil-1-butenil)fenossi]-,,- dimetiletilammina Kessar, cpr olvadex, cpr omafen, cpr riv. Tamoxene, cpr Tamoxifene, gener., cpr riv. Antitumorali 52 Terapia Endocrina
53 Terapia rmonale: Antiestrogeni Il complesso recettore attivato-ligando dimerizza, si lega ad un co-attivatore o ad un co-repressore ed infine l intero complesso si lega ad una particolare regione del DA indicata come elemento di risposta dell ormone (RE) attivando o reprimendo la trascrizione genica Antitumorali 53 Terapia Endocrina
54 Terapia rmonale: Antiestrogeni SERM = Selective Estrogen Receptor Modulators (Modulatori Selettivi del Recettore degli Estrogeni) Sono composti le cui azioni sul recettore degli estrogeni (azioni agoniste, antagoniste o miste) dipendono dal tessuto e dalla specie Le azioni tessuto- e specie-specifiche si spiegano con: -l esistenza di due sottotipi di recettori degli estrogeni Er a e ER b -le diverse conformazioni dell ER quando è occupato da ligandi diversi -l intervento di co-attivatori e co-repressori diversi Antitumorali 54 Terapia Endocrina
55 Terapia rmonale: Antiestrogeni Metabolismo Tamoxifene C 2 C 2 (C 3 )2 C 2 C 2 C 3 Tamoxifene - Demetiltamoxifene C 2 C 2 (C 3 )2 C 2 C 2 C Idrossitamoxifene - demetil idrossitamoxifene Antitumorali 55 Terapia Endocrina
56 Terapia rmonale: Antagonisti rmonali Inibitori dell'aromatasi Antitumorali 56
57 Terapia rmonale: Inibitori dell'aromatasi C C 2 Exemestane 6-Metilenandrosta-1,4- diene-3,17-dione Aromasin, cpr riv. C Anastrozolo Arimidex, cpr Antitumorali 57 Terapia Endocrina
58 Terapia rmonale: Inibitori dell'aromatasi ( o β - ) 2, ADP Androstendione ( o Testosterone ) 2, ADP? C Estrone ( o Estradiolo ) 2, ADP - C2 Reazione di Conversione degli Androgeni in Estrogeni catalizzata dall ' Aromatasi Antitumorali 58 Terapia Endocrina
59 Terapia rmonale: Inibitori dell'aromatasi C e C 2 Ipotesi più accreditata sul meccanismo del 3 stadio della reazione di aromatizzazione Antitumorali 59 Terapia Endocrina
60 Terapia rmonale: Antiandrogeni F 3 C 2 C 3 C 3 F 3 C C C 3 2 S Flutamide Eulexin, cpr Fluprost, cpr Flutamide Gen., cpr CC 3 CC 3 Bicalutamide Casodex, cpr riv. F Cl Ciproterone Acetato Antitumorali 60 Terapia Endocrina
61 Terapia rmonale: Progestinici Trattamento Endocrino del Carcinoma all Endometrio CC 3 CC 3 C 3 Medrossiprogesterone Acetato Depo - Provera, fl Farlutal, c pr Farlutal Depot, i m Provera, c pr Azione antigonadotropa ed antiestrogena, riduzione della concentrazione del recettore degli estrogeni Antitumorali 61 Terapia Endocrina
62 Terapie Biologiche Le terapie biologiche sono approcci basati sulla conoscenza della patobiologia della cellula cancerosa, cioè delle componenti deregolate della via di trasduzione del segnale che porta alla replicazione cellulare (fattori di crescita, loro recettori, chinasi citoplasmatiche, fattori di trascrizione, cicline, chinasi ciclina-dipendenti, proteine di oncosoppressione). Sono attuate tramite l' impiego di: -inibitori di protein chinasi -modificatori della risposta biologica Antitumorali 62 Terapia Biologica
63 Fattori di crescita Recettori di fattori di crescita Terapie Biologiche Proto - oncogene sis Ras erbb Trasduttori citosolici Trasduttori nucleari (fattori di trascrizione ) Citosol ucleo Geni di risposta precoce ( es. j un, f os, myc ) GTP Chinasi 1 Chinasi 2 Chinasi 3 { ras j un /f os myc Geni di risposta ritardata Trasduttori del ciclo cellulare. Regolatori negativi del ciclo cellulare: cicline proteina p53 proteina Rb Regolatori positivi del ciclo cellulare:.. chinasi ciclina - dipendenti CAMMI DI TRASDUZIE DEL SEGALE IIZIAT DA FATTRI DI CRESCITA Antitumorali 63 Terapia Biologica
64 Inibitori di Protein Chinasi Protein Chinasi Protein chinasi citoplasmatiche Protein chinasi recettoriali (Recettori accoppiati a chinasi) Antitumorali 64 Terapia Biologica
65 Inibitori di Protein Chinasi Membrana cellulare Antitumorali 65 Terapia Biologica
66 LIGAD Dominio di legame del ligando Inibitori di Protein Chinasi Dimerizzazione Autofosforilazione P P Proteine Ras Dominio tirosina chinasico Residuo di Tirosina Proteina di segnalazione Trascrizione genica UCLE Attivazione di un fattore di trascrizione Attivazione a Cascata di Chinasi Antitumorali 66 Terapia Biologica
67 Inibitori di Protein Chinasi Tirosina chinasi Protein chinasi Serina/Treonina chinasi Antitumorali 67 Terapia Biologica
68 Inibitori di Protein Chinasi Legame dell ATP al sito attivo della tirosina chinasi recettoriale del fattore di crescita epidermico (EGFR) Antitumorali 68 Terapia Biologica
69 Cromosoma 9 normale Inibitori di Protein Chinasi Rottura dei cromosomi e scambio delle due metà (Traslocazione reciproca) Cromosoma 22 normale Cromosoma 9 alterato Cromosoma 22 alterato (Cromosoma Philadelhia) Antitumorali 69 Terapia Biologica
70 Leucemia Mieloide Cronica (LMC) È caratterizzata dalla presenza di una tirosinchinasi mutata chiamata Bcr-Abl. Questo enzima deriva dalla mutazione di due geni: abl e brc. Questi due geni sono presenti su due cromosomi distinti, ed ognuno codifica una propria chinasi. Dalla loro unione si forma un gene ibrido, detto Philadelphia, che codifica per una tirosinchinasi che sfugge dai normali controlli di attivazione. Riproduzione incontrollata di leucociti. Antitumorali 70
71 Inibitori di Protein Chinasi Me Imatinib Glivec, cps Me Inibitore della tirosina chinasi Bcr-Abl Inibitore della tirosina chinasi recettoriale c-kit del fattore delle cellule staminali SCF (stem cell factor) Inibitore della tirosina chinasi recettoriale del fattore di crescita derivato dalle piastrine PDGFR (platelet derived growth factor receptor) Erlotinib Tarceva, cpr Antitumorali 71 Terapia Biologica
72 Inibitori di Protein Chinasi Me Et Et F Sunitinib Sutent, cps Me CF 3 Cl Me Sorafenib exavar, cpr Antitumorali 72 Terapia Biologica
73 Inibitori di Protein Chinasi S Cl Me Me Dasatinib Sprycel, cpr Me Me ilotinib Tasigna, cps CF 3 Antitumorali 73 Terapia Biologica
74 Inibitori di Protein Chinasi Impieghi terapeutici dell'imatinib - leucemia mieloide cronica (LCM) - tumori stromali gastrointestinali (GIST) - altre malattie mieloproliferative con alterazioni del gene PDGFR Antitumorali 74 Terapia Biologica
75 Inibitori di Protein Chinasi Caratteristiche dell'imatinib Biodisponibilità: 98%. Legame con le proteine plasmatiche: 98% t 1/2 : 18 ore. Principale metabolita: prodotto di -demetilazione Eliminazione prevalentemente fecale Effetti collaterali: ritenzione dei fluidi, nausea e vomito, crampi muscolari, diarrea, emorragie, neutropenia e trombocitopenia, possibilità di grave cardiotossicità Antitumorali 75 Terapia Biologica
76 Inibitori di Protein Chinasi Me Me Me Sviluppo dell'imatinib Antitumorali 76 Terapia Biologica
77 Inibitori di Protein Chinasi Interazioni di legame dell Imatinib con un modello di sito di legame Antitumorali 77 Terapia Biologica
78 Inibitori di Protein Chinasi 2 2 (C 3 )2 C (C 3 )2 Me CC 3 (C 3 )2 2 1) 2, Pd/C Me 2) Cl Me Me Me Sintesi dell'imatinib Antitumorali 78 Terapia Biologica
79 Inibitori di Protein Chinasi Erlotinib Inibitore della tirosina chinasi recettoriale EGFR (epidermal growth factor receptor) Impieghi terapeutici dell'erlotinib - carcinoma polmonare a grandi cellule (SCLC) - carcinoma pancreatico Caratteristiche dell'erlotinib Biodisponibilità: circa 100%. Legame con le proteine plasmatiche: 93% t 1/2 : 36 ore. Principali metaboliti: prodotti di ossidazione Effetti collaterali: affaticamento, eruzioni cutanee, nausea, anoressia, diarrea, problemi cardio- e cerebrovascolari, anemia Antitumorali 79 Terapia Biologica
80 Inibitori di Protein Chinasi Me Et Et F Me Sunitinib -(2-dietilaminoetil)-5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1- indol-3-ilidene)metil]-2,4-dimetil-1-pirrolo-3- carbossamide Sutent, cps Antitumorali 80 Terapia Biologica
81 Inibitori di Protein Chinasi Sunitinib Inibitore di varie tirosina chinasi: PDGFR, VEGFR (vascular endotelial growth factor receptor), SCF, FLT-3, RET Impieghi terapeutici del Sunitinib - tumori stromali gastrointestinali (GIST) - carcinoma renale Caratteristiche del Sunitinib t 1/2 : ore. Principale metabolita: prodotto di -deetilazione (metabolita attivo) Eliminazione fecale Effetti collaterali: affaticamento, astenia, eruzioni cutanee, disturbi gastrointestinali, emorragie, ipertensione, problemi cardiovascolari Antitumorali 81 Terapia Biologica
82 Inibitori di Protein Chinasi CF 3 Cl Me Sorafenib 4-(4-{3-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil] ureido}fenossi) 2 -metilpiridina-2-carbossamide exavar, cpr Antitumorali 82 Terapia Biologica
83 Inibitori di Protein Chinasi Sorafenib Inibitore di varie tirosina chinasi: SCF, FLT-3, PDGFR, VEGFR Impieghi terapeutici del Sorafenib - epatocarcinoma - carcinoma renale Caratteristiche del Sorafenib t 1/2 : ore. Principali metaboliti: prodotti di ossidazione e glicuronazione Eliminazione fecale Effetti collaterali: affaticamento, astenia, eruzioni cutanee, disturbi gastrointestinali, emorragie, linfopenia, ipofosfatemia Antitumorali 83 Terapia Biologica
84 Inibitori di Protein Chinasi S Cl Me Me Dasatinib -(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2-idrossi etil)-1- piperazinil]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5- tiazolocarbossamide Sprycel, cpr Antitumorali 84 Terapia Biologica
85 Inibitori di Protein Chinasi Dasatinib Inibitore di varie tirosina chinasi: SCF, BCR-ABL, PDGFR Impieghi terapeutici del Dasatinib - leucemia mieloide cronica - leucemia linfoblastica acuta Caratteristiche del Dasatinib t 1/2 : 3-5 ore. Principali metaboliti: prodotti di ossidazione Eliminazione fecale Effetti collaterali: mielodepresssione, emorragie, ritenzione di fluidi, prolungamento del QT Antitumorali 85 Terapia Biologica
86 Inibitori di Protein Chinasi Me Me CF 3 ilotinib 4-metil--[3-(4-metil-1-imidazol-1-il)-5- (trifluorometil)fenil]-3-[[4-(3-piridinil)-2- pirimidinil]amino]-benzamide Tasigna, cps Antitumorali 86 Terapia Biologica
87 Inibitori di Protein Chinasi ilotinib Inibitore della tirosina chinasi BCR-ABL Impieghi terapeutici del ilotinib - leucemia mieloide cronica Caratteristiche del ilotinib t 1/2 : circa 17 ore. Principali metaboliti: prodotti di ossidazione Eliminazione fecale Effetti collaterali: mielodepresssione, nausea, cefalea, affaticamento, prurito, diarrea Antitumorali 87 Terapia Biologica
88 Modificatori della Risposta Biologica Interferoni (sono riportati solo i tipi espressamente indicati per il trattamento di neoplasie) Aldesleuchina (Interleuchina-2) Interferone α Alfaferone, iniet. Interferone α-2a Roferon-A, fl Interferone α-2b Introna, fl Proleukin, iv Rituximab Mabthera, iv Anticorpi monoclonali Trastuzumab erceptin, iv Alemtuzumab Mabcampath, iv Cetuximab Erbitux, iv Bevacizumab Avastin, iv Antitumorali 88 Terapia Biologica
89 Modificatori della Risposta Biologica - azione immunostimolante - promozione della differenziazione e/o interferenza con la trasformazione cellulari; - alterazione dell'espressione genica nelle cellule tumorali; - inibizione della trasduzione del segnale dai recettori di membrana all'interno delle cellule tumorali; - prevenzione della crescita di nuovi vasi sanguigni o interferenza di altro tipo con l'apporto sanguigno ai tumori; - modificazione della risposta ad altre terapie; - azione antiproliferativa diretta sulle cellule tumorali; - miglioramento della capacità del paziente di tollerare i danni causati da farmaci citotossici. Antitumorali 89 Terapia Biologica
MITOSI = INTERVALLO CHE INTERCORRE TRA LA FINE DI UNA MITOSI E LA MITOSI SUCCESSIVA.
CHEMIOTERAPIA Finalità eradicante nelle neoplasie chemiosensibili (leucemie, linfomi, tumori dell'ovaio ecc.) Finalità adiuvante con intento di distruzione di micrometastasi non ancora visibili, dopo l'intervento
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